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문제 정의
- 만성 B형 간염의 치료 목표는 HBV 증식을 억제하여 염증을 완화시키고 섬유화를 방지함으로써, 간경변증과 간세포암종 발생을 예방하여 궁극적으로 간질환에 의한 사망률을 낮추는 것이다.11) 이를 위해서는 경구용 항바이러스제 및 pegylated interferon (PEG-interferon) 제제를 사용할 수 있는데 적절한 약제의 선택과 꾸준한 복용이 치료경과에 매우 중요하다.
- 본 연구에서는 우리나라의 만성 B형 간염 환자의 보험 청구데이터를 기반으로 항바이러스제 사용 현황을 분석하였다. 만성 B형 간염의 상병코드를 가진 환자는 HIRA-NPS 자료 중 약 1.
- 그리고 약물의 처방 양상은 앞으로도 달라질 수 있으며 향후 B형 간염의 치료율과 내성발현 양상에도 영향을 줄 수 있을 것으로 예상된다. 이에 본 연구에서는 우리나라 보험청구자료를 기반으로 만성 B형 간염에 대한 경구용 항바이러스제의 최근 사용현황을 분석하고자 한다.
제안 방법
- 단면 연구 방법으로 관찰하기 위해 분석 대상 약제가 해당년도에서 마지막으로 처방된 날짜와 처방일수를 이용하여 투여종료일을 계산한 후 2013년 12월 1일과 2014년 12월 1일자에 투약이 이루어지고 있는 것으로 간주되는 환자들만을 추출하였다.
- 경구용 항바이러스제 5종(adefovir, entecavir, lamivudine, telbivudine, tenofovir)을 단독요법으로 사용했을 때의 만성 B형 간염 치료 효과를 비교한 메타분석에 의하면 tenofovir의 효과가 가장 우수한 것으로 밝혀졌다. 이 연구에서는 HBeAg 양성환자와 음성환자를 모두 포함하였고 결과변수로 혈청 HBV DNA수치, alanine aminotransferase (ALT) 정상화 유무, HBeAg 혈청전환 유무를 비교하였다.23)
- 환자의 특성에 대해서는 성별, 연령, 이용한 의료기관의 등급 및 지역 등의 자료를 포함했고 만성 B형간염 환자 치료 시 고려해야 할 동반질환으로 간경화(K70.2, K70.3, K74), 만성 C형간염(B18.2), A형 간염(B15), 인체면역결핍바이러스병(B20, B21, B22, B23, B24) 및 만성 신부전(N18.3, N18.4, N18.5)의 상병 코드여부를 조사하였다.
대상 데이터
- 해당 상병코드로 추출한 환자에 대하여 2013년과 2014년 각각의 연도에서 처방된 경구용 B형 간염 바이러스제의 처방내역을 수집하였다. 그 대상 약제는 2014년 12월 1일 기준 약제 급여목록 및 급여상한 금액표를 기준으로 tenofovir disoproxil fumarate 300 mg (정제), entecavir 0.05 mg (시럽제), entecavir 0.5 mg (정제), entecavir 1 mg (정제), lamivudine 100 mg (시럽제), lamivudine 100 mg (정제), adefovir dipivoxil 10 mg (정제), telbivudine 600 mg (정제), clevudine 10 mg (캡슐제), clevudine 30 mg (캡슐제)으로 하였다. B형 간염 치료제 중 하나인 peg-interferon alpha 제제의 경우 처방 건수가 매우 적어 분석대상에서 제외하였다.
- 5%)였다. 그 중에서 해당 연도의 12월 1일에 경구용 항바이러스제 처방이 유지되고 있는 것으로 추정되는 환자는 2013년에 4,204명, 2014년에 4,552명으로 선별되었다(Fig. 1).
- 본 연구는 건강보험심사평가원의 표본자료(HIRA-NPS-2013-0072, HIRA-NPS-2014-0061)를 활용하였으며, 연구의 결과는 보건복지부 및 건강보험심사평가원과 무관합니다.
- 이번 연구에서는 Health Insurance Review & Assessment Service-National Patients Sample-2013 (HIRA-NPS-2013)과 HIRA-NPS-2014 중에서 만성 B형 간염으로 진단받은 환자를 추출하여 분석하였다.
- 해당 상병코드로 추출한 환자에 대하여 2013년과 2014년 각각의 연도에서 처방된 경구용 B형 간염 바이러스제의 처방내역을 수집하였다. 그 대상 약제는 2014년 12월 1일 기준 약제 급여목록 및 급여상한 금액표를 기준으로 tenofovir disoproxil fumarate 300 mg (정제), entecavir 0.
