[논문]폐경기 증상을 완화시키기 위한 개별화 호르몬 요법에 대한 고찰: 다른 위험요소가 없는 폐경기 여성을 중심으로

이영미; 윤휘열

doi:10.24304/kjcp.2017.27.4.199

폐경기 증상을 완화시키기 위한 개별화 호르몬 요법에 대한 고찰: 다른 위험요소가 없는 폐경기 여성을 중심으로
Hormone Therapy Review for Perimenopausal Symptoms: Focused on Perimenopausal Women without Other Risk Factors 원문보기

한국임상약학회지 = Korean journal of clinical pharmacy, v.27 no.4, 2017년, pp.199 - 206

이영미 (충남대학교 약학대학) , 윤휘열 (충남대학교 약학대학)

Abstract ▼ AI-Helper

As the population ages, the life of women after menopause becomes much longer than the past, and the quality of life of old age becomes increasingly principal issue. There is a period that women experience the physical symptoms of menopause, although there are differences in degree, and the management of this period is a suitable time for women to improve their quality of life. According to the menopausal hormone therapy (MHT) and Timing Hypothesis, which has been proven in the Kronos Early Estrogen Prevention Study (KEEPS) and the Early vs Late Intervention Trial with Estradiol (ELITE) study, a relatively young woman before and after menopause can benefit from long-term beneficial effects such as prevention of osteoporosis and cardiovascular disease by early initiation of hormone therapy to alleviate menopausal symptoms. MHT should be considered for all women in healthy (without other important diseases) menopausal years, expecting to improve their quality of life through symptom relief in menopausal women and, in the long term, to prevent cardiovascular disease and osteoporosis. When applying hormone therapy to individuals, it is necessary to establish various treatment strategies according to the menopausal symptoms of individual patients (individualization of treatment) and judge the suitability of clinical application.

주제어

AI 본문요약
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문제 정의

이 연구 결과로 폐경기여성이 조기에 호르몬요법을 시작하면 폐경기 증상완화와 함께 심혈관계에 유익한 영향을 줄 수 있다는 것이 증명되어 이를 근거로 MHT를 좀더 적극적으로 시행하면 여성의 갱년기 이후의 삶의 질도 높이고 장기적인 건강상의 긍정적 효과도 기대할 수 있을 것으로 전망된다. Table 1에서는 MHT를 시작하는 시점에 심혈관질환을 가지고 있지 않다면 심혈관계질환예방에 효과가 있는 연구들에 대해 정리하였다.
따라서 이 연구는 갱년기의 MHT 를 개인의 조건과 상황에 따라 시작하는데 근거중심의 치료방법을 제시하고자 한다. 특히 최근의 ELITE연구에서 입증된 시기가설을 바탕으로 치료 시작시점에 중점을 두고 호르몬의 종류와 용량, 치료지속기간, 선택해야할 약물제형에 대하여 고찰하여 가장 적절한 개인맞 춤요법을 시행할 수 있도록 하는데 목적이 있다.
이 연구는 estrogen의 공급형태에 따른 영향과, 알려진 통상의 estrogen 0.625 mg 용량보다 낮은 농도의 conjugated estrogen 0.45 mg/day 을 사용하고 transdermal estradiol patch는 50 μg/d, cyclic micronized progesterone (Prometrium®)은 한달 중 12일만 병용하였을 때의 영향을 보고자 하였다.
따라서 이 연구는 갱년기의 MHT 를 개인의 조건과 상황에 따라 시작하는데 근거중심의 치료방법을 제시하고자 한다. 특히 최근의 ELITE연구에서 입증된 시기가설을 바탕으로 치료 시작시점에 중점을 두고 호르몬의 종류와 용량, 치료지속기간, 선택해야할 약물제형에 대하여 고찰하여 가장 적절한 개인맞 춤요법을 시행할 수 있도록 하는데 목적이 있다.

