PVM 및 FBRM 기반 인라인 모니터링을 통한 indomethacin-saccharin 공결정의 생성 메커니즘이해 Understanding the Mechanism of Indomethacin-Saccharin Co-crystal Formation Using In-line Monitoring System based on PVM and FBRM원문보기
난용성 약물의 용해도를 증가시키고 안정성을 향상하기 위한 제약 공결정은, 미국 FDA가 지난 2016년 8월에 공결정을 solvate의 특별한 경우라고 정의를 수정하면서, 개량신약의 개발에 더욱 박차를 가할 것으로 추측된다. 본 연구에서는 모델 조합으로 잘 알려진 indomethacin-saccharin 공결정을 반용매 방법으로 제조할 때, 인라인 모니터링 기법을 적용하여, 반용매의 주입속도에 따른 indomethacin 준 안정상의 일시적인 생성 및 indomethacin-saccharin 공결정의 생성을 관찰하고 메커니즘을 제안하고자 하였다. 그간 인라인 모니터링을 위해서 매우 다양한 분석도구가 연구되어 왔는데, 본 연구에서는 PVM (particlevision measurement)와 FBRM (focused beam reflectance measurement)를 조합하여 공결정화 공정에서의 변화를 실시간으로 측정하였다. 공결정화 결과물의 오프라인 분석은 PXRD (powder x-ray diffraction)와 DSC (Differential scanning calorimeter)를 이용하여 수행하였다. 반용매의 주입 속도에 따라서 공결정이 생성되는 경로에 분명한 차이가 있음을 관찰하였으며, 이러한 상관 관계의 이해를 통해서 제약학적 특성이 더욱 일정하고 품질이 보증된 indomethacin-saccharin Co-crystal을 얻는 조건을 확립하였다. 본 연구결과, PVM과 FBRM을 조합한 인라인 모니터링은 제약 공결정 제조공정에서 활용성이 매우 높은 기술이라고 할 수 있다.
난용성 약물의 용해도를 증가시키고 안정성을 향상하기 위한 제약 공결정은, 미국 FDA가 지난 2016년 8월에 공결정을 solvate의 특별한 경우라고 정의를 수정하면서, 개량신약의 개발에 더욱 박차를 가할 것으로 추측된다. 본 연구에서는 모델 조합으로 잘 알려진 indomethacin-saccharin 공결정을 반용매 방법으로 제조할 때, 인라인 모니터링 기법을 적용하여, 반용매의 주입속도에 따른 indomethacin 준 안정상의 일시적인 생성 및 indomethacin-saccharin 공결정의 생성을 관찰하고 메커니즘을 제안하고자 하였다. 그간 인라인 모니터링을 위해서 매우 다양한 분석도구가 연구되어 왔는데, 본 연구에서는 PVM (particle vision measurement)와 FBRM (focused beam reflectance measurement)를 조합하여 공결정화 공정에서의 변화를 실시간으로 측정하였다. 공결정화 결과물의 오프라인 분석은 PXRD (powder x-ray diffraction)와 DSC (Differential scanning calorimeter)를 이용하여 수행하였다. 반용매의 주입 속도에 따라서 공결정이 생성되는 경로에 분명한 차이가 있음을 관찰하였으며, 이러한 상관 관계의 이해를 통해서 제약학적 특성이 더욱 일정하고 품질이 보증된 indomethacin-saccharin Co-crystal을 얻는 조건을 확립하였다. 본 연구결과, PVM과 FBRM을 조합한 인라인 모니터링은 제약 공결정 제조공정에서 활용성이 매우 높은 기술이라고 할 수 있다.
Pharmaceutical co-crystals primarily to improve the solubility as well as stability of insoluble drug are to be investigated more intensively for IMDs as US FDA has reclassified co-crystal as a special case of solvates in August this year. In this study, we proposed a mechanism of indomethacin-sacch...
