대부분의 사람은 오래 살기를 원한다. 고대 중국과 한국의 신화에 동방삭이라는 인물이 일만 팔천 년을 살았다고 전해진다. 현실 세계에서는 WHO의 보고에 따르면 사람의 평균수명이 1960년대에 50세에서 2016년에는 75-85세로 25~35세가 늘었다. 두 마리의 실험 동물을 외과적 수술을 통해 병렬로 결합하여 두 동물의 순환계(혈액)이 서로 연결되게 하는 개체병렬결합(parabiosis)실험모델이 1860년도에 개발된 이래 이 방법은 in vivo에서 한 개체가 다른 개체에게 어떤 영향을 미칠 수 있는가에 대한 연구를 위한 강력한 실험 모델이 되어 왔다. 여러 가지 실험조건의 연구 중에서도 개체병렬결합모델은 노화의 진행을 역행하는 현상을 조사하는 연구에서 필수적인 모델이 되고 있다. 본 총설에서는 개체병렬결합모델의 탄생과 이로 인한 중요한 발견을 시간대에 따라 소개하며, 아직은 확정적이지는 않지만 젊은 쥐와 늙은 쥐의 순환계를 연결시킨 이 모델을 사용하여 노화의 진행을 역행시킬 수 있는 "젊음의 인자"인 growth differentiation factor 11 (GDF11)을 발견한 연구 결과에 대해 서술하고자 한다. 지금까지 밝혀지고 있는 여러 조건에서의 연구결과가 증명하였듯이 개체병렬결합모델은 향후 다양한 생리적 현상을 규명하는데 더욱 중요한 실험모델이 될 것으로 예상된다.
대부분의 사람은 오래 살기를 원한다. 고대 중국과 한국의 신화에 동방삭이라는 인물이 일만 팔천 년을 살았다고 전해진다. 현실 세계에서는 WHO의 보고에 따르면 사람의 평균수명이 1960년대에 50세에서 2016년에는 75-85세로 25~35세가 늘었다. 두 마리의 실험 동물을 외과적 수술을 통해 병렬로 결합하여 두 동물의 순환계(혈액)이 서로 연결되게 하는 개체병렬결합(parabiosis) 실험모델이 1860년도에 개발된 이래 이 방법은 in vivo에서 한 개체가 다른 개체에게 어떤 영향을 미칠 수 있는가에 대한 연구를 위한 강력한 실험 모델이 되어 왔다. 여러 가지 실험조건의 연구 중에서도 개체병렬결합모델은 노화의 진행을 역행하는 현상을 조사하는 연구에서 필수적인 모델이 되고 있다. 본 총설에서는 개체병렬결합모델의 탄생과 이로 인한 중요한 발견을 시간대에 따라 소개하며, 아직은 확정적이지는 않지만 젊은 쥐와 늙은 쥐의 순환계를 연결시킨 이 모델을 사용하여 노화의 진행을 역행시킬 수 있는 "젊음의 인자"인 growth differentiation factor 11 (GDF11)을 발견한 연구 결과에 대해 서술하고자 한다. 지금까지 밝혀지고 있는 여러 조건에서의 연구결과가 증명하였듯이 개체병렬결합모델은 향후 다양한 생리적 현상을 규명하는데 더욱 중요한 실험모델이 될 것으로 예상된다.
Most people have a desire to live longer. According to ancient Chinese and Korean mythology, Dongfang Shuo (Dongbang Sahk) lived for 18,000 years. According to a WHO report, the average longevity of humans has extended from 50-odd years in the 1960s to 75-85 years in 2016. Parabiosis, the joining to...