제안 방법

45 mg/day 을 사용하고 transdermal estradiol patch는 50 μg/d, cyclic micronized progesterone (Prometrium®)은 한달 중 12일만 병용하였을 때의 영향을 보고자 하였다. MHT가 심혈관계 질환의 진행에 미치는 영향을 평가하기 위해 설계된 KEEPS는 그 척도로carotid artery intima-medial thickness(CIMT)의 변화와 전임상 동맥경화(subclinical atherosclerosis)를 측정하기 위해 coronary artery calcification (CAC)를 평가하였다.⁷⁾ 2016년 KEEPS는estrogen의 약물유전체학이 CIMT와 CAC의 변화에 미치는 영향을 살펴본 것인데 결론적으로 호르몬의 상태와 유전적 변이가 심혈관계의 표현형태에 영향을 줄 수 있는데 특히 CIMT에서는 타고난 면역경로내에서 약물유전체학적인 영향이 있었다.
를 통하여 증명되었다. 이 연구에서는 평균나이 52세의 폐경에 이르거나 폐경 후 3년이 지나지 않은 심장질환이 없는 건강한 727명의 여성에게 경구형과 패치형태의 estrogen을 progesterone과 병용하여 4년간 투여하였다. 이 연구는 estrogen의 공급형태에 따른 영향과, 알려진 통상의 estrogen 0.
이 연구에서는 폐경 후 6년 이내 그룹과 10년이상된 그룹으로 나누었고 호르몬은 17β-estradiol 1 mg과 progesterone gel 4%(45 mg)은 1개월에 10일간 시행하였다.

대상 데이터

5%가 폐경 후 호르몬제를 복용하는 것으로 나타났다. 그중 60%는 estrogen 또는 estrogen+progestogen 병용요법을 사용하였고 40%는 tibolone을 사용하였다. 사용된 금액으로는 38,100,000,000원으로 전해(2009년 35,600,000,000원)에 비해서 7% 증가한 금액이었다.
그중 60%는 estrogen 또는 estrogen+progestogen 병용요법을 사용하였고 40%는 tibolone을 사용하였다. 사용된 금액으로는 38,100,000,000원으로 전해(2009년 35,600,000,000원)에 비해서 7% 증가한 금액이었다. 이 연구에 따르면 폐경 후 호르몬요법 사용은 2002년에서 2007년 사이에 최저(30,100,000,000원 )로 떨어졌고 Women's Health Initiative (WHI) 연구결과의 재평가로 2007년 이후 꾸준히 증가해 왔다.

