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문제 정의
- 손상받은 신경의 치료방법으로는 신경의 연속성을 회복시켜주는 외과적 수술법과 신경 손상부위에 성장물질이나 자극을 주어 재생을 촉진시키는 호르몬 및 성장물질의 투여와 전기자극법 및 운동요법이 있는데21), 본 연구에서는 한약처방의 신경회복 효과를 관찰하기 위해 치료가 필요한 단계인 축삭절단을 일으키는 압궤손상 모델과 신경절단을 일으킨 모델을 대상으로 하였다.
- 현재 좌골신경 손상에 대한 한의학적 연구는 국내외에서 활발하게 이루어지고 있으며, 국내외에서 좌골 신경 손상에 대한 한약처방과 관련한 리뷰논문은 전무한 실정이다. 이에 저자는 국내외에서 발표된 좌골신경 손상 동물모델에 한약처방을 이용한 실험연구 논문들을 고찰하여 향후 임상에서의 활용에 있어 한약처방 소재를 탐색하는데 도움이 되도록 하였다.
제안 방법
- 각각의 연구에서는 좌골신경 손상의 치료효과 분석을 위해 한약 처방을 투여한 후 중재기간 동안 행동학적 관찰, 육안적 평가, 면역조직학적 평가를 진행하였다.
- 검색어는 CAJ에서는 검색 범위를 초록/키워드로 하여 중재방법에 해당하는 ‘Chinese medicine, Chinese herbal’과 대상군에 해당하는 ‘Sciatic nerve, Sciatic nerve injury,Rats’를 조합하여 사용하였고, Pubmed에서는 Mesh검색어로 Sciatic nerve injuries, Rats, Chinese herbal을 사용하였다.
- 동물모델에 좌골신경손상을 회복시키는 한약 처방을 중재로 제공한 후 효과를 평가하는 방법으로 크게 면역조직학적 관찰(immunohistological analysis), 육안적 관찰(macroscopy), 행동학적 평가(behavioral evaluation)로 나뉘었다.
- 면역조직학적 분석으로는 이중면역형광염색법(Double immunofluorescence staining)후 2차 항체 처리하고 형광현미경을 이용한 후 photoshop program의 layer bending mode operations를 이용하여 images를 중복시켜 관찰함으로서 각 단백질의 발현 위치를 관찰하였다. 또한 western blot을 이용하여 membrane에 부착된 단백질을 측정하였다. 평가방법의 구체적인 항목은 Table IV와 같다.
- 면역조직학적 분석으로는 이중면역형광염색법(Double immunofluorescence staining)후 2차 항체 처리하고 형광현미경을 이용한 후 photoshop program의 layer bending mode operations를 이용하여 images를 중복시켜 관찰함으로서 각 단백질의 발현 위치를 관찰하였다. 또한 western blot을 이용하여 membrane에 부착된 단백질을 측정하였다.
- 본 연구는 좌골신경손상에 효과가 있을 것으로 예상되는 한약 처방을 선정하여 동물을 대상으로 그 효능을 관찰한 논문 중 적절한 평가도구를 사용한 논문 31편을 선정하고 실험동물, 중재내용, 평가법, 측정지표 및 주요 결과를 분석하였다
- 최종 선정 된 각 논문들의 원문을 검토한 뒤 핵심 정보를 추출하였다. 선정된 논문들의 실험군, 적용된 중재, 대조군, 평가지표, 주요 결과 등을 각 논문별로 정리하여 서술하였다(Table I, IV).
- 국내외에서 발간된 문헌 중, 좌골신경 손상에 대하여 한약 처방을 이용한 동물실험연구를 대상으로 하였다. 자료 추출은 두 명의 독립된 연구자(CHL, JEL)에 의해 분석대상 선정 과정을 거쳤고 내용에 대한 의견의 불일치는 재논의와 함께 제 3의 다른 연구자(YJC)의 의견도 구하였다. 1차 배제 시에는 검색된 논문들의 제목과 초록을 통해 검토하였으며, 2차 배제 시에는 원문을 검토하여 연구 방법이 동물을 대상으로 하는 실험논문이면서, 좌골신경에 손상이 있는 개체를 대상으로 하고, 한약 처방을 중재로 사용한 연구를 선정하였다.