데이터처리
- 0을 사용하였고 각 인구 특성에 대한 빈도 및 처방비율의 빈도는 절대수치와 백분율로 표시하였다. 2013년도와 2014년도 사이의 인구학적 특성상의 차이가 있는지에 대해 범주형 변수의 경우 카이제곱분석을 통해 확인하였다. 카이제곱분석 시 기대빈도가 5보다 작은 셀이 20% 이상인 경우에 대해서는 Fisher의 정확성 검정을 이용하였다.
- 연령과 같은 연속형 변수의 비교에는 독립표본 T 검정을 이용하여 분석하였다. 각각의 연도별로 성분별 처방 비율의 비교와 2013년과 2014년간의 처방비율의 비교에 대해서도 카이제곱분석을 사용하였다. 모든 통계 분석은 p 값이 0.
- 분석에 활용된 자료는 통계분석패키지 SPSS version 23.0을 사용하였고 각 인구 특성에 대한 빈도 및 처방비율의 빈도는 절대수치와 백분율로 표시하였다. 2013년도와 2014년도 사이의 인구학적 특성상의 차이가 있는지에 대해 범주형 변수의 경우 카이제곱분석을 통해 확인하였다.
- 카이제곱분석 시 기대빈도가 5보다 작은 셀이 20% 이상인 경우에 대해서는 Fisher의 정확성 검정을 이용하였다. 연령과 같은 연속형 변수의 비교에는 독립표본 T 검정을 이용하여 분석하였다. 각각의 연도별로 성분별 처방 비율의 비교와 2013년과 2014년간의 처방비율의 비교에 대해서도 카이제곱분석을 사용하였다.
- 2013년도와 2014년도 사이의 인구학적 특성상의 차이가 있는지에 대해 범주형 변수의 경우 카이제곱분석을 통해 확인하였다. 카이제곱분석 시 기대빈도가 5보다 작은 셀이 20% 이상인 경우에 대해서는 Fisher의 정확성 검정을 이용하였다. 연령과 같은 연속형 변수의 비교에는 독립표본 T 검정을 이용하여 분석하였다.
성능/효과
- 2013년과 2014년에서 경구용 항바이러스제를 단독요법으로 처방 받은 환자는 각각 3,632명(86.9%)과 3,954명(86.4%)였으며 그 중 가장 많이 처방된 약제는 entecavir이고 그 다음은 tenofovir였다. 비율상으로는 2013년에서 entecavir 처방이 55.
- 7%로 전체 인구의 3% 정도다.7) 우리나라의 만성 B형 간염은 대부분 유전자형이 C2형인데 이것은 다른 유전자형에 비해 hepatitis B e antigen (HBeAg) 혈청 전환이 늦고, 간경변증 및 간세포암종으로의 진행이 빠르며, 항바이러스제 치료 후 재발률이 높은 것으로 알려져 있다.8-10)
- 8%로 확인되었다. B형간염 중에서 델타-병원체가 있는 만성 B형 간염(상병코드 B18.0)의 비율은 각각 7.9%, 7.1%로 분석되었다(Table 1).
- 그 처방이 증가하고 있는 것으로 추정된다. Tenofovir 단독요법의 처방 비율이 증가함에 따라 나머지 단독요법 약제들의 비율이 감소하며 병합요법의 비율 역시 줄어드는 양상을 보였는데, 이는 새롭게 치료를 시작하는 환자들에게 tenofovir가 점점 많이 선택되고 있으며 기존에 병합요법을 쓰던 환자들이 tenofovir 단독요법으로 전환하는 경우도 발생한 것으로 보인다. 경구용 항바이러스제 5종(adefovir, entecavir, lamivudine, telbivudine, tenofovir)을 단독요법으로 사용했을 때의 만성 B형 간염 치료 효과를 비교한 메타분석에 의하면 tenofovir의 효과가 가장 우수한 것으로 밝혀졌다.
- Tenofovir 단독요법의 처방 비율이 증가함에 따라 나머지 단독요법 약제들의 비율이 감소하며 병합요법의 비율 역시 줄어드는 양상을 보였는데, 이는 새롭게 치료를 시작하는 환자들에게 tenofovir가 점점 많이 선택되고 있으며 기존에 병합요법을 쓰던 환자들이 tenofovir 단독요법으로 전환하는 경우도 발생한 것으로 보인다. 경구용 항바이러스제 5종(adefovir, entecavir, lamivudine, telbivudine, tenofovir)을 단독요법으로 사용했을 때의 만성 B형 간염 치료 효과를 비교한 메타분석에 의하면 tenofovir의 효과가 가장 우수한 것으로 밝혀졌다. 이 연구에서는 HBeAg 양성환자와 음성환자를 모두 포함하였고 결과변수로 혈청 HBV DNA수치, alanine aminotransferase (ALT) 정상화 유무, HBeAg 혈청전환 유무를 비교하였다.