성능/효과

안면홍조나 야간 발한 등의 갱년기증상은 위약군에 비해 두 제형 모두에서 더욱 향상되었다.¹³⁾ 골밀도(Bone Mineral Density, BMD) 또한 위약군에 비해 향상되었고, 성적 건강면에서도 성교통, 질건조감 등이 호르몬 치료군에서 유익한 효과를 보였다. 패치형태의 호르몬제 투여시에는 성욕(libido)이 상승되는 효과를 보였고, 또한 glucose와 insulin level에 미치는 영향에서 인슐린저항성에 유익한 효과를 보였다.
이와는 반대로 호르몬 투여가 기억력 감퇴에 주는 영향은 없었는데 이는 WHI의 연구에서 MHT를 받은 경우 치매의 위험성이 높아진다고 한 결과와는상충되는 것이다.¹⁴⁾ 지금까지는 MHT의 위험성을 부각하는 분위기가 더 지배적이었지만 이 연구의 결과는 risk benefit ratio가 유익한 쪽으로 기울게 하는데 기여하였다.
625 mg과 progesterone 200 mg 또는 MPA 5mg 투여로 감정변화에 미치는 영향을 살펴본 이른(조기)폐경 여성 대상연구에서는 MPA보다 progesterone 투여군에서 vaginal bleeding, breast tenderness를 덜 겪었다.²³⁾ Progestogen이 우울증을 유발할 것이라는 일반적인 개념과는 다르게 감정적인 부분에 미치는 progestogen의영향은 없었다. 전반적으로 MPA보다는 micronizedprogesterone함유 병용요법제가 부작용이 적게 나타났다.
특히 breast cancer risk 관점에서 부작용에 좀 더 안전한 progestogen 종류는 micronized progesterone, 혹은 dydrogesterone이다.²⁴⁾ Thrombotic risk에관한 MHT에서의 중요한 결정 인자는 estrogen의 제형과 경구투여 용량인데 패치 형태가 혈전발생 위험측면에서 위험도가 낮았고, 경구투여시에는 estrogen 저용량을 사용하여야 위험도를 낮출 수 있었다.²⁵⁾ Estrogen and Thromboembolism Risk (ESTHER) Study²⁶⁾에서는 경구투여 estrogen이 패치형태보다 정맥혈전색전증(venous thromboembolism; VTE)을 야기할 위험성이 더 높았고 micronized progesterone과 pregnane 유도체(dydrogesterone포함)가 norpregnane유도체보다 VTE 위험성을 덜 가지고 있는 것으로 보고 하였다.
Tibolone 은 심혈관 질환 위험도 줄이고 지질도 낮추는 효과를 가지고 있지만 당뇨병을 가지고 있는 경우에는 추천하지 않는다.³³⁾ Tibolone은 또한 우울증이나 다른 정신적인 증상 완화효과에 있어서 CEE+MPA 주기요법과 비교했을 때 동등한 효과를 보였다.³⁴⁾ Tibolone은 폐경기 혈관운동 증상완화에 호르몬제보다는 덜 효과적이지만 부정기 출혈은 호르몬치료보다 적게 나타난다.
³³⁾ Tibolone은 또한 우울증이나 다른 정신적인 증상 완화효과에 있어서 CEE+MPA 주기요법과 비교했을 때 동등한 효과를 보였다.³⁴⁾ Tibolone은 폐경기 혈관운동 증상완화에 호르몬제보다는 덜 효과적이지만 부정기 출혈은 호르몬치료보다 적게 나타난다.³⁵⁾ 이외에 골다공증에 사용되는 약물로 selective estrogen receptor modulators (선택적 estrogen 조절제, SERMs) 2세대로 분류되는 raloxifene 은 유방조직과 자궁에서는 antiestrogenic 작용을 하고 뼈에 대해서는 estrogen 작용을 한다.