- 재내용은 한약 처방에 사용된 약물의 구성 및 재료,중재기간을 조사하였다(Table II). 좌골신경손상을 유발시킨 대상모델에게 투여된 약물은 단일약재를 이용한 논문이 15편이고, 혼합처방을 이용한 논문은 16편으로 분석되었으며 좌골신경손상 치료효능의 소재로 쓰인 약물의 종류는 70가지였다.
- 1차 배제 시에는 검색된 논문들의 제목과 초록을 통해 검토하였으며, 2차 배제 시에는 원문을 검토하여 연구 방법이 동물을 대상으로 하는 실험논문이면서, 좌골신경에 손상이 있는 개체를 대상으로 하고, 한약 처방을 중재로 사용한 연구를 선정하였다. 최종 선정 된 각 논문들의 원문을 검토한 뒤 핵심 정보를 추출하였다. 선정된 논문들의 실험군, 적용된 중재, 대조군, 평가지표, 주요 결과 등을 각 논문별로 정리하여 서술하였다(Table I, IV).
대상 데이터
- 자료 추출은 두 명의 독립된 연구자(CHL, JEL)에 의해 분석대상 선정 과정을 거쳤고 내용에 대한 의견의 불일치는 재논의와 함께 제 3의 다른 연구자(YJC)의 의견도 구하였다. 1차 배제 시에는 검색된 논문들의 제목과 초록을 통해 검토하였으며, 2차 배제 시에는 원문을 검토하여 연구 방법이 동물을 대상으로 하는 실험논문이면서, 좌골신경에 손상이 있는 개체를 대상으로 하고, 한약 처방을 중재로 사용한 연구를 선정하였다. 최종 선정 된 각 논문들의 원문을 검토한 뒤 핵심 정보를 추출하였다.
- 2016년 6월까지 국내외에 발표된 모든 논문을 대상으로, 한국전통지속포탈(http://www.koreantk.com), 학술연구정보서비스(http://www.riss.kr), 오아시스(http://oasis.kiom.re.kr), Pubmed (www.pubmed.com), Chinese Academic Journals (CAJ; http://cajkorea.krchina.co.kr/cajkor/home)의 5가지 온라인 데이터베이스를 활용하여 한약 처방을 좌골신경 손상 동물실험에 활용한 연구를 검색하였다. 한국전통지식포탈, 학술연구정보서비스, 오아시스에서는 검색어를 ‘좌골신경(Sciatic nerve)’으로 하되 각 사이트의 검색전략을 이용하였고 검색 범위는 제목 및 키워드로 하였다.
- 5개의 데이터베이스에서 좌골신경(Sciatic nerve injury)으로 검색된 논문은 총 445편이었으며, 한의학과의 관련성이 없는 논문을 제외한 후 총 104편이 남았다. 이 후 중복되는 논문을 제외하여 총 73편이 남았다.
- 이 후 중복되는 논문을 제외하여 총 73편이 남았다. 73편의 논문을 선정기준과 배제기준을 바탕으로 추출한 결과 42편이 탈락되고 최종 31편이 선정되었다(Fig. 1).
- Rat은 7∼8주령이 주로 사용되었으며, 31편 중 30편에서 수컷을 사용하였고 1편의 논문에서만 암/수컷을 같은 수만큼 사용하여서, 암컷보다 수컷을 선호하였다.
- 국내외에서 발간된 문헌 중, 좌골신경 손상에 대하여 한약 처방을 이용한 동물실험연구를 대상으로 하였다. 자료 추출은 두 명의 독립된 연구자(CHL, JEL)에 의해 분석대상 선정 과정을 거쳤고 내용에 대한 의견의 불일치는 재논의와 함께 제 3의 다른 연구자(YJC)의 의견도 구하였다.
- 선정된 31편의 논문에서 연구대상으로 삼은 실험동물은 rat이었으며 종은 Spargue-Dawley (SD)를 이용하였다. Rat은 7∼8주령이 주로 사용되었으며, 31편 중 30편에서 수컷을 사용하였고 1편의 논문에서만 암/수컷을 같은 수만큼 사용하여서, 암컷보다 수컷을 선호하였다.
