본 연구의 목적은 나테글리니드를 함유하는 제형에 있어서 약물방출 속도 및 생체이용률을 개선하는 것이다. 이를 위해, 약물의 결정형의 선택 및 입자 크기의 최적화를 진행하였으며, 약물의 pH 의존적인 용해도를 극복하기 위하여 제형에 pH 조절제를 포함하여 pH에 따른 약물의 용출속도 저하를 개선하고자 하였다. 또한 개선된 약물방출 속도 확인을 위하여 용출시험을 실시하였다. 약물의 결정형에 따른 용출속도를 비교한 결과로는 H-type의 원료가 B-type에 비해 60분에서의 용출률이 6.2% 더 빠르게 나타나는 것을 확인하였으며, 약물의 입도 차에 따라서는 평균입도 $1.13{\mu}m$인 원료가 $2.28{\mu}m$인 원료에 비해 60분에서의 용출률이 약 20% 빠르게 나타나는 것을 확인할 수 있었다. 또한 pH 조절제로서 유기산인 푸마르산을 제형에 포함시킨 결과, 용출시험 60분 경과 후 50% 이상의 용출 속도 개선을 확인할 수 있었다. 결론적으로, 약물의 결정형 및 입도의 조절을 통해 나테글리니드의 용출 속도를 증가시킬 수 있으며, pH 조절제로서 푸마르산을 제형에 적용할 경우 용출속도 개선 측면에서 동반상승 효과를 얻을 수 있다.
본 연구의 목적은 나테글리니드를 함유하는 제형에 있어서 약물방출 속도 및 생체이용률을 개선하는 것이다. 이를 위해, 약물의 결정형의 선택 및 입자 크기의 최적화를 진행하였으며, 약물의 pH 의존적인 용해도를 극복하기 위하여 제형에 pH 조절제를 포함하여 pH에 따른 약물의 용출속도 저하를 개선하고자 하였다. 또한 개선된 약물방출 속도 확인을 위하여 용출시험을 실시하였다. 약물의 결정형에 따른 용출속도를 비교한 결과로는 H-type의 원료가 B-type에 비해 60분에서의 용출률이 6.2% 더 빠르게 나타나는 것을 확인하였으며, 약물의 입도 차에 따라서는 평균입도 $1.13{\mu}m$인 원료가 $2.28{\mu}m$인 원료에 비해 60분에서의 용출률이 약 20% 빠르게 나타나는 것을 확인할 수 있었다. 또한 pH 조절제로서 유기산인 푸마르산을 제형에 포함시킨 결과, 용출시험 60분 경과 후 50% 이상의 용출 속도 개선을 확인할 수 있었다. 결론적으로, 약물의 결정형 및 입도의 조절을 통해 나테글리니드의 용출 속도를 증가시킬 수 있으며, pH 조절제로서 푸마르산을 제형에 적용할 경우 용출속도 개선 측면에서 동반상승 효과를 얻을 수 있다.
The purpose of this study was to improve release rate and bioavailability of nateglinide formulation. Polymorphism selection and particle size control were performed to enhance formulation dissolution rate, and a pH modifier was included in the formulation to overcome pH-dependent solubility of nate...
The purpose of this study was to improve release rate and bioavailability of nateglinide formulation. Polymorphism selection and particle size control were performed to enhance formulation dissolution rate, and a pH modifier was included in the formulation to overcome pH-dependent solubility of nateglinide. The enhanced dissolution rate was characterized by using a dissolution test. The results showed that H-type raw material had a higher dissolution rate than that of B-type raw material. There was 6.2% difference in dissolution between the two materials at 60 min. With regard to particle size, raw material with a $1.13{\mu}m$ particle size showed a 20% faster release rate than that of raw material with a $2.28{\mu}m$ particle size. Furthermore, fumaric acid was included in formulation as a pH modifier. That addition produced a greater than 50% improvement in dissolution rate. In conclusion, dissolution rate of nateglinide can be enhanced by optimizing its polymorphism and particle size; moreover, a synergistic effect on the enhancement of dissolution rate is obtained by including fumaric acid, a pH modifier, in the formulation.