Pharmaceutical co-crystals primarily to improve the solubility as well as stability of insoluble drug are to be investigated more intensively for IMDs as US FDA has reclassified co-crystal as a special case of solvates in August this year. In this study, we proposed a mechanism of indomethacin-saccharin co-crystal formation and the creation of transient indomethacin meta-stable form using in-line monitoring tools with the addition rate of anti-solvent as a critical process parameter. Among various instruments, we combined PVM (particle vision measurement) and FBRM (focused beam reflectance measurement) for the in-line monitoring of anti-solvent co-crystallization process. The off-line characterization of resulting powders was carried out employing the PXRD (powder x-ray diffraction) and DSC (differential scanning calorimeter). It was observed that the pathway to the final IMC-SAC co-crystal was significantly dependent upon the anti-solvent addition rate. The process conditions to obtain high quality co-crystal powder effectively were established. Consequently, we concluded that in-line monitoring combing the PVM and FBRM should be useful for the in-line monitoring of pharmaceutical co-crystallization processes.
Pharmaceutical co-crystals primarily to improve the solubility as well as stability of insoluble drug are to be investigated more intensively for IMDs as US FDA has reclassified co-crystal as a special case of solvates in August this year. In this study, we proposed a mechanism of indomethacin-saccharin co-crystal formation and the creation of transient indomethacin meta-stable form using in-line monitoring tools with the addition rate of anti-solvent as a critical process parameter. Among various instruments, we combined PVM (particle vision measurement) and FBRM (focused beam reflectance measurement) for the in-line monitoring of anti-solvent co-crystallization process. The off-line characterization of resulting powders was carried out employing the PXRD (powder x-ray diffraction) and DSC (differential scanning calorimeter). It was observed that the pathway to the final IMC-SAC co-crystal was significantly dependent upon the anti-solvent addition rate. The process conditions to obtain high quality co-crystal powder effectively were established. Consequently, we concluded that in-line monitoring combing the PVM and FBRM should be useful for the in-line monitoring of pharmaceutical co-crystallization processes.
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문제 정의
따라서 본 연구에서는 anti-solvent 방식을 Indomethacin의 co-crystal 생산 방식으로 이용하되, 중요한 parameter인 “anti-solvent 이동 속도” 즉, “Pump 주입 속도”에 대해 차이를 두어 주입 속도에 따른 IMC (α-form)과 Co-crystal 생성 간에 상관관계를 규명하고자 하였으며, 이를 PVM과 FBRM,PXRD, DSC로 증명하고자 하였다.
본 연구는 난용성 약물(BCS class II)의 가용화 방법 중 최근 부각되고있는 공결정화공정에 대한 것이었다. 반용매법으로 진행되는 IMC-SAC 공결정의 생성과정에 있어서 반용매의 주입 속도에 따른 결정 입자의 생성 경로와 메커니즘을 인라인 모니터링 방식을 이용하여 분석하였다.
이로 인해 antisolvent crystallization는 대규모 결정생성에 있어서 가장 일반적이고, 선호되는방법으로알려져있으며, 다양한방식으로연구되고있다[3-5]. 본 연구에서는 anti-solvent의 주입 속도에 따라 결정의 polymorph 변화에 의한 Co-crystal 생성에 대한 영향을 연구하고자 한다.
이로 인해 이러한 Indomethacin (IMC) 의 dissolution rate나 solubility를 개선하기 위해 많은 연구가 이루어지고 있다[34,35]. 본 연구에서는 위와 같이 Class II에 속하는 API(active pharmaceutical ingredient)의 dissolution rate나 solubility를 개선하기 위한 연구 중 Co crystallization이라는 공정 방식을 선택하여 연구하였다. Co crystallization은 거시적으로 결정 안에 API(active pharmaceutical ingredient)를 포함하여, 하나 이상의 성분이 포함되어 있는 특정한 결정형을 뜻하며, 미시적으로는 여러 복합성분들이 고체 상태로 순수한 결정형을 이룬 것이라고 할 수 있다[36,37].
가설 설정
(a)단계에서 관찰되는 Peak들은 용해되지 않은 Indomethacin과 Saccharin, 그리고 Overhead stirrer의 고속 회전에 의한 물방울의 Peak라고 가정하고, blue box로 표시하였다(Fig. 11과 Fig. 13에서 particle의 size에 의해 “under 10”, “10~50”, “50~150”로 분류하였다).
