[논문]약물-표적 단백질 연관관계 예측모델을 위한 쌍 기반 뉴럴네트워크

이문환; 김응희; 김홍기

doi:10.19066/cogsci.2017.28.4.005

약물-표적 단백질 연관관계 예측모델을 위한 쌍 기반 뉴럴네트워크
Pairwise Neural Networks for Predicting Compound-Protein Interaction 원문보기

인지과학 = Korean journal of cognitive science, v.28 no.4, 2017년, pp.299 - 314

이문환 (서울대학교 의생명지식공학연구실) , 김응희 (서울대학교 의생명지식공학연구실) , 김홍기 (서울대학교 의생명지식공학연구실)

초록
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In-silico 기반의 약물-표적 단백질 연관관계 예측은 신약 탐색 단계에서 매우 중요하다. 그러나 기존의 예측모델은 입력 값이 고정적이며 표적 단백질의 특질 값이 가공된 데이터로 한정됨으로써 예측 모델의 확장성과 유연성이 부족하다. 본 논문에서는 약물-표적 단백질 연관관계를 예측하는 확장 가능한 형태의 머신러닝 모델을 소개한다. 확장 가능한 머신러닝 모델의 핵심 아이디어는 쌍기반의 뉴럴 네트워크로써, 약물과 단백질의 미가공 데이터를 사용하여 특질을 추출하고 특질 값을 각각의 뉴럴 네트워크 레이어에 입력한다. 이 방법은 추가적인 지식없이 자동적으로 약물과 단백질의 특질을 추출한다. 또한 쌍기반 레이어는 특질 값을 풍부한 저차원의 벡터로 향상 시킴으로써 입력 값의 차이로 인한 편향 학습을 방지한다. PubChem BioAssay(PCBA) 데이터 셋에 기반한 5-폴드 교차 검증법을 통하여 제안한 모델의 성능을 평가했으며, 이전의 모델보다 우월한 성능을 보였다.

Abstract ▼ AI-Helper

Predicting compound-protein interactions in-silico is significant for the drug discovery. In this paper, we propose an scalable machine learning model to predict compound-protein interaction. The key idea of this scalable machine learning model is the architecture of pairwise neural network model and feature embedding method from the raw data, especially for protein. This method automatically extracts the features without additional knowledge of compound and protein. Also, the pairwise architecture elevate the expressiveness and compact dimension of feature by preventing biased learning from occurring due to the dimension and type of features. Through the 5-fold cross validation results on large scale database show that pairwise neural network improves the performance of predicting compound-protein interaction compared to previous prediction models.

주제어

AI 본문요약
AI-Helper

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문제 정의

본 논문에서는 두 개의 분리된 쌍 기반 레이어로 시작하여 통합되는 전체 레이어를 지닌 뉴럴 네트워크 모델을 제시한다. 이 모델의 한 레이어는 화합물을 위한 것이며, 다른 하나의 레이어는 단백질을 위한 것이다.
본 논문에서는 짝으로 이루어진 데이터와 레이어를 통해서 학습하는 뉴럴 네트워크 모델을 제시한다. 이 모델은 입력 데이터와 은닉 레이어 (hidden layer) 를 짝으로 구성함으로써 모델의 확장성과 성능을 높였다.
본 논문에서는 짝으로 이루어진 입력 데이터를 갖는 뉴럴 네트워크 모델을 제시한다. 이 모델은 입력 데이터의 구조를 개선함으로써 보다 높은 유연성과 확장성을 갖는다.
본 논문은 PCBA 데이터 셋 을 통해서 약 400,000개의 약물과 125개의 단백질로 이루어진 약 4억 3천만 쌍에 대한 화합물-단백질 상호작용을 평가했다. 그 결과로 본 연구에서 제안하는 방법이 기존 방법 보다 더 정확한 결과를 얻음으로써, 아미노산 기반의 단백질 특질을 활용한 쌍 기반의 예측 모델이 효과적임을 확인하였다.
본 논문은 신약 탐색의 확장성을 높이는 새로운 딥러닝 모델을 제안한다. 이 접근법은 특질추출과 예측모델로 이루어져 있다.
본 논문은 화합물-표적 단백질 상호작용 예측모델의 확장성을 높이기 위해 데이터 기반의 새로운 딥러닝 모델을 제안한다. 이 접근법은 화합물과 표적 단백질에 대한 전문가의 지식이나 추가적인 정보없이 원본 데이터에서부터 유의미한 특질을 추출한다.
본 연구에서는 Skip-gram을 활용하여 단백질의 특질을 추출하는 방법을 제안한다. 단백질의 아미노산 서열 전체는 문장으로 간주하고, 3개 아미노산 서열을 단어로 간주했다.
이와 같은 방법은 대규모 데이터 베이스와 같은 방대한 양의 화합물-표적 단백질 데이터에 적합하다. 본 연구에서는 약 400,000개의 약물과 125개의 단백질로 이루어진 PCBA 데이터 셋을 통해서 화합물-단백질 상호작용을 평가했다. 그 결과로 기존의 방법들보다 더 높은 성능을 보임으로써 아미노산 서열 기반의 단백질 특질을 활용하여 특질을 추가하는 것과 쌍기반 레이어 기반의 예측 모델이 효과적임을 확인하였다.