- 5개의 데이터베이스에서 좌골신경(Sciatic nerve injury)으로 검색된 논문은 총 445편이었으며, 한의학과의 관련성이 없는 논문을 제외한 후 총 104편이 남았다. 이 후 중복되는 논문을 제외하여 총 73편이 남았다. 73편의 논문을 선정기준과 배제기준을 바탕으로 추출한 결과 42편이 탈락되고 최종 31편이 선정되었다(Fig.
- 재내용은 한약 처방에 사용된 약물의 구성 및 재료,중재기간을 조사하였다(Table II). 좌골신경손상을 유발시킨 대상모델에게 투여된 약물은 단일약재를 이용한 논문이 15편이고, 혼합처방을 이용한 논문은 16편으로 분석되었으며 좌골신경손상 치료효능의 소재로 쓰인 약물의 종류는 70가지였다. 투여 용량이나 일수를 배제하고 물질별 사용 빈도수만을 살펴 보면 當歸가 11회로 가장 많았고 다음으로 川芎이 8회, 人蔘이 7회, 熟地黃, 甘草, 牛膝이 가 6회의 순서로 나타났다(Table III).
- 좌골신경손상의 치료 효과를 평가하기 위한 연구대상은 31편의 모든 논문들에서 SD rat이 선택되었다. SD rat은 독성학과 약물학을 포함하는 생의학 연구의 거의 모든 분야에서 폭넓게 사용되고 있는 종44)으로 연구의 편의성을 위해 사용되었을 것으로 생각된다.
- 중재 한약처방은 단일제재의 효능을 알아본 논문이 15편었고 복합제재의 효능을 알아본 논문이 16편으로, 복합제재의 효능에 대한 논문이 많은 비중을 차지하였다. 중재약물로 쓰인 소재는 총 70가지였으며, 가장 높은 빈도수를 보이는 약재는 총 11회의 연구에서 사용된 當歸였으며, 8회를 사용한 川芎, 7회를 사용한 人蔘, 6회를 사용한 熟地黃, 牛膝, 甘草, 5회를 사용한 赤芍藥, 丹蔘, 桃仁이 그 뒤를 따랐다. 다용되는 한약재는 대게 補血劑, 活血祛瘀劑에 속하는 약물로 조사되었다.
이론/모형
- of neuroma 등이 사용되었으며, 육안적 관찰에는 MWW (Muscle wet weight), Diameter of GT cell 등이 사용되었다. 행동학적 관찰에는 SFI (Sciatic functional index), Platar test, Touch test, CMAP (Compound muscle action potential), MCV (motor nerve conduction velocity), PWT(Threshold of tha paw withdrawal), PWL (Latency of tha paw withdrawal), Toe interspace가 사용되었다.
성능/효과
- 丹蔘 & 川芎37)에서 축삭재생율을 측정한 결과 두 약재를 동시에 복용시킨 실험군과 각각을 단독으로 복용시킨 실험군에서 실험 4, 8주에 유의한 양성적인 반응을 보였고, 특히 동시 복용 실험군에서는 보폭의 간격도 대조군에 비해 유의하게 증가하였다.
- 熟地養筋湯22) 200, 400 mg/kg를 복용시킨 실험군에서는 6일째부터 유의한 정도의 기능 항샹을 보였다. 海忍湯23) 200mg/kg를 복용시킨 실험군의 7일째와 모든 실험군의 9, 11일째에서, 그리고 海忍湯 100, 200 mg/kg를 복용시킨 실험군의 13일째에서 유의한 정도의 향상을 보였다. 牛膝24)에서는 11일째부터 모든 농도의 실험군에서 유의한 정도의 향상을 나타냈다.
- 면역조직학적 관찰 항목 중 Cross section area에서 葛根9)추출물 실험군은 내측비복근의 type I, II유형 모두에서 대조군에 비해 유의한 증가를 나타냈고, 杜冲18)추출물실험군도 가자미근, 내측비복근의 type I, II유형 모두에서 대조군에 비해 유의한 증가를 나타냈으며, 牛膝32) 실험군도 1 μl를 주입한 NGF군과 유사한 정도로 유의미한 증가를 나타냈다.