제안 방법
또한 제조된 결정들의 Melting point를 확인하기 위해 DSC 분석을 실시하였다. DSC는 N2 Gas를 이용하여, 50 ml/min의 유량으로 purge한 상태에서 Aluminum pan (SHIMAZU, JAPAN)에 Sample을 넣어 30 oC~200 oC 범위에서 분당, 10 oC씩 온도를 증가시키며 측정하였다. 이후 DSC로 수집된 데이터를 통해, Sample들 간에 Melting point를 확인하였다.
Deionized water를 Table 1의 Exp1~2에 제시된 속도로 주입 후, co-crystal 형성 과정을 in line monitoring의 방식으로 관찰하기 위해, PVM과 FBRM 분석을 실시하였다. PVM은 particles crystal 분석에서 PAT 공정 방식 중 하나로 RBI (Relative backscatter index, 상대후 방산란지수) 방식을 이용하여 Chemical reactor 내부를 2sec마다 관측하여, 관측된 이미지를 자동 저장하여 데이터를 수집하였다.
PVM은 particles crystal 분석에서 PAT 공정 방식 중 하나로 RBI (Relative backscatter index, 상대후 방산란지수) 방식을 이용하여 Chemical reactor 내부를 2sec마다 관측하여, 관측된 이미지를 자동 저장하여 데이터를 수집하였다. FBRM은 Laser beam을 이용하여 Chemical reactor 내부에 있는 Particles에 대해 reflection되는 Laser beam을 감지하여 Chord Length로 나타내어 2sec마다 관측된 데이터를 수집하여 시간에 따른 trend를 나타내었다.
Deionized water를 Table 1의 Exp1~2에 제시된 속도로 주입 후, co-crystal 형성 과정을 in line monitoring의 방식으로 관찰하기 위해, PVM과 FBRM 분석을 실시하였다. PVM은 particles crystal 분석에서 PAT 공정 방식 중 하나로 RBI (Relative backscatter index, 상대후 방산란지수) 방식을 이용하여 Chemical reactor 내부를 2sec마다 관측하여, 관측된 이미지를 자동 저장하여 데이터를 수집하였다. FBRM은 Laser beam을 이용하여 Chemical reactor 내부에 있는 Particles에 대해 reflection되는 Laser beam을 감지하여 Chord Length로 나타내어 2sec마다 관측된 데이터를 수집하여 시간에 따른 trend를 나타내었다.
PXRD는 Cu Kα 광원을 이용하였으며, 4o~40o의 범위에서 분 당 10o의 Goniometer의 속도로 0.02o 마다 데이터를 수집하여 제조된 결정들의 Pattern을 확인하였다.
3 mm)을 사용하였다. Sample에 대한 분석은 PVM (Particle Video Micros Copy, MettlerToledo)과 FBRM (Focused Beam Reflectance Measurement, MettlerToledo)을 이용한 in line monitoring 방식으로 진행하였으며, XRD(X-ray Diffraction spectroscopy, MiniFlex 600, Rigaku)와 DSC (Differential scanning calorimetry, DSC 60, SHIMAZU, JAPAN)를 이용하여 결정분석을 하였다.
또한 제조된 결정들의 Melting point를 확인하기 위해 DSC 분석을 실시하였다. DSC는 N2 Gas를 이용하여, 50 ml/min의 유량으로 purge한 상태에서 Aluminum pan (SHIMAZU, JAPAN)에 Sample을 넣어 30 oC~200 oC 범위에서 분당, 10 oC씩 온도를 증가시키며 측정하였다.
주입 후 약 2분 뒤에 Chemical reactor 벽면에 Nucleation 되는 것이 육안으로 관측되면, 10분 간격으로 5 ml씩 Sampling을 실시하여, Deionized water를 주입한 시점부터 약 2시간 동안 실험을 진행하였다. 모든 Sampling은 감압 여과하여, 여과된 분말은 24시간 동안 진공건조 시킨 후, PXRD과 DSC를 통해 Characterization하였다.
본 연구에서 사용된 기기 및 장치는 Fig. 4와 같으며, 2L Chemical reactor에서 진행되었고, Heating circulator (TX150 R2, Grant Instrument Ltd)를 사용하여 Chemical reactor의 내부 온도를 25 oC로유지하면서 Overhead stirrer (HS-30D, DAIHAN SCIENTIFIC Co)를 통해 일정한 속도로 agitation을 시행하였다. Anti-solvent는 일정한 주입속도를 유지하기 위해 Peristaltic pump (BT600-2J, Longer pump, China)를 사용하였으며, 사용된 Pump의튜브는 #20 (φ 3.