The purpose of this study was to improve release rate and bioavailability of nateglinide formulation. Polymorphism selection and particle size control were performed to enhance formulation dissolution rate, and a pH modifier was included in the formulation to overcome pH-dependent solubility of nateglinide. The enhanced dissolution rate was characterized by using a dissolution test. The results showed that H-type raw material had a higher dissolution rate than that of B-type raw material. There was 6.2% difference in dissolution between the two materials at 60 min. With regard to particle size, raw material with a $1.13{\mu}m$ particle size showed a 20% faster release rate than that of raw material with a $2.28{\mu}m$ particle size. Furthermore, fumaric acid was included in formulation as a pH modifier. That addition produced a greater than 50% improvement in dissolution rate. In conclusion, dissolution rate of nateglinide can be enhanced by optimizing its polymorphism and particle size; moreover, a synergistic effect on the enhancement of dissolution rate is obtained by including fumaric acid, a pH modifier, in the formulation.
* AI 자동 식별 결과로 적합하지 않은 문장이 있을 수 있으니, 이용에 유의하시기 바랍니다.
문제 정의
본 연구에서는 경구용 식후 혈당강하제로 사용중인 나테글리니드의 빠른 약물방출조성을 확보하기 위해 약물의 결정형 및 붕해제와 유기산의 최적 조성을 확보하기 위해 각 조성의 용출속도를 평가하였다. 나테글리니드의 경우 특히 식후 혈당개선에 효과를 나타내며 식후 위에서의 pH가 30분 이내에 평균 4.9까지 증가하는 연구보고[20]에 따라 낮은 pH 뿐만 아니라 높은 pH 조건에서의 용출결과도 신속한 흡수에 있어서 중요한 요인으로 작용하는 것을 확인하였고 이에 높은 pH 조건에서 용출이 지연되는 양상을 개선하기 위한 연구를 진행하였다. 놀랍게도 나테글리니드 함유 제제에 있어서 전분글리콜산나트륨의 팽창력을 절감시킬 것으로 예상되는 산성화제인 유기산을 첨가하여 높은 pH 조건에서의 용출속도를 개선하였으며 나테글리니드 함유 제제에 있어서는 전분글리콜산 나트륨의 팽창력을 감소시킬 것으로 예상되는 유기산의 투입을 통해 미세환경에서의 약물의 용해도가 증가하였으며 붕해제의 팽창력 감소에 따른 효과보다 미세환경에서의 pH 조절이 본 제형의 약물방출속도 개선에 기여한다는 것을 확인하였다.
본 연구에서는 경구용 식후 혈당강하제로 사용중인 나테글리니드의 빠른 약물방출조성을 확보하기 위해 약물의 결정형 및 붕해제와 유기산의 최적 조성을 확보하기 위해 각 조성의 용출속도를 평가하였다. 나테글리니드의 경우 특히 식후 혈당개선에 효과를 나타내며 식후 위에서의 pH가 30분 이내에 평균 4.
이는 약물이 서로 다른 결정형을 가짐에 따라 결정구조의 결합강도, 습윤성 및 붕해제의 붕해 메커니즘에 영향을 끼치게 되어 약물의 용출속도에 있어서 유의적인 차이를 나타낸 것으로 판단되며, 많은 연구를 통해 각각의 다형(polymorphism)이 특징적인 물리화학적 성질을 지닌다고 알려져 있다[25]. 상기한 결과를 바탕으로 빠른 약물 방출을 위한 약물의 결정형은 H-type으로 결정하게 되었으며 좀 더 빠른 약물방출속도를 구현하기 위해 해당 결정형의 약물을 분쇄하여 방출속도를 개선하기 위한 연구를 진행하였다.
이번 연구에서는 난용성 약물인 나테글리니드의 빠른 방출속도를 얻기 위해 약물의 결정형과 입도의 감소 및 pH조절제의 사용함에 따른 용출률 개선효과를 비교하였으며 낮은 pH조건과 높은 pH조건에서의 용출시험을 통해 최적화된 조성을 확보하고자 하였다.
제안 방법
나테글리니드 제형의 빠른 약물방출속도를 구현하기 위해 약물의 결정형에 따른 약물방출속도를 용출시험을 통해 비교하였다. 일반적으로 주요 흡수부위가 위장관 상부인 약물의 방출속도를 비교하기 위한 조건은 위액의 조건인 pH 1.
본 연구의 진행은 2015년 6월부터 2016년 9월에 진행하였으며 상기에서 언급하였듯이, 최적의 조성 확보를 위하여 주성분의 결정형과 입도를 변화시키고, pH 조절제를 포함시켜 나테글리니드 정제를 제조하였다. Fig.