Most people have a desire to live longer. According to ancient Chinese and Korean mythology, Dongfang Shuo (Dongbang Sahk) lived for 18,000 years. According to a WHO report, the average longevity of humans has extended from 50-odd years in the 1960s to 75-85 years in 2016. Parabiosis, the joining to circulatory systems of two animals, was described as early as the 1860s. It provides a powerful experimental model to investigate the effects of one animal on its partner animal in vivo. Research on reverse aging is an immensely popular in parabiosis studies. In this review, the origin of the parabiosis model and important historical findings based on parabiosis models are presented. Surprising and debated discoveries in aging research are also introduced. Using heterochronic parabiosis of connecting circulatory systems of a young mouse and old mouse, various groups claim to have identified a reverse aging factor, growth differentiation factor 11 (GDF11), which was significantly reduced in blood of old mice. Although the potential existence of any one factor or factors that could reverse aging remains to be confirmed, studies have shown that the parabiosis model is powerful enough to detect reverse aging factors.
Most people have a desire to live longer. According to ancient Chinese and Korean mythology, Dongfang Shuo (Dongbang Sahk) lived for 18,000 years. According to a WHO report, the average longevity of humans has extended from 50-odd years in the 1960s to 75-85 years in 2016. Parabiosis, the joining to circulatory systems of two animals, was described as early as the 1860s. It provides a powerful experimental model to investigate the effects of one animal on its partner animal in vivo. Research on reverse aging is an immensely popular in parabiosis studies. In this review, the origin of the parabiosis model and important historical findings based on parabiosis models are presented. Surprising and debated discoveries in aging research are also introduced. Using heterochronic parabiosis of connecting circulatory systems of a young mouse and old mouse, various groups claim to have identified a reverse aging factor, growth differentiation factor 11 (GDF11), which was significantly reduced in blood of old mice. Although the potential existence of any one factor or factors that could reverse aging remains to be confirmed, studies have shown that the parabiosis model is powerful enough to detect reverse aging factors.
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문제 정의
1). 따라서, 어떻게 수명연장에 대한 연구를 할 것인가에 대한 물음의 답은 간단하지가 않지만 본 총설에서는 너무나 도전적인 한 가지 연구 방법인 개체병렬결합(Parabiosis)의 탄생과 그 이후 지금까지 기여한 업적 중 수명 연장이 가능할 수도 있다는 연구결과와 이 연구결과에 대한 첨예한 논의를 소개하고자 한다.
López-Otín의 논문에 따르면 노화 과정에 나타나는 생물체 공통적인 주요 현상은 아홉 가지로서 유전체 불안정성(genomic instability), 텔로미어 감소(telomere attrition), 후성유전자 변형(epigenetic alterations), 단백질 항상성의 상실(loss of proteostasis), 영양 감지 인자의 조절 결여(deregulated nutrient-sensing), 미토콘드리아의 기능 상실(mitochondrial dysfunction), 세포증식의 정지(cellular senescence), 줄기세포의 고갈(stem cell exhaustion), 세포 간 신호전달의 변형(altered intercellular communication)으로 보고되었다[30]. 이 아홉 가지의 주된 현상을 가역적 현상으로 되돌릴 수 있는지에 대하여 개체병렬결합을 이용한 중요한 결과를 관련 분자와 함께 제시한 몇몇 연구의 예를 서술하고자 한다.
제안 방법
이에 대한 답변의 논문이 GDF11가 회춘인자라는 것을 처음 보고하였던 Lee 팀에 의해 2016년에 발표되었다[43]. 이 논문에서 Lee 팀은 GDF11과 myostatin의 1차에서 3차구조 분석을 통한 유사성과 차별성을 강조하며, Glass팀이 제기한 시약의 교차반응 특성에 대해 동일한 결과를 얻었음을 인정하였으나 Glass팀이 주장한 늙은 쥐의 혈액에 GDF11의 농도가 더 높아져 있다는 결과는 추가적인 분석을 통해서 GDF11이 아닌 혈청 immunoglobulin이라는 결과를 제시하면서 Glass팀이 주장한 늙은 쥐의 고농도 GDF11 존재에 대해서는 부정을 하였다. 또한, myostatin knockout (KO) 쥐와 GDF11 KO 쥐의 발생학적 발현 패턴과 표현형질을 비교함으로 GDF11과 myostatin의 차이점이 있음으로 여전히 GDF11이 노화로 발생하는 질환에 대한 후보 치료물질임을 강조하고 있다.