본 연구에서는 form α, form γ를 이용한 연구를 진행하였다.
상이한 두 방법으로 제조된 결정들은 결정 구조 분석에서 가장 기초적 특성 파악 중 PXRD 분석을 실시하였다. PXRD는 Cu Kα 광원을 이용하였으며, 4o~40o의 범위에서 분 당 10o의 Goniometer의 속도로 0.
이러한 연구 결과를 통해 열역학적으로 불안정한 IMC (α-form)의 생성 비율을 낮추고, 고순도의 IMC-SAC 공결정을 얻는 공정조건을 도출하였다.
DSC는 N2 Gas를 이용하여, 50 ml/min의 유량으로 purge한 상태에서 Aluminum pan (SHIMAZU, JAPAN)에 Sample을 넣어 30 oC~200 oC 범위에서 분당, 10 oC씩 온도를 증가시키며 측정하였다. 이후 DSC로 수집된 데이터를 통해, Sample들 간에 Melting point를 확인하였다.
Anti-solvent는 완전 용해 후 PVM과 FBRM으로 측정을 시작하고, 약 3분 정도 추가 교반 후, Peristaltic pump를 이용하여, Deionized water를 Table 1에 제시된 속도대로 주입하였다. 주입 후 약 2분 뒤에 Chemical reactor 벽면에 Nucleation 되는 것이 육안으로 관측되면, 10분 간격으로 5 ml씩 Sampling을 실시하여, Deionized water를 주입한 시점부터 약 2시간 동안 실험을 진행하였다. 모든 Sampling은 감압 여과하여, 여과된 분말은 24시간 동안 진공건조 시킨 후, PXRD과 DSC를 통해 Characterization하였다.
대상 데이터
본 연구과정에서는 TEDIA Co. (HPLC급)로부터 Methanol을 구입하여 사용하였으며, Human Co. (Republic of Korea)에서 제공하는 Zeneer Power (TOC)라는 제품에서 Deionized water를 제조하여 사용하였다. 시약은 Indomethacin (KUKJEON PHARM CO.
다양한 공정 분석기기들이 PAT시스템에서 널리 사용되었으며, NIR (near-infrared), PVM (particle vision measurement), FBRM(focused beam reflectance measurement), Raman이 있다. 본 연구에서는 FBRM과 PVM을 사용하였다. PVM의 경우, in line monitoring 방식으로 반응기 내부 상태를 찍어 실시간으로 내부의 상태를 확인할 수 있다는 장점을 가지고 있으며, FBRM 또한, in line monitoring 방식으로 반응기 내부에 beam을 쬐어 반사된 particle의 형태를 특정한 패턴으로 나타내어 전반적인 반응기 내부의 particle의 trend를 확인할 수 있다는 장점을 가지고 있다[44-47].
시약은 Indomethacin (KUKJEON PHARM CO. LTD)과 Saccharin (CAS. 81-07-2, Assay: ≥98%, Product in China, Sigma Aldrich)을 사용하였다.
이론/모형
본 연구는 난용성 약물(BCS class II)의 가용화 방법 중 최근 부각되고있는 공결정화공정에 대한 것이었다. 반용매법으로 진행되는 IMC-SAC 공결정의 생성과정에 있어서 반용매의 주입 속도에 따른 결정 입자의 생성 경로와 메커니즘을 인라인 모니터링 방식을 이용하여 분석하였다.
성능/효과
DSC 분석 결과를 보면, Exp1-2~10, Exp2-1~6에서 약 152.41o에서 Peak가 존재하는 것을 확인할 수 있으며, 이러한 결과를 위의 Fig. 5, 6의 PXRD Pattern과 비교하여 볼 때, Exp1-2~10, Exp2-1~6에 DSC Graph에서 Indomethacin polymorphic form 중 α-form의 Peak가 존재함을 통해, Exp1, Exp2 모두 초기 Nucleation 단계에서 IMC (αform)이 생성된 것으로 판단된다.