약물의 결정형에 따른 용출속도 비교시험결과 우수한 것으로 확인 된 H-type 결정 원료에 대해 빠른 약물방출속도를 구현하기 위해 원료의 입도에 따른 용출속도의 변화를 확인하고자 하였으며, 결정형의 변형을 막기 위해 zet-milling법에 의해 건식조건에서 분쇄된 원료의 입도에 따른 용출속도를 비교하였다.
9까지 증가하는 연구보고[20]에 따라 낮은 pH 뿐만 아니라 높은 pH 조건에서의 용출결과도 신속한 흡수에 있어서 중요한 요인으로 작용하는 것을 확인하였고 이에 높은 pH 조건에서 용출이 지연되는 양상을 개선하기 위한 연구를 진행하였다. 놀랍게도 나테글리니드 함유 제제에 있어서 전분글리콜산나트륨의 팽창력을 절감시킬 것으로 예상되는 산성화제인 유기산을 첨가하여 높은 pH 조건에서의 용출속도를 개선하였으며 나테글리니드 함유 제제에 있어서는 전분글리콜산 나트륨의 팽창력을 감소시킬 것으로 예상되는 유기산의 투입을 통해 미세환경에서의 약물의 용해도가 증가하였으며 붕해제의 팽창력 감소에 따른 효과보다 미세환경에서의 pH 조절이 본 제형의 약물방출속도 개선에 기여한다는 것을 확인하였다. 본 연구결과를 통해 pH에 의존적인 약물방출속도를 나타내는 약물의 제형개발에 있어서 붕해제의 선택 및 pH에 따른 약물방출속도의 조절에 있어서 이용 가능한 지표를 마련하였다.
놀랍게도 나테글리니드 함유 제제에 있어서 전분글리콜산나트륨의 팽창력을 절감시킬 것으로 예상되는 산성화제인 유기산을 첨가하여 높은 pH 조건에서의 용출속도를 개선하였으며 나테글리니드 함유 제제에 있어서는 전분글리콜산 나트륨의 팽창력을 감소시킬 것으로 예상되는 유기산의 투입을 통해 미세환경에서의 약물의 용해도가 증가하였으며 붕해제의 팽창력 감소에 따른 효과보다 미세환경에서의 pH 조절이 본 제형의 약물방출속도 개선에 기여한다는 것을 확인하였다. 본 연구결과를 통해 pH에 의존적인 약물방출속도를 나타내는 약물의 제형개발에 있어서 붕해제의 선택 및 pH에 따른 약물방출속도의 조절에 있어서 이용 가능한 지표를 마련하였다.
5와 Table 2에서 나타난 바와 같이 60분 경과 후 약 42%로 낮은 용출속도를 나타냄을 확인하게 되었다. 이를 개선하기 위해 pH 조절제로 염화나트륨과 푸마르산을 첨가하여 용출속도를 확인 한 결과 염기성을 나타내는 염화나트륨을 첨가한 경우 오히려 방출속도를 저해하여 60분 경과 후 용출률은 약 20%로 더 감소됨을 확인 할 수 있었다.
이와 반대로 산성을 나타내는 푸마르산을 첨가한 경우 60분 경과 후 평균용출률이 약 96%로 용출속도가 50% 이상 개선되었음을 확인 할 수 있었으며 pH 1.2에서의 평균용출률도 97.8%로 F4에 비해 5%이상 유의적인 개선을 확인할 수 있었다. 이를 통해 낮은 pH 조건과높은 pH 조건에서 모두 빠른 용출속도를 가지며 생체내에서의 빠른 흡수를 통해 식후 혈당조절에 우수한 약효를 나타낼 것으로 기대되는 조성을 확보할 수 있었다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
일반적으로 경구용 당뇨치료제는 어떻게 구분됩니까?
제2형 당뇨병환자는 전세계적으로 2025년까지 약 3억8천만 명까지 증가할 것으로 예상되고 있으며, 이는 심각한 사회문제로서 논의되고 있다[1]. 일반적으로 경구용 당뇨치료제는 식후 혈당수치를 조절하는 치료제와공복 시 혈당수치를 조절하는 치료제로 구분할 수 있으며 식후 및 공복 시의 혈당 조절은 모두 중요하지만 아직 모두 효과적으로 관리할 수 있는 경구용 혈당조절제는 개발되지 않은 상황이다[2]. 나테글리니드(nateglinide)는 새로운 경구용 의약품으로 미국과 유럽 등 전세계에 단독 또는 다른 경구용 혈당강하제와 복합요법으로 제2형 당뇨병 환자의 식후 혈당조절을 위해 허가 받았다[3,4,5].