제안 방법

PCBA 데이터 셋은 Pubchem 데이터 베이스 중에서 BioAssay 와 관련된 데이터를 선별하여 직접 실험한 결과를 표현한 데이터이다. PCB 데이터 셋은 고효율 실험기법(high-throughput analysis)을 통해서 생물학적 활성 여부를 판별했다. 그 데이터 셋 중에서 학습모델의 성능을 평가하기 위해 벤치마크 데이터로 사용되는 약 40,000가지 이상의 화합물과 128가지의 표적 단백질 데이터를 사용했다[25].
단백질의 아미노산 서열 전체는 문장으로 간주하고, 3개 아미노산 서열을 단어로 간주했다. 각 단백질의 아미노산 서열에 대해서 첫 번째, 두 번째, 세 번째 아미노산 서열에서 시작하여 가능한 모든 단어를 skip-gram 을 위한 말뭉치(corpus)로 생성하고, 이에 기반하여 학습을 진행한다. 그 후 단백질 문장은 그 문장에 포함된 단어가 가진 벡터값의 평균에 의하여 벡터값으로 변환된다.
ECFPs 알고리즘을 구현한 라이브러리는 RDKit[27]을 사용했다. 단백질의 특질 추출을 위해서 Uniprot[28]의 Swiss Prot 데이터 베이스와 PCBA 데이터 셋에 존재하는 단백질 서열을 이용하여 단백질을 위한 말뭉치(corpus)를 추출하였다. 중복된 단백질은 제외 했으며 총 555,541개의 단백질 서열이 사용되었다.
두 번째 모델 평가는 다양한 쌍 기반 레이어의 조합에 대한 성능을 비교했다. 이를테면, 각 특질에 대한 은닉 레이어의 개수를 1~3까지 조절하고, 통합 레이어의 개수를 0~2로 조절하며 다양한 모델의 성능을 비교했다.
첫 번째로는 PCBA 데이터 셋에 대한 baseline 모델 4개와 비교하고, 두 번째로 다양한 쌍 기반 레이어의 성능을 비교한다. 본 연구는 분류문제에 대한 예측 모델을 평가하므로, Area Under the Curve(AUC) 점수를 기준으로 모델을 평가했으며, 5-fold cross validation으로 데이터를 나누었다. 본 논문에서 제안하는 baseline과의 비교결과는 표 4와 같다.
세 번째 단계는 표적과 상호 작용하는 주성분 화합물을 선택한다. 약물후보 화합물의 효능을 최적화하고 부작용을 줄이기 위해서 화학 구조와 골격(scaffold)을 수정한다. 그림 1은 신약 탐색 파이프 라인을 간략하게 표현한 것이다.
우승을 차지한 팀 ‘gggg’ 은 컴퓨터 전공자 5명으로 이루어진 팀으로써, 딥러닝을 활용하여 신약탐색을 수행하였다.
두 번째 모델 평가는 다양한 쌍 기반 레이어의 조합에 대한 성능을 비교했다. 이를테면, 각 특질에 대한 은닉 레이어의 개수를 1~3까지 조절하고, 통합 레이어의 개수를 0~2로 조절하며 다양한 모델의 성능을 비교했다. 그 결과는 표 5와 같다.
임베딩 벡터의 크기 dp =256, 맥락 창(window size)의 크기 b=35, 최소 등장 횟수(min count) c=2를 기준으로 단백질 말뭉치를 학습하였다.
본 논문에서 제안한 예측 모델의 성능을 검증하기 위하여 2가지 실험을 진행한다 . 첫 번째로는 PCBA 데이터 셋에 대한 baseline 모델 4개와 비교하고, 두 번째로 다양한 쌍 기반 레이어의 성능을 비교한다. 본 연구는 분류문제에 대한 예측 모델을 평가하므로, Area Under the Curve(AUC) 점수를 기준으로 모델을 평가했으며, 5-fold cross validation으로 데이터를 나누었다.
이 접근법은 화합물과 표적 단백질에 대한 전문가의 지식이나 추가적인 정보없이 원본 데이터에서부터 유의미한 특질을 추출한다. 특히 표적 단백질의 경우, 기존 모델에서는 단백질의 특질이 사용되지 않거나 제한적인 단백질에 대해서만 사용이 되었으나, 본 논문은 단백질의 아미노산 서열을 기반으로 특질을 추출함으로써 표적의 대상을 거의 모든 단백질로 확장시켰다. 이에 더해서 예측모델을 쌍 기반으로 구성함으로써 모델의 확장성과 유연성을 높였다.
특정 열과 특정 행에 교차되는 값은 해당 화합물과 표적 단백질의 생물작용 값이다. 학습 과정에서는 화합물 값의 유사성을 통하여 화합물-표적 단백질 관계를 학습한다. 새로운 화합물으로 학습된 모델을 평가할 경우에도, 새로운 화합물과 기존에 학습된 화합물의 유사성을 통하여 표적 단백질과의 연관성을 예측한다.