PVM 및 FBRM 측정을 토대로 공결정화 과정을 실시간으로 관찰한 결과, 반용매의 주입속도를 증가시키면, 초기 핵 생성 시에 IMC (α-form)의 빠른 생성을 촉진함으로써, 더 짧은 빠른 시간 내에 안정한 IMC-SAC 공결정 입자의 생성과 결정 성장을 초래한다는 것을 관찰할 수 있었다.
PXRD Pattern을 볼 때, Exp1-2~5, Exp2-1~5에서 7o, 8.5o, 11.6o,12.0o, 14.0o에 Peak가 존재하는 것을 확인할 수 있으며, 이러한 결과로 볼때, Exp1-2~5, Exp2-1~5에 기존 Indomethacin polymorphic form 중 α-form의 PXRD Pattern이 관찰되므로, 초기 Nucleation 단계에서 IMC (α-form)과 Co-crystal이 동시에 존재함을 알 수 있다.
위의 XRD (X-ray diffraction), DSC (Differential scanning calorimetry), PVM (Particle visual monitoring), FBRM (Focused beam reflectance measurement)의 결과 값을 종합해 볼 때, 상대적으로 anti-solvent 주입 속도가 증가할수록 빠른 시간 내에 IMC-SAC Co-crystal을 얻을 수 있으며, 주입 속도가 감소할수록 IMC (α-form)이 생성 시간이 지속되고, 주입 속도가 증가할 때보다, 상대적으로 IMC-SACCo-crystal 생성 비율이 적은 것을 확인할 수 있다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
Indomethacin이란?
Indomethacin (IMC, Fig. 1, CAS number 53-86-1)은 일반적으로 non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAIDs)계열로 inflammation으로부터 유도되는 종양, 강직, 통증, 열을 제거하기 위한 처방약이다. 이 약은 신체 내에서 arachidonate cascaded의 중요 효소인 COX(cyclooxygenase)를 저해해, PGs (prostaglandin)의 생산을 억제함으로써 작용을 나타낸다[6].
본 연구에서는 form α, form γ를 이용한 연구를 진행하였다. 위와 같은 API (active pharmaceutical ingredient)는 solubility가 낮으면서, 높은 permeability를 가진 Class II에 속하는약물로 물에 잘 녹지 않아, 낮은 흡수성과 생체 이용률을 가진다. 이로 인해 이러한 Indomethacin (IMC) 의 dissolution rate나 solubility를 개선하기 위해 많은 연구가 이루어지고 있다[34,35].
anti-solvent crystallization의 장점은?
이러한 결정화 공정은 cooling, evaporation, pH-controlled, anti-solvent 등의 방식을 이용하여 얻을 수 있다. 그 중 anti-solvent crystallization은 short time-consuming 방식이며, 열에 민감한 compound에도 적용할 수 있다는 장점을 가지고 있다. 이러한 anti-solvent crystallization의 기초적인 원리는 두 개의 용해도가 서로 다른 용매를 섞는 것이다.
참고문헌 (47)
Chang, J. W. and Yang, D. R., "Metastable Zone Prediction Model for Industrial Crystallization," KIC News, 10(5), 25-30 (2007).
Sarma, B., Chen, J., Hsi, H.-Y. and Myerson, A. S., "Solid Forms of Pharmaceuticals: Polymorphs, Salts and Cocrystals," Korean J. Chem. Eng., 28(2), 315-322(2011).
Liu, X., Sun, D., Wang, F., Wu, Y. J., Chen, Y. and Wang, L., "Monitoring of Antisolvent Crystallization of Sodium Scutellarein by Combined FBRM-PVM-NIR," Journal of Pharmaceutical Sciences, 100(6), 3(2011).
Lee, M.-J., Wang, I.-C., Kim, M.-J., Kim, P., Song, K.-H., Chun, N.-H., Park, H.-G. and Choi, G. J., "Controlling the Polymorphism of Carbamazepine-saccharin Cocrystals Formed During Antisolvent Cocrystallization Using Kinetic Parameters," Korean J. Chem. Eng., 32(9), 1910-1917(2015).
Surwase, S. A., Boetker, J. P., Saville, D., Boyd, B. J., Gordon, K. C., Peltonen, L. and Strachan, C. J., "Indomethacin: New Polymorphs of an Old Drug," Mol. Pharmaceutics, 10, 4472-4480 (2013).