- 대상 환자들의 구성에서 성별로는 두 해 모두 남자의 비율이 여자보다 2배 정도 많았다. 평균연령은 2013년과 2014년에 각각 49.
- 연령대가 낮을수록, 충청과 강원/제주 지역에서 그리고 의원급 의료기관에서 tenofovir의 처방 비율이 평균을 상회하는 경향을 보였다. 동반질환에서는 간경화가 있는 환자에서 tenofovir의 처방비율이 높았지만, 델타바이러스가 있는 만성 B형 간염 환자에서는 entecavir의 처방비율이 높았다. 상대적으로 tenofovir의 처방비율이 적은 경상지역에서는 lamivudine, adefovir의 처방비율이 평균을 상회하였고 병합요법 처방이 가장 많이 발생하였다(Table 2).
- 또한 tenofovir의 처방 비율이 증가함에 따라 나머지 모든 성분의 약제의 처방비율이 감소하는 경향을 나타내었으며 통계적으로도 유의한 차이가 있는 것으로 나타났다(p < 0.001) (Fig. 2).
- 이러한 차이는 선행 연구에서는 약물의 처방이 없었던 환자까지 모두 분석을 한 것인데 비해 본 연구는 약물 처방이 있는 경우만 분석에 포함했기 때문으로 추정된다. 또한 선행 연구에서는 상급의료기관이 신약에 대한 수용성이 높은 것으로 해석하였으나 본 연구에서는 의원급에서 tenofovir의 처방이 더 많은 것으로 분석되었다.
- 2%). 방문한 의료기관의 종별 분포에서는 2013년과 2014년에서 모두 상급종합병원 및 종합병원에서의 처방이 가장 많고(66.3%) 그 다음이 의원(27.1%)이었고, 병원 및 요양병원에서의 처방 비율이 가장 낮았다(6.6%). 환자의 동반질환으로 만성 C형 간염, A형 간염, 인체면역결핍바이러스병, 그리고 만성 신부전은 모두 0.
- 병합요법 중에서는 adefovir와 lamivudine의 병합요법이 가장 높은 비율(2013년 44.1%, 2014년 44.5%)을 차지하였으며, 2013년과 2014년을 비교하였을 때 tenofovir에 다른 약제를 더한 병용요법의 비율이 adefovir에 다른 약제를 더한 병용요법의 비율보다 통계적으로 유의하게 증가한 양상을 보였다(p = 0.03) (Fig. 3).
- 에서의 결과와 일치하였다. 본 연구대상 환자의 연령 분포는 2013년과 2014년에 유의한 차이가 있는 것으로 나타났는데 50세 이하에서는 환자비율이 감소하고 50세보다 높은 연령대에서는 2014년의 환자비율이 2013년에 비해 더 크게 나타났다. 이는 소아에 대한 백신 접종 등으로 인해 젊은 층의 유병률이 감소하고 있다는 연구결과와 관련이 있을 것으로 예상된다.
- 동반질환에서는 간경화가 있는 환자에서 tenofovir의 처방비율이 높았지만, 델타바이러스가 있는 만성 B형 간염 환자에서는 entecavir의 처방비율이 높았다. 상대적으로 tenofovir의 처방비율이 적은 경상지역에서는 lamivudine, adefovir의 처방비율이 평균을 상회하였고 병합요법 처방이 가장 많이 발생하였다(Table 2). 병합요법의 처방비율에서는 2013년과 2014년에 일관되게 나타나는 환자의 특성에 따른 유의미한 차이를 발견할 수 없었다(Table 3).
- 약제 내성은 항바이러스 치료의 성패를 좌우하는 중요한 요소로, 최근 entecavir, tenofovir 같은 약제의 개발로 약제 내성 문제가 많이 감소하였다. 약제 내성의 주요 원인으로 약제 순응도 저하 또는 약제 내성 HBV 변이가 대표적이며,3) 이를 조기에 진단하고 대처하는 것이 만성 B형 간염 환자 치료 예후에 영향을 줄 수 있다.12)
- 단독요법의 처방비율이 환자의 인구학적 특성에 따라 2013년과 2014년에 일관되게 차이가 있는 것으로 나타난 요소는 환자의 연령과 의료기관의 지역, 의료기관의 등급, 간경화 여부 및 델타바이러스 여부였다. 연령대가 낮을수록, 충청과 강원/제주 지역에서 그리고 의원급 의료기관에서 tenofovir의 처방 비율이 평균을 상회하는 경향을 보였다. 동반질환에서는 간경화가 있는 환자에서 tenofovir의 처방비율이 높았지만, 델타바이러스가 있는 만성 B형 간염 환자에서는 entecavir의 처방비율이 높았다.