대상 데이터
그러나, 이 방법이 알려지기 시작한 초기에는 유전학적, 면역학적 지식의 부족으로 개체병렬결합을 형성한 개체 중에는 조직거부 반응으로 인하여 급성사망이 발생하였다. 이런 이유로 근친교배로 콜로니가 형성되는 실험쥐나 실험생쥐를 사용하게 되었다.
성능/효과
혈액을 통해 순환되는 회춘인자를 찾기 위해 metabolomic profiling(대사체 분석)과 lipidomics analysis(지질체 분석) 방식을 시도하였으나 특이한 인자가 발견되지 않았고 광범위한 proteomics analysis (단백질체 분석)을 통해 GDF11이 발견되었다. 개체병렬결합이 아닌 각각의 쥐를 분석하였을 때 늙은 쥐의 혈액에서는 GDF11의 농도가 감소되어 있으며, 젊은 쥐에서는 GDF11의 농도가 증가되어 있고, 개체병렬결합이 되었던 늙은 쥐의 GDF11의 농도가 증가된 것이 확인되었다. 또한 recombinant GDF11을 늙은 쥐에 주사함으로써 심장의 무게가 감소되었다.
노화 쥐에 존재하는 Notch 신호전달을 상실한 줄기세포의 수가 개체병렬결합을 통해 젊은 쥐의 혈액으로부터 전달된 “회춘인자”에 의해 노화 쥐에서 Notch 신호전달이 양성인 근 줄기세포의 수의 증가가 나타났으며, 이로 인해 근의 재생이 발생하였다.
db/db형은 비만이면서 TypeII 당뇨병이 발생되는 유전적 변이를 가진 형으로 인슐린을 분비하나 인슐린에 대한 내성을 가지고 있다. 비만인 db/db형과 여윈 정상형 쥐의 개체병렬결합 결과는 Hausberger의 결과와는 전혀 다르게 비만인 db/db형은 체중이 증가하고, 정상형 쥐는 먹이를 섭취할 수 있는 환경임에도 불구하고 먹이를 섭취하지 못하였다. 이 두 실험에서 ob/ob 형에서는 포만감을 주는 인자가 결여되어 있으며, db/db형에서는 과도하게 존재하여, ob/ob 형은 정상형으로부터 공급을 받았으며, db/db형의 과도한 양으로 정상형이 영향을 받았다고 설명할 수가 있었다.
이 같은 결과는 젊은 쥐가 제공한 용해성 순화물질에 의해 늙은 쥐의 해마체에서 synaptic plasticity의 향상과 신경세포의 dentritic spine 밀도가 증가했기 때문이며, 분자적으로는 cyclic AMP response element binding protein (Creb)의 활성화에 기인한다는 결과를 제시하였다.
유전적으로 비만인 실험쥐(ob/ob 유전형)를 정상 실험쥐에 개체병렬결합을 하였을 때 ob/ob 유전자형 실험쥐의 체중 증가가 억제되었다고 1958년 Hausberger가 보고하였다[16, 18]. 이 실험에서 ob/ob 실험쥐를 4개월 후 정상 실험쥐로부터 분리하였을 때 급격하게 체중이 증가하였기 때문에 Hausberger는 개체병렬결합을 통하여 ob/ob 실험쥐에 결여 되어 있는 인자가 파트너인 정상형 쥐로부터 전달이 가능하다는 결론을 내렸다. 또한, 이 실험으로 인하여 정상쥐에는 체중을 조절할 수 있는 humoral factor (체액성 인자)가 존재한다는 것이다.
4) 알려진 작용 중 중복성을 가지는 것이 알려져 있다[43]. 이런 이유로 Norvatis의 Glass팀은 GDF11과 myostatin을 병행실험하여 근섬유의 분화를 두 분자가 모두가 억제하며, 늙은 쥐의 혈액에 GDF11의 농도가 더 높아져 있다는 결과를 제시하면서 Cell과 Science에 발표된 GDF11의 노화 역행기능에 대한 의구심을 발표하였다. 또 다른 이유로 사용한 시약(항체)가 GDF11과 myostatin 간에 교차반응을 한다는 결과를 제시함으로서 시약의 비특이성으로 인해 GDF11을 myostatin으로 착각을 하였다는 가능성도 제시하였다[13].