Khomane, K. S., More, P. K., Raghavendra, G. and Bansal, A. K., "Molecular Understanding of the Compaction Behavior of Indomethacin Polymorphs," Mol. Pharmaceutics, 10, 631-639(2013).
Carpentier, L., Decressain, R., Desprez, S. and Descamps, M., "Dynamics of the Amorphous and Crystalline ${\alpha}-$ , $\gamma$ -Phases of Indomethacin," J. Phys. Chem. B, 110, 457-464(2005).
Csermely, P., Korcsmaros, T. Kiss, H. J., London, G. and Nussinov, R., "Structure and Dynamics of Molecular Networks: A novel Paradigm of Drug Discovery: A comprehensive Review," Pharmacol. Ther., 138(3), 333-408(2013).
Stegemann, S., Leveiller, F., Franchi, D., De Jong, H. and Linden, H., "When Poor Solubility Becomes an Issue: From early Stage to Proof of Concept," Eur. J. Pharm. Sci., 31(5), 249-261(2007).
Baird, J. A., Van Eerdenbrugh, B. Taylor, L. S., A classification System to Assess the Crystallization Tendency of Organic Molecules From Undercooled Melts," J. Pharm. Sci., 2010, 99 (9), 3787-3806(2010).
Engers, D., Teng, J., Jimenez-Novoa, J., Gent, P., Hossack, S., Campbell, C., Thomson, J., Ivanisevic, I., Templeton, A., Byrn, S., Newman, A., A solid-state Approach to Enable Early Development Compounds: Selection and Animal Bioavailability Studies of an Itraconazole Amorphous Solid Dispersion," J. Pharm. Sci., 99(9), 3901-3922(2010).
Hancock, B. C. and Zografi, G., "Characteristics and Significance of the Amorphous State in Pharmaceutical Systems," J. Pharm. Sci., 86(1), 1-12(1997).
Laitinen, R., Lobmann, K., Strachan, C. J., Grohganz, H. and Rades, T., "Emerging Trends in the Stabilization of Amorphous Drugs," Int. J. Pharmaceutics, 453, 65-79(2013).
Bhugra, C. and Pikal, M. J., "Role of Thermodynamic, Molecular and Kinetic Factors in Crystallization From the Amorphous State," J. Pharm. Sci., 97(4), 1329-1349(2008).
Savolainen, M., Kogermann, K., Heinz, A., Aaltonen, J., Peltonen, L., Strachan, C. and Yliruusi, J., "Better Understanding of Dissolution Behaviour of Amorphous Drugs by in Situ Solid-state Analysis Using Raman Spectroscopy," Eur. J. Pharm. Biopharm., 71(1), 71-79(2009).
Wu, T., Sun, Y., Li, N., De Villiers, M. M. and Yu, L., "Inhibiting Surface Crystallization of Amorphous Indomethacin by Nano Coating," Langmuir, 23(9), 5148-5153(2007).
Alonzo, D., Zhang, G., Zhou, D., Gao, Y. and Taylor, L., "Understanding the Behavior of Amorphous Pharmaceutical Systems During Dissolution," Pharm. Res., 27(4), 608-618(2010).
Greco, K. and Bogner, R., "Crystallization of Amorphous Indomethacin During Dissolution: Effect of Processing and Annealing," Mol. Pharmaceutics, 7(5), 1406-1418(2010).
Andronis, V., Yoshioka, M. and Zografi, G., "Effects of Sorbed Water on the Crystallization of Indomethacin From the Amorphous State," J. Pharm. Sci., 86(3), 346-351(1997).
Andronis, V. and Zografi, G., "Crystal Nucleation and Growth of Indomethacin Polymorphs From the Amorphous State," J. Non-Cryst. Solids, 271(3), 236-248(2000).
Hancock, B. C., Shamblin, S. L. and Zografi, G., "Molecular Mobility of Amorphous Pharmaceutical Solids Below Their Glass Transition Temperatures," Pharm. Res., 12(6), 799-806(1995).
Takiyama, H., Minamisono, T. Osada, Y. and Matsuoka, M., "Operation Design for Controlling Polymorphism in the Anti-solvent Crystallization by Using Ternary Phase Diagram," Chem. Eng. Res. Design. 88, 1242-1247(2010).