대상 데이터

PCB 데이터 셋은 고효율 실험기법(high-throughput analysis)을 통해서 생물학적 활성 여부를 판별했다. 그 데이터 셋 중에서 학습모델의 성능을 평가하기 위해 벤치마크 데이터로 사용되는 약 40,000가지 이상의 화합물과 128가지의 표적 단백질 데이터를 사용했다[25].
단백질의 특질 추출을 위해서 Uniprot[28]의 Swiss Prot 데이터 베이스와 PCBA 데이터 셋에 존재하는 단백질 서열을 이용하여 단백질을 위한 말뭉치(corpus)를 추출하였다. 중복된 단백질은 제외 했으며 총 555,541개의 단백질 서열이 사용되었다. 임베딩 벡터의 크기 d_p =256, 맥락 창(window size)의 크기 b=35, 최소 등장 횟수(min count) c=2를 기준으로 단백질 말뭉치를 학습하였다.

이론/모형

=1024값으로 변환했다. ECFPs 알고리즘을 구현한 라이브러리는 RDKit[27]을 사용했다. 단백질의 특질 추출을 위해서 Uniprot[28]의 Swiss Prot 데이터 베이스와 PCBA 데이터 셋에 존재하는 단백질 서열을 이용하여 단백질을 위한 말뭉치(corpus)를 추출하였다.
임베딩 벡터의 크기 d_p =256, 맥락 창(window size)의 크기 b=35, 최소 등장 횟수(min count) c=2를 기준으로 단백질 말뭉치를 학습하였다. Skip-gram을 구현한 라이브러리는 Gensim[29]을 사용했다.
본 논문에서는 단백질의 아미노산 배열으로부터 유용한 특징을 배우기 위해 Skip-gram 모델[22]을 사용한다 . Skip-gram 모델은 다양한 자연어 처리 작업에서 성공을 거둔바 있는 워드 임베딩 모델이다.
예측 모델을 구현하기 위한 라이브러리로 Keras[30]를 사용했다. 예측 모델 구축을 위한 화합물과 표적 단백질 레이어의 구성은 표 2이며, 예측 모델의 학습을 위한 파라미터는 표 3과 같다.
그림에서 보듯이 1개의 화합물을 무거운 원자를 기준으로 거리가 0인 서브 모듈, 거리가 2 인 서브 모듈, 거리가 4인 서브 모듈로 분해한 뒤 각각의 서브모듈에 고유한 식별자를 할당한다. 원자를 기준으로 한 반복적인 연산은 널리 알려진 모간 알고리즘 [21]을 사용한다. 표 1은 ECPFs의 세부 알고리즘이다.
첫 번째 단계는 화합물과 단백질을 위한 특질 추출 모델이다. 화합물은 Extended-Connectivity Fingerprints(ECFPs)[19] 기법을 이용하여 특질을 추출하며 단백질은 아미노산 서열에 기반하여 자연 언어 처리(NLP) 방법으로 특질을 추출한다. 두 번째 단계는 추출된 특질에 기반한 화합물-단백질의 상호작용 예측 모델이다.
화합물의 특질 추출은 화합물의 입력 데이터를 SMILES[26] 형식으로 입력하여 ECFPs 알고리즘을 활용하여 임베딩 벡터의 크기 dc =1024값으로 변환했다.