또한, 노화 쥐에서 Brm의 감소로 인하여 젊은 쥐의 cEBP-alpha complex 농도 값으로 회복되면서 간세포의 증식이 발생한 것으로 보고하였다. 즉, 노화 쥐의 줄기세포가 젊은 쥐가 가진 여러 가지 인자(systemic factors)에 의해 표적 분자들이 활성화되어 재생의 기능을 회복함으로써 회춘의 가능성을 제시하였다. 회춘인자의 정체는 밝혀내지는 못했지만 젊은 쥐의 혈액 또는 체액에 회춘성분이 존재하며, 이 회춘성분이 줄기세포의 분자를 자극함으로써 노화의 지연 또는 노화의 역방향 반응이 가능하다는 것을 보여준 연구결과였다.
즉, 노화 쥐의 줄기세포가 젊은 쥐가 가진 여러 가지 인자(systemic factors)에 의해 표적 분자들이 활성화되어 재생의 기능을 회복함으로써 회춘의 가능성을 제시하였다. 회춘인자의 정체는 밝혀내지는 못했지만 젊은 쥐의 혈액 또는 체액에 회춘성분이 존재하며, 이 회춘성분이 줄기세포의 분자를 자극함으로써 노화의 지연 또는 노화의 역방향 반응이 가능하다는 것을 보여준 연구결과였다.
후속연구
이를 뒷받침하기 위해서는 소위 Next generation sequencing 기술이 개발되어 게놈분석을 1,000달러에 가능하게 되었으며, 나노기술을 응용한 제3세대 DNA sequencing 기술도 이미 개발되어 보다 저렴한 비용으로 정확한 게놈분석이 가능하게 되었다[19, 33]. 저비용 효과로 인한 게놈분석은 더욱 증가하게 될 것이며, 이를 통한 질병과 노화에 따른 생리적 변화에 대한 정보 축적되어 궁극적으로는 노화지연 또는 노화방지 연구에 응용될 것으로 예상된다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
동방삭은 누구인가?
인류 역사상 가장 오래 산 사람은 진시황이 아니라 삼천갑자 동방삭이다. 동방삭은 기원전 중국 역사 속 인물로서 삼천갑자를 살았다는 설화가 유래되고 있다[27]. 그의 수명을 갑자 와 햇수의 연관 단위로 계산하면, 1 갑자 = 60년, 3,000 갑자 × 60년/갑자 = 18,000년, 즉 그는 18,000년을 살았던 인물이다.
WHO의 보고에 따르면 2016년 사람의 평균수명은 얼마인가?
고대 중국과 한국의 신화에 동방삭이라는 인물이 일만 팔천 년을 살았다고 전해진다. 현실 세계에서는 WHO의 보고에 따르면 사람의 평균수명이 1960년대에 50세에서 2016년에는 75-85세로 25~35세가 늘었다. 두 마리의 실험 동물을 외과적 수술을 통해 병렬로 결합하여 두 동물의 순환계(혈액)이 서로 연결되게 하는 개체병렬결합(parabiosis) 실험모델이 1860년도에 개발된 이래 이 방법은 in vivo에서 한 개체가 다른 개체에게 어떤 영향을 미칠 수 있는가에 대한 연구를 위한 강력한 실험 모델이 되어 왔다.
백신기술 발달에 관한 사례는 어떤 것이 있는가?
인간 평균 수명의 연장에 가장 기여한 것은 감염성 질환에 대한 방어를 제공한 백신기술의 탄생이다. 제너(Edward Jenner)의 우두 접종법의 개발로 천연두로부터 생명을 보호하였으며[36], 파스퇴르와 소아마비 백신을 개발한 솔크(Jonas E. Salk)를 거치면서 백신 기술의 발달로 이어졌다.
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