Wang, X., de Armas, H. N., Blaton, N., Michoel, A., den Mooter, G. V., "Phase Characterization of Indomethacin in Binary Solid Dispersions with PVP VA64 or Myrj 52," International Journal of Pharmaceutics, 345, 95-100(2007).
Chen, X., Morris, K. R., Griesser, U. J., Byrn, S. R. and Stowell, J. G., "Reactivity Differences of Indomethacin Solid Forms with Ammonia Gas," J. Am. Chem. Soc., 124, 15012-15019(2002).
Qi, S. and Craig, D. Q. M., "The Development of Modulated, Quasi-Isothermal and Ultraslow Thermal Methods as a Means of Characterizing the $\alpha$ to $\gamma$ Indomethacin Polymorphic Transformation," Mol. Pharmaceutics, 9, 1087-1099(2012).
Majid Saeedi, Jafar Akbari, Katayoun Morteza-Semnani, Reza Enayati-Fard, Shirin Sar-Reshteh-dar and Ala Soleymania, "Enhancement of Dissolution Rate of Indomethacin: Using Liquisolid Compacts," Iran J Pharm Res., 10(1), 25-34(2011).
Alsaidan, S. M., Alsughayer, A. A. and Eshra, A. G., "Improved Dissolution Rate of Indomethacin by Adsorbents," Drug Dev. Ind. Pharm., 24, 389-394(1998).
Chun, N.-H., Wang, I.-C., Lee, M.-J., Jung, Y.-T., Lee, S., Kim, W.-S. and Choi, G. J., "Characteristics of Indomethacin-Saccharin (IMC-SAC) Co-Crystals Prepared by an Anti-Solvent Crystallization Process," European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 85(3), 854-861(2013).
Wang, I.-C., Lee, M.-J., Sim, S.-J., Kim, W.-S., Chun, N.-H. and Choi, G. J., "Anti-Solvent Co-Crystallization of Carbamazepine and Saccharin," International Journal of Pharmaceutics, 450(1-2), 311-322(2013).
De Beer, T. R., Baeyens, W. R., Ouyang, J., Vervaet, C. and Remon, J. P., "Raman Spectroscopy as a Process Analytical Technology Tool for the Understanding and the Quantitative in-line Monitoring of the Homogenization Process of a Pharmaceutical Suspension," Analyst., 131(10), 1137-44(2006).
Kim, J. Y. and Kwon, K., "A Study on the Comparison of Korea GMP with PIC/S GMP for Enhancing International Competecy of Medicinal Product Quality," Yakhak Hoeji, 57(6), 432-441 (2013).
Kelly, A. L., Gough, T., Dhumal, R. S., Halsey, S. A., Paradkar, A., "Monitoring Ibuprofen-Nicotinamide Cocrystal Formation During Solvent Free Continuous Cocrystallization (SFCC) Using Near Infrared Spectroscopy as a PAT Tool," Int. J. Pharm., 426(1-2), 15-20(2012).
U. S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration, Guidance for Industry PAT-A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance, (http://www.fda.gov/downloads/Drugs/.../Guidances/ucm070305.pdf).
Su, M., Wang, L., Sun, H. and Wang, J. K., "FBRM and PVM Investigations of the Double Feed Semi-Batch Crystallization of 6-Aminopenicillanic Acid," Frontiers of Chemical Engineering in China, 3(3), 282-288(2009).
Liu, X., Sun, D., Wang, F., Wu, Y. J. and Chen, Y., "Monitoring of Antisolvent Crystallization of Sodium Scutellarein by Combined Fbrm-pvm-nir," J. Pharmaceutical Sci., 100(6), (2011).
Leyssens, T., "Carine Baudry and Maria Luisa Escudero Hernandez, Optimization of a Crystallization by Online FBRM Analysis of Needle-Shaped Crystals," Org. Process Res., 413-426(2011).
Jia, C.-Y., Yin, Q.-X., Zhang, M.-J., Wang, J.-K. and Shen, Z.-H., "Polymorphic Transformation of Pravastatin Sodium Monitored Using Combined Online FBRM and PVM," Organic Process Research & Development, 12(6), (2008).
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