고체분산체 제조를 통한 약물의 무정형 형성방법의 단점은 무엇입니까?
고체분산체 제조를 통한 약물의 무정형 형성[17] 또는 cyclodextrin과 약물의 포접을 통한 가용화 역시 많이 시도되고 있으며, 실제로 제품 개발에도 적용되고 있다. 하지만 상기의 방법들은 비교적 공정이 복잡하며, 약물의 안정성에도 영향을 미칠 수 있다는 단점이 있다. 따라서 본 연구에도 도입된 pH 조절제의 첨가를 통한 약물 용해도 증가와 같은 비교적 간단한 방법 역시 실제 공정이나 제품 개발 단계에서 다방면으로 적용되며, 연구되는 추세이다[18].
나테글리니드란 무엇입니까?
일반적으로 경구용 당뇨치료제는 식후 혈당수치를 조절하는 치료제와공복 시 혈당수치를 조절하는 치료제로 구분할 수 있으며 식후 및 공복 시의 혈당 조절은 모두 중요하지만 아직 모두 효과적으로 관리할 수 있는 경구용 혈당조절제는 개발되지 않은 상황이다[2]. 나테글리니드(nateglinide)는 새로운 경구용 의약품으로 미국과 유럽 등 전세계에 단독 또는 다른 경구용 혈당강하제와 복합요법으로 제2형 당뇨병 환자의 식후 혈당조절을 위해 허가 받았다[3,4,5]. 메글리티니드 유도체인 나테글리니드는 약 8mg/L의 낮은 용해도를 가지며, logP value는 4.
참고문헌 (25)
A. J. Garber, "Current challenge in type 2 diabetes", Diabetes Obes. Metab. 14,1-3, 2012. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1463-1326.2012.01572.x
C. Makino, H. Sakai, A. Yabuki, "Nateglinide controlled release tablet containing compressionable enteric coated granules", Chem. Pharm. Bull. 58, 1136-1141, 2010. DOI: https://doi.org/10.1248/cpb.58.1136
I. W. Campbell, "Nateglinide-current and future role in the treatment of patients with type 2 diabets mellitus", Int. J. Clin. Pract. 59, 1218-1228, 2005. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1368-5031.2005.00669.x
S. Hu, S. Wang, B. Fanelli, P. A. Bell, B. E. Dunning, S. Geisse, R. Schmitz, B. R. Boettcher, "Pancratic beta-cell K(ATP) channel activity and menbrane-binding studies with nateglinide: a comparison with sulfonylureas and repaglinide", J. Pharmacol. Exp. Ther. 293, 444-452, 2000.
J. F. McLeod, "Clinical pharmacokinetics of nateglinide: a rapidly-absorbed, short-acting insulinotropic agent", Clin. Pharmacokinet., 43, 97-120, 2004. DOI: https://doi.org/10.2165/00003088-200443020-00003
M. Kataoka, S. Itsubata, Y. Masaoka, S. Sakuma, S. Yamashita, "In vitro dissolution/permeation system to predict the oral absorption of poorly water-soluble drugs: effect of food and dose strength on it", Biol. Pharm. Bull. 34, 401-407, 2011. DOI: https://doi.org/10.1248/bpb.34.401
A. Okamura, A. Emoto, N. Koyabu, H. Ohtani, Y. Sawada, "Transport and uptake of nataglinide in Caco-2 cells and its inhibitory effect on human monocarboxylate transporter MCT1", Br. J. Pharmacol. 137, 391-399, 2002. DOI: https://doi.org/10.1038/sj.bjp.0704875
G. Bruni, V. Berbenni, C. Milanese, A. Girella, A. Cardini, E. Vigano, A. Marini, "Thermodynamic relationships between nateglinide polymorphs", J. Pharm. Biomed. Anal. 50, 764-770, 2009. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jpba.2009.06.017
G. Bruni, V. Berbenni, C. Milanese, A. Girella, A. Cardini, S. Lanfranconi, A. Marini, "New solid modifications of nateglinide", J. Pharm. Biomed. Anal. 51, 1054-1059, 2010. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jpba.2009.11.019
G. Bruni, V. Berbenni, C. Milanese, A. Girella, A. Cardini, A. Marini, " Determination of the nateglinide polymorphic purity through DSC", J. Pharm. Biomed. Anal. 54, 1196-1199, 2011. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jpba.2010.12.003
J. Tang, J. Sun, Z. G. He, "Self-emulsifying drug delivery systems: strategy for improving oral delivery poorly soluble drugs", Curr. Drug Ther. 2, 85-93, 2007. DOI: https://doi.org/10.2174/157488507779422400