- 육안적 평가 항목들 중 Muscle wet weight에서 葛根9) 추출물 실험군이 대조군에 비해 유의한 정도의 족척근, 내측비복근 증가를 보였고, 杜冲18)추출물 실험군도 가자미근, 내측비복근, 장지신근, 후경골근에서 유의한 증가를 나타냈으며, 芪楮复筋方35) 실험군은 실험 4주차에 들어서 비복근이 Mecobalamin을 복용시킨 군과 대조군보다 좌골신경 손상 후 감소된 값이 줄어들었고 직경도 유의하게 증가하였으며, 축삭의 직경은 유의한 차이를 보이지 않았으나 수초의 깊이는 유의한 양성적 변화를 나타냈다. 淫羊藿36) 실험군은 NGF용액을 복용시킨 군보다 하퇴삼두근에서 유의한 증가를 나타냈다.
- of axons with sprouts에서는 녹용30) 추출물 실험군에서 실험 1, 2, 3주째에 대조군보다 양성적인 반응을 보였다. 통증과 발열을 유발하는 프로스타클란딘을 만드는 효소인 COX-2는 熟地養筋湯22) 200, 400mg/kg를 복용시킨 실험군에서 유의하게 감소하였고,Phospho-Smad 단백질 생성 수준에서는 補氣除痛湯31) 실험군에서 양성적인 변화를 보였고, 말초에 널리 분포하여 1차 지각신경에서의 통각의 전달물질로서 알려진 Substance-P는烏藥順氣散26), 獨活湯27)에서 실험기간 동안 대조군에 비해 음성적인 반응을 나타내었다. 손상된 좌골신경의 기능적 회복을 나타내는 CMAP (Compound muscle action potetial)와 MCV (Motor nerve conduction velocity), 형태적 회복을 나타내는 Myelin thickness, Lamellae No.
- 행동학적 관찰 항목에서는 rat의 족적을 이용하여 기능적 회복을 관찰할 수 있는 좌골신경 기능지수인 SFI가 다용되었는데, 草烏16) 200 mg/kg를 복용시킨 실험군에서 실험 13, 15일째에 대조군보다 유의한 기능향상을 나타냈고, 秦艽17) 200 mg/kg를 복용시킨 실험군에서 실험 14일째에 대조군보다 유의한 기능향상을 나타냈다. 熟地養筋湯22) 200, 400 mg/kg를 복용시킨 실험군에서는 6일째부터 유의한 정도의 기능 항샹을 보였다.
후속연구
- 본 연구는 한의학을 대표하는 한, 중, 영문권의 데이터베이스를 대상으로 국내외에서 발표된 좌골신경 손상 유발 동물모델에게 한약 처방을 복용 또는 주입하여 그 효과를 연구한 논문들을 고찰했으며, 이는 향후 좌골신경 손상 관련 한약물 연구 및 임상에의 적용에 유용한 기초자료로 활용 될 수 있을 것으로 사료되지만 대부분이 한국이라는 특정국가에서만 편향되게 연구결과가 발표되었다는 한계를 가지고 있다.
- 이와 같이 각각의 논문들은 좌골신경 손상에 대한 치료효과를 나타내는 대부분의 다양한 지표에 있어서 유의한 결과를 나타냈다. 하지만 이 중 六味地黃湯10), 人蔘11),當歸13), 鷄血藤14), 한약물15), 生脈散19), 柴胡20), 淫羊藿36)의 경우는 단일 횟수의 중재방법을 사용하여서 장기적인 관점으로 관찰하여야 하는 말초신경의 재생특성을 고려하였을 때 향후 임상적 적용을 위한 추가적인 연구가 필요할 것으로 생각된다. 또한 좌골신경손상 치료효능의 소재로 쓰인 다빈도로 사용된 약재는 補益藥, 活血祛瘀藥에포함되고 補血, 活血, 補氣, 行氣, 通經絡, 通血脈, 止痛,解肌, 堅筋骨, 長肌肉의 효능을 가지고 있는 當歸, 川芎,人蔘, 熟地黃, 甘草, 牛膝의 순이었으나, 연구에 사용된 총 약물의 종류는 70가지나 되어서 개별적인 효능을 알기에는 제한이 있으며, 단일제재 한약물 중에서도 柴胡20),杏仁29)등의 약재는 각각 배속이 發散風熱藥, 止咳平喘藥에 해당하여 좌골신경의 손상과 같은 말초신경병증에 단독 사용하여 증례를 수집하기에는 어려움이 있을 것으로사료된다.
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