MHT가 심혈관계 질환의 진행에 미치는 영향을 평가하기 위해 설계된 KEEPS는 그 척도로carotid artery intima-medial thickness(CIMT)의 변화와 전임상 동맥경화(subclinical atherosclerosis)를 측정하기 위해 coronary artery calcification (CAC)를 평가하였다.⁷⁾ 2016년 KEEPS는estrogen의 약물유전체학이 CIMT와 CAC의 변화에 미치는 영향을 살펴본 것인데 결론적으로 호르몬의 상태와 유전적 변이가 심혈관계의 표현형태에 영향을 줄 수 있는데 특히 CIMT에서는 타고난 면역경로내에서 약물유전체학적인 영향이 있었다. 안면홍조나 야간 발한 등의 갱년기증상은 위약군에 비해 두 제형 모두에서 더욱 향상되었다.
MHT는 다른 연구에서도 밝혀진 바 대로 혈압을 높이지는 않지만 지질에 미치는 영향은 약간 다르다. 경구 estrogen 투약의 경우 HDL은 높이고 LDL은 낮추는 반면 TG와 염증의 지표인 C-reactive protein은 증가시키는 효과를 보였다. estradiol 패치의 지질에 대한 효과는 중성적이었다.
에서는 불규칙한 생리와 안면홍조를 호소하는 120명의 여성에게 micronized 17β-estradiol 1 mg과 dydrogesterone10 mg 지속요법 혹은 13일만 투여하는 주기요법을 시도하였다. 안면홍조 개선은 지속요법에서 현저히 좋아졌고 주기적 생리는 두 그룹 모두 86%, 76%로 각각 좋아졌고 생리기간은 지속요법이 더 짧게 나타났다. 일반적으로 주기요법 MHT는 perimenopause 기간이나 조기 폐경(early postmenopause)인 경우에 추천된다.
⁷⁾ 2016년 KEEPS는estrogen의 약물유전체학이 CIMT와 CAC의 변화에 미치는 영향을 살펴본 것인데 결론적으로 호르몬의 상태와 유전적 변이가 심혈관계의 표현형태에 영향을 줄 수 있는데 특히 CIMT에서는 타고난 면역경로내에서 약물유전체학적인 영향이 있었다. 안면홍조나 야간 발한 등의 갱년기증상은 위약군에 비해 두 제형 모두에서 더욱 향상되었다.¹³⁾ 골밀도(Bone Mineral Density, BMD) 또한 위약군에 비해 향상되었고, 성적 건강면에서도 성교통, 질건조감 등이 호르몬 치료군에서 유익한 효과를 보였다.
요양기관 그룹으로는 의원급이 2016년 내원일수 1,390,356일로 가장 높은 방문일을 나타내고 있고 그 다음은 병원급이 297,630일로 두번째 높은 방문일을 보였다. 요양급여비용총액에서는 의원급이 59.0%로 가장 높은 비율을 차지하였고, 차순위로는 종합병원이 17.6%를 차지하여 내원일수의 순위와는 다르게 병원급의 14.1%를 넘어서는 현상을 보였다. 이는 종합병원이 청구하는 약물의 비용이 병원급에서 청구하는 약물의 가격보다 더 높거나 또는 처방되는 약물의 종류가 더 많다고 볼 수 있다.
이 영향에 대한 추가 평가가 필요한 것으로 보인다. 이 연구에서는 정신적 기능에 대한 평가를 하였는데 경구로 투여된 estrogen 환자군에서 우울증이 현저히 개선되었다. 불안감과 긴장도도 경구 estrogen 투약으로 좋아졌다.
이 연구에서는 폐경 후 6년 이내 그룹과 10년이상된 그룹으로 나누었고 호르몬은 17β-estradiol 1 mg과 progesterone gel 4%(45 mg)은 1개월에 10일간 시행하였다. 주요 판단지표로는 CIMT를 6개월마다 시행하였고 5년쯤 후의 결과는 progestogen 투여 여부는 상관없이 조기 호르몬투여군에서 훨씬 유익한 결과를 보였다. 폐경 후 10년이상 지난 후 호르몬을 시작한 그룹은 위약군과 큰 차이가 없었다.
¹³⁾ 골밀도(Bone Mineral Density, BMD) 또한 위약군에 비해 향상되었고, 성적 건강면에서도 성교통, 질건조감 등이 호르몬 치료군에서 유익한 효과를 보였다. 패치형태의 호르몬제 투여시에는 성욕(libido)이 상승되는 효과를 보였고, 또한 glucose와 insulin level에 미치는 영향에서 인슐린저항성에 유익한 효과를 보였다. MHT는 다른 연구에서도 밝혀진 바 대로 혈압을 높이지는 않지만 지질에 미치는 영향은 약간 다르다.