N. Bladgen, M. de Matas, P. T. Gavan, P. York, "Crystal engineering of active pharmaceutical ingredients to improve solubility and dissolution rates", Adv. Drug Deliv. Rev. 59, 617-630, 2007. DOI: https://doi.org/10.1016/j.addr.2007.05.011
G. Bruni, M. Maietta, L. Maggi, M. Bini, D. Capsoni, S. Ferrari, M. Boiocchi, V. Berbenni, C. Milanese, A. Marini, "Perphenazine-fumaric acid salts with improved solubility: preparation, physico-chemical characterization and in vitro dissolution", Cryst. Eng. Commun. 14, 6035-6044, 2012. DOI: https://doi.org/10.1039/c2ce25846c
G. Bruni, M. Maietta, V. Berbenni, M. Bini, S. Ferrari, D. Capsoni, M. Boiocchi, C. Milanese, A. Marini, "Preparation and characterization of carprofen co-crystals", Cryst. Eng. Commun, 14, 435-455, 2012. DOI: https://doi.org/10.1039/C1CE05571B
A. Scholz, B. Abrahamsson, S. M. Diebold, E. Kostewicz, B. I. Polentarutti, A. L. Ungell, J. B. Dressman, "Influence of hydrodynamics and particle size on the absorption of felodipine in labradors", Pharm. Res. 19, 42-46, 2002. DOI: https://doi.org/10.1023/A:1013651215061
R. Shegokar, R. H. Muller, "Nanocrystals: industrially feasible multifunctional formulation technology for poorly soluble actives", Int. J. Pharm. 399, 129-139, 2010. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2010.07.044
F. Meng, A. Trivino, D. Prasad, H. Chauhan, "Investigation and correlation of drug polymer miscibility and molecular interactions by various approaches for the preparation of amorphous solid dispersions", Eur. J. Pharm. Sci. 71, 12-24, 2015. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejps.2015.02.003
G. A. Stephenson, J. Siepmann, A. Dashevsky, R. Bodmeier, "pH-independent release of a weakly basic drug from water-insoluble and -soluble matrix tablets", J. Control. Release. 67, 101-110, 2000. DOI: https://doi.org/10.1016/S0168-3659(00)00200-5
L. Yu, "Amorphous pharmaceutical solids: preparation, characterization and stabilization", Adv. Drug Deliv. Rev. 4, 27-42, 2001. DOI: https://doi.org/10.1016/S0169-409X(01)00098-9
D. Horter, J. B. Dressman, "Influence of physicochemical properties on dissolution of drugs in the gastrointestinal tract", Adv. Drug Deliv. Rev. 46, 75-87, 2001.
V. Sekar, V. R. Chellan, "Immediate release tablets of telmisartan using superdisintegrant - formulation, evaluation and stability studies", Chem. Pharm. Bull., 56, 575-577, 2008. DOI: https://doi.org/10.1248/cpb.56.575
S. Mallick, S. Pattnaik, K. Swain, P. K. De, "Current prospectives of solubilization: Potential for improved bioavailability", Drug Dev. Ind. Pharm., 33, 865-873, 2007. DOI: https://doi.org/10.1080/03639040701429333
M. Moneghini, A. Carcano, B. Perssutti, F. Rubessa, "Formulation design studies of atenolol tablets", Pharm. Dev. Technol., 5, 297-301, 2000. DOI: https://doi.org/10.1081/PDT-100100544
S. U. Choi, S. W. Cho, "Formulation of liquid choline alphoscerate as a solid dosage form", Journal of the Korea Academia-Industrial cooperation Society, 14(12), 6324-6329, 2013. DOI: http://dx.doi.org/10.5762/KAIS.2013.14.12.6324
Y. Zu, N. Li, X. Zhao, Y. Li, Y. Ge, W. Wang, K. Wang, Y. Liu, "In vitro dissolution enhancement of micronized l-nimodipine by antisolvent l-crystallization from its crystal form H", Int. J,. Pharm. 10, 1-9, 2014. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2014.01.020
※ AI-Helper는 부적절한 답변을 할 수 있습니다.