성능/효과

본 연구에서는 약 400,000개의 약물과 125개의 단백질로 이루어진 PCBA 데이터 셋을 통해서 화합물-단백질 상호작용을 평가했다. 그 결과로 기존의 방법들보다 더 높은 성능을 보임으로써 아미노산 서열 기반의 단백질 특질을 활용하여 특질을 추가하는 것과 쌍기반 레이어 기반의 예측 모델이 효과적임을 확인하였다. 본연구의 향후 방향은 기계학습에 따라 추출된 특질 간의 생물학적 의미를 살피는 것이 추후 연구로 필요하다.
본 논문은 PCBA 데이터 셋 을 통해서 약 400,000개의 약물과 125개의 단백질로 이루어진 약 4억 3천만 쌍에 대한 화합물-단백질 상호작용을 평가했다. 그 결과로 본 연구에서 제안하는 방법이 기존 방법 보다 더 정확한 결과를 얻음으로써, 아미노산 기반의 단백질 특질을 활용한 쌍 기반의 예측 모델이 효과적임을 확인하였다. 본 논문의 구성은 다음과 같다.
특히 단백질의 특질을 아미노산 기반으로 추출함으로써 거의 모든 단백질에 대한 신약 탐색이 가능하다. 둘째, 예측 모델을 쌍 (pairwise) 기반으로 구성함으로써 모델의 확장성과 유연성을 높였다. 위에서 주어진 특질 값을 고정된 표에 대한 예측모델로 구성하지 않고 쌍으로 표현하여서, 주어진 단백질에 대한 새로운 화합물을 탐색하는 것뿐만 아니라, 주어진 화합물에 대한 새로운 표적 단백질을 탐색하는 것도 가능하게 되었다.
따라서 효과적인 학습을 위해서 특질 벡터값의 종류를 일치시키는 것은 필요하다. 둘째로, 쌍 기반 설계는 특질 벡터의 차원의 격차를 줄이는 효과가 있다. 만약 화합물 특질 벡터 c_i의 차원 d_c과 단백질 벡터 p_i의 d_p 차원의 크기가 매우 심할 경우, 각 레이어의 노드(node) 개수를 조정함으로써 각 특질 간 벡터 차원의 차이를 줄일 수 있다.
본 논문에서 제안한 쌍 기반 레이어 모델은 다양한 방법으로 구성가능하다. 쌍 기반 레이어와 통합 레이어를 모두 갖춘 모델(2-1, 3-1, 1-1)이 높은 순위의 성능을 보였으며, 둘 중 하나의 레이어만으로 이루어진 모델은 모두 낮은 순위의 성능을 보였다.
본 논문에서 제안한 쌍 기반 레이어 모델은 다양한 방법으로 구성가능하다. 쌍 기반 레이어와 통합 레이어를 모두 갖춘 모델(2-1, 3-1, 1-1)이 높은 순위의 성능을 보였으며, 둘 중 하나의 레이어만으로 이루어진 모델은 모두 낮은 순위의 성능을 보였다. 그 중에서도 각 특질간의 쌍 기반 레이어가 없이 통합 레이어 만으로 이루어진 모델 (0-2)은 각 특질간의 쌍 기반 레이어만으로 이루어진 모델(2-0, 3-0)보다도 더욱 낮은 성능을 보였다.
특히 표적 단백질의 경우, 기존 모델에서는 단백질의 특질이 사용되지 않거나 제한적인 단백질에 대해서만 사용이 되었으나, 본 논문은 단백질의 아미노산 서열을 기반으로 특질을 추출함으로써 표적의 대상을 거의 모든 단백질로 확장시켰다. 이에 더해서 예측모델을 쌍 기반으로 구성함으로써 모델의 확장성과 유연성을 높였다. 모델이 주어진 행과 열에 고정되지 않기 때문에, 새로운 화합물을 탐색하는 것뿐만 아니라, 주어진 화합물에 대한 새로운 표적 단백질을 탐색하는 것도 가능하게 되었다.
제안된 예측 모델은 모든 baseline 모델[25]보다 더 높은 성능을 보였다. Logistic regression을 제외한 3개의 모델인 Gragh Convolution, Multitask, By pass 모델은 모두 뉴럴 네트워크를 기반으로 구성되어 있다.
이와 같은 분리된 설계는 특질 벡터 값의 종류와 차원의 차이를 좁히는 2가지 효과를 거둔다. 첫째로 쌍 기반 설계는 특질 벡터값의 종류 (예. 2진수, 정수, 실수) 를 일치시킨다. 특질 벡터 값의 종류가 다르면 표현가능한 값의 범위에도 차이가 생기기 때문이다.