- 이번 연구에서는 병합요법이 처방된 경우를 따로 분류하여 분석하였는데, adefovir와 lamivudine의 병합요법이 가장 많은 비중을 차지하고 있었다. 이는 B형 간염 경구용 항바이러스제의 초기 주자인 lamivudine으로 치료를 받다가 내성을 보인 환자에 대해 lamivudine과 adefovir의 병합요법이 효과를 보인다는 결과25,26)가 있었고 이에 따라 과거의 급여 인정기준에도 적용되었기 때문으로 예상된다.
- 전반적인 병합요법의 처방 비율에서도 2013년에 비해 2014년에는 adefovir와 다른 약제를 병합한 처방보다 tenofovir 기반의 병합요법이 증가하는 양상을 보여 tenofovir가 약제 내성치료에서 대안이 되고 있음을 볼 수 있었다. 2014년 대한간학회에서 발표된 약제 내성의 치료에 관한 만성 B형간염 진료 가이드라인 업데이트에서 대부분의 약제 내성에 대해 tenofovir 단독 또는 tenofovir와 뉴클레오시드 유사체에 병합한 치료방법을 adefovir와 뉴클레오시드 유사체의 병합요법보다 우선적으로 권고하고 있는 바16) 이러한 양상은 앞으로도 지속될 것으로 예상된다.
- 6%). 환자의 동반질환으로 만성 C형 간염, A형 간염, 인체면역결핍바이러스병, 그리고 만성 신부전은 모두 0.3% 이하로 나타났으며, 간경화의 경우 2013년과 2014년 각각 27.0%, 28.8%로 확인되었다. B형간염 중에서 델타-병원체가 있는 만성 B형 간염(상병코드 B18.
- ‘수진자상병내역 테이블’은 주상병과 부상병을 포함한 기타 부상병의 정보를 포함하며, ‘원외처방전상세내역 테이블’은 원외로 처방되는 약에 대한 정보를 포함한다. 환자표본자료는 희귀질환이 아닌 경우 대표성이 있는 것으로 입증되었다.18) 만성 B형 간염 환자의 정의는 한국표준질병 · 사인분류(KCD-6)에 의해 청구상병코드 중 B18.
후속연구
- 이러한 한계점에도 불구하고 이번 연구를 통해 최근의 우리나라 만성 B형 간염 환자의 경구용 항바이러스제 사용현황을 파악할 수 있었고, 앞으로도 신약 개발이나 약제 내성 발현 양상에 따른 처방 양상에 변화가 있을 수 있음을 예상케 하였다. 과거에 만성 B형 간염의 치료제에 대한 국내 급여기준의 제한으로 적절한 약물 선택에 어려움이 있었으며 그것이 약제 내성 발현과 관련이 있었던 바, 앞으로는 가이드라인의 변화와 약물 치료 양상을 잘 파악하여 실제 임상에서 적절한 약물로 치료가 될 수 있기를 기대한다.
- 이와 같이 B형 간염 치료용 항바이러스제는 새로운 약제가 개발되고 급여기준이 변경됨에 따라 처방 양상이 변해왔을 것으로 추측된다. 그리고 약물의 처방 양상은 앞으로도 달라질 수 있으며 향후 B형 간염의 치료율과 내성발현 양상에도 영향을 줄 수 있을 것으로 예상된다. 이에 본 연구에서는 우리나라 보험청구자료를 기반으로 만성 B형 간염에 대한 경구용 항바이러스제의 최근 사용현황을 분석하고자 한다.
- 이 연구의 한계점은 첫째, 청구자료를 분석한 것이기에 항바이러스제 치료 여부와 치료제 선택에 영향을 미칠 수 있는 HBeAg 유무, 혈청 HBV DNA 수치, ALT 수치, 약제 내성여부와 같은 개별 환자의 임상정보를 알 수 없었다는 점이다. 이로 인해 항바이러스제 처방이 없는 환자의 경우 약물치료 대상이 아닌지, 치료가 완료된 것인지, 또는 치료를 임의로 중단한 것인지를 판단할 수가 없었다.
- 이러한 한계점에도 불구하고 이번 연구를 통해 최근의 우리나라 만성 B형 간염 환자의 경구용 항바이러스제 사용현황을 파악할 수 있었고, 앞으로도 신약 개발이나 약제 내성 발현 양상에 따른 처방 양상에 변화가 있을 수 있음을 예상케 하였다. 과거에 만성 B형 간염의 치료제에 대한 국내 급여기준의 제한으로 적절한 약물 선택에 어려움이 있었으며 그것이 약제 내성 발현과 관련이 있었던 바, 앞으로는 가이드라인의 변화와 약물 치료 양상을 잘 파악하여 실제 임상에서 적절한 약물로 치료가 될 수 있기를 기대한다.
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