후속연구

다만 MHT를 시행하였을 때 생길 수 있는 부작용의 측면을 고려하여 개인의 조건이나 증상에 따라 가장 타당한 선택을 하여야 할 것이다. 다른 기저질환이 없고 자궁이 있는 건강한 폐경 여성이 혈관운동 이상증상 치료를 목적으로 MHT를 시행하려고 하면서 유방암의 발생위험성에 무게를 둔다면 치료목적에 부합하는 가능한 저용량 estrogen과 함께 자궁내막 보호작용을 위해 주기적 또는 지속적 요법의 progestogen(MPA 제외)을 병용하는 경구요법을 선택하는 것이 좋고, 성적인 증상이나 질건조감 등의 부분적 증상을 치료하고자 한다면 estrogen 질정이나 겔제제가 적절한 것으로 생각된다. 혈전 발생 위험을 좀 더 피하고 싶다면 estrogen 패치 형태가 유리하다.
폐경기에 접어들면서 느끼게 되는 불편함과 고통들을 치료할 수 있고 나아가 미래의 건강을 보전해 준다면 폐경기 호르몬요법을 주저할 이유가 없을 것이다. 다만 MHT를 시행하였을 때 생길 수 있는 부작용의 측면을 고려하여 개인의 조건이나 증상에 따라 가장 타당한 선택을 하여야 할 것이다. 다른 기저질환이 없고 자궁이 있는 건강한 폐경 여성이 혈관운동 이상증상 치료를 목적으로 MHT를 시행하려고 하면서 유방암의 발생위험성에 무게를 둔다면 치료목적에 부합하는 가능한 저용량 estrogen과 함께 자궁내막 보호작용을 위해 주기적 또는 지속적 요법의 progestogen(MPA 제외)을 병용하는 경구요법을 선택하는 것이 좋고, 성적인 증상이나 질건조감 등의 부분적 증상을 치료하고자 한다면 estrogen 질정이나 겔제제가 적절한 것으로 생각된다.
골다공증 예방을 위하여 골밀도 감소를 막기 위한 목적으로 MHT를 택한다면 SERM제제 중에서 bazedoxifene이 부작용측면에서 더 우호적이다. 안면홍조, 발한 등의 혈관운동 이상증상도 치료하고 골다공증도 예방하고자 한다면 estrogen과 bazedoxifene 복합제를 선택할 수 있을 것이다.
이차적 결과판단은 cardiac computed tomography(CT)으로 coronary atherosclerosis를 평가하였는데 영향에 그룹간 큰 차이가 없었다. 이 연구 결과로 폐경기여성이 조기에 호르몬요법을 시작하면 폐경기 증상완화와 함께 심혈관계에 유익한 영향을 줄 수 있다는 것이 증명되어 이를 근거로 MHT를 좀더 적극적으로 시행하면 여성의 갱년기 이후의 삶의 질도 높이고 장기적인 건강상의 긍정적 효과도 기대할 수 있을 것으로 전망된다. Table 1에서는 MHT를 시작하는 시점에 심혈관질환을 가지고 있지 않다면 심혈관계질환예방에 효과가 있는 연구들에 대해 정리하였다.
부작용에 대한 우려들을 불식시키고 안전성을 확립하기에는 최근의 임상연구들이 아직까지는 미흡하다. 하지만 현시점의 연구문헌들에 대한 분석과 해석이 다각도에 걸쳐 자주 이루어 진다면 MHT 의 유효성과 안전성을 정립하는데 도움이 될 것이다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	MHT의 장점은 무엇인가?	MHT는 폐경기 증상완화에 효과적인 약물로 알려져 있고 장기적인 사용으로 골밀도를 높여 골다공증의 발생을 줄이는 효과를 가지고 있다. 그러나 부작용으로 나타날 수 있는 혈전 생성, 심혈관질환 유발, 유방암 발생 증가 등에 대한 우려들도 있는 것이 사실이다.
	폐경기에 접어드는 여성들이 estradiol과 estrone의 비율이 변화되면서 겪게 되는 증상은 무엇인가?	정상적인 폐경 전 여성에서 estradiol과 estrone의 비율은 2:1 인 반면, 폐경기에 접어드는 여성들은 이 비율이 변화되면서 여러 임상증상들을 경험하게 된다.1) 주로 호소하게 되는 증상으로는 혈관 운동 증상(안면홍조, 두통, 발한), 질건조감, 질소양감, 불안, 불면, 우울증 등이다. 폐경기 여성들은 이러한 임상증상으로 인한 직접적인 불편감(근육통, 관절통증 등)을 호소할 수 있으며, 증상 지속으로 인한 삶의 질 저하 등의 문제가 발생할 수 있다.
	여성 호르몬 estrogen의 종류는 무엇인가?	여성 호르몬 estrogen은 크게 estriol, estradiol, estrone 3종류가 있다. 생식이 가능한 건강한 여성의 경우 estradiol이 가장 많은 형태의 호르몬으로 콜레스테롤에서 androgen을 거쳐 난소에서 생성된다.

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표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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