후속연구

본연구의 향후 방향은 기계학습에 따라 추출된 특질 간의 생물학적 의미를 살피는 것이 추후 연구로 필요하다. 또한 화합물과 표적 단백질의 상호작용은 각 분자 간의 특정 영역에서 연결되므로 그 연결영역에 특화된 특질을 집중적으로 학습하는 예측 모델에 대한 연구가 필요하다.
이를 통해서 리간드 기반기법이 갖는 평가과정에서 표적 단백질이 한정적이라는 한계를 극복한다 . 또한, 이 모델의 특질 추출 기법은 표적 단백질의 정보를 모르더라도, 아미노산 서열만으로도 활용 가능하므로 3차원 구조기반 기법이 갖는 데이터 부족의 한계점도 극복한다.
본 논문에서 제안한 예측 모델의 성능 평가를 위해서는 대용량의 화합물-표적 단백질 데이터셋이 필수적이다. 이를 위한 데이터 셋으로 PCBA[24] 를 사용했다.
그 결과로 기존의 방법들보다 더 높은 성능을 보임으로써 아미노산 서열 기반의 단백질 특질을 활용하여 특질을 추가하는 것과 쌍기반 레이어 기반의 예측 모델이 효과적임을 확인하였다. 본연구의 향후 방향은 기계학습에 따라 추출된 특질 간의 생물학적 의미를 살피는 것이 추후 연구로 필요하다. 또한 화합물과 표적 단백질의 상호작용은 각 분자 간의 특정 영역에서 연결되므로 그 연결영역에 특화된 특질을 집중적으로 학습하는 예측 모델에 대한 연구가 필요하다.
주어진 화합물-단백질 쌍은 각각의 특질 따라서 쌍 기반 레이어에 연결된다. 이후 마지막 네트워크 층에서 화합물-단백질의 정보를 결합하여 상호작용의 가능성을 예측한다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	제약 산업에 있어 기계 학습 방법의 장점은?	기계 학습 방법은 제약 회사에 의해 축적된 풍부한 약물 측정 데이터를 이용하여 보다 효과적인 약물 개발을 제공 할 수 있다[1][2]. 2015년 데이터 과학 대회 플랫폼인 캐글 (Kaggle) 에서 주최한 머크 분자 활동량 대회(Molecular Activity Challenge)에서 신약탐색과제가 진행되었다[3].
	신약 탐색은 어떤 단계를 거치는가?	신약 탐색은 다음과 같은 3가지 단계의 파이프 라인을 거친다. 첫 번째 단계는 약물이 작용할 수 있는 잠재적인 생체 분자 표적을 확인하는 것이다. 예를 들어, 단백질은 화합물에 의해 유익한 치료 효과를 얻게끔 활성이 변형 된다. 두 번째 단계는 수십만 개의 약물후보 화학물을 가려내는 것이다. 일반적으로 생물학적 고효율 실험기법 (high-throughput analysis) 을 통하여 목표 단백질과의 상호 작용을 측정한다. 세 번째 단계는 표적과 상호 작용하는 주성분 화합물을 선택한다. 약물후보 화합물의 효능을 최적화하고 부작용을 줄이기 위해서 화학 구조와 골격(scaffold)을 수정한다. 그림 1은 신약 탐색 파이프 라인을 간략하게 표현한 것이다.
	고효율 실험기법이 많은 표적에 대해 시행될 수 없는 이유는?	위의 3가지 단계 중에서 2 번째 단계인 고효율 실험기법은 약물 선발에서의 시간과 비용이 많이 소요되기 때문에 많은 표적에 대해 시행할 수 없다. 이때, 약물 후보 화합물 선별 단계를 in-silico 기반의 가상 선별(virtual screening)로 대체할 수 있다 .

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표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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