반용매 공결정화 공정 이해 및 최적화를 위한 QbD 접근법 연구 Quality by design (QbD) approach to understand and optimize the pharmaceutical anti-solvent co-crystallization process원문보기
공결정 (cocrystal)은 수소결합 또는 비공유 결합을 통해 다중 성분이 결정에 공존하는 시스템으로, 난용성 약물의 용해도, 용출속도, 생체이용률, 안정성 등 물리화학적 특성을 개선 할 수 있다. 공결정을 제조하기 위해서 다양한 방법들이 존재하지만, 모든 방법들이 scale-up이 가능하지 않다. 최근 반용매 (anti-solvent) 방법을 통해서 기존 방법대비 순도와 특성이 우수한 공결정을 제조할 수 있음이 보고되었다. ...
공결정 (cocrystal)은 수소결합 또는 비공유 결합을 통해 다중 성분이 결정에 공존하는 시스템으로, 난용성 약물의 용해도, 용출속도, 생체이용률, 안정성 등 물리화학적 특성을 개선 할 수 있다. 공결정을 제조하기 위해서 다양한 방법들이 존재하지만, 모든 방법들이 scale-up이 가능하지 않다. 최근 반용매 (anti-solvent) 방법을 통해서 기존 방법대비 순도와 특성이 우수한 공결정을 제조할 수 있음이 보고되었다. 반용매 결정화는 다른 방법보다 많은 에너지를 필요로 하지 않고, 일반적인 환경에서도 수행할 수 있기 때문에 공결정의 대량 생산에 적절한 방법이라고 할 수 있다. 공결정의 scale-up에서 가장 중요한 점은 열역학적으로 안정한 위치와 거동을 확인 할 수 있는 상태곡선을 이해하는 것이다. 최근 미국 FDA는 QbD 와 PAT를 이용한 공정 이해를 통해 제약 산업의 공정 혁신을 촉진하고 있다. 따라서 본 연구에서는 반용매 공결정의 이해와 모니터링을 위해 QbD 기반의 접근법을 적용하고자 한다. 메탄올-물(2:1) 혼합용매에서 SAC 농도에 따른 공결정의 용해도 및 약물의 용해도를 측정하여 상용해도곡선 (phase solubility diagram)을 작성하였고, 용해 특성 이해를 바탕으로 순수한 공결정을 안정적으로 제조 할 수 있는 기준을 제안하였다. 여러 농도 조건의 실험을 진행한 결과 본 연구자가 제안한 순수한 공결정 제조 기준이 적절함을 확인 할 수 있었다. 또한 NIR 기반의 인라인 모니터링 기법을 접목시켜 공결정 제조 공정을 실시간으로 모니터링 하고, 생성 경로의 이해를 위한 검량모델을 개발하고자 하였다. 공정 조건에 따른 공결정 생성 여부는 공정이 진행되는 동안 실시간으로 수집된 NIR 스펙트럼을 통해서 확인 할 수 있었는데, PC 분석 결과 각 공정들의 score plot이 공결정 생성 여부에 따라 전혀 다른 경로로 이동하는 것을 관찰 할 수 있었다. 두 성분의 농도 변화를 실시간으로 분석하기 위한 검량모델 또한 공정이 진행되는 동안 수집된 NIR 스펙트럼을 이용하여 을 개발 하였으며, suspension에 존재하는 고체생성량과 상관관계가 높은 것을 확인 할 수 있었다.
공결정 (cocrystal)은 수소결합 또는 비공유 결합을 통해 다중 성분이 결정에 공존하는 시스템으로, 난용성 약물의 용해도, 용출속도, 생체이용률, 안정성 등 물리화학적 특성을 개선 할 수 있다. 공결정을 제조하기 위해서 다양한 방법들이 존재하지만, 모든 방법들이 scale-up이 가능하지 않다. 최근 반용매 (anti-solvent) 방법을 통해서 기존 방법대비 순도와 특성이 우수한 공결정을 제조할 수 있음이 보고되었다. 반용매 결정화는 다른 방법보다 많은 에너지를 필요로 하지 않고, 일반적인 환경에서도 수행할 수 있기 때문에 공결정의 대량 생산에 적절한 방법이라고 할 수 있다. 공결정의 scale-up에서 가장 중요한 점은 열역학적으로 안정한 위치와 거동을 확인 할 수 있는 상태곡선을 이해하는 것이다. 최근 미국 FDA는 QbD 와 PAT를 이용한 공정 이해를 통해 제약 산업의 공정 혁신을 촉진하고 있다. 따라서 본 연구에서는 반용매 공결정의 이해와 모니터링을 위해 QbD 기반의 접근법을 적용하고자 한다. 메탄올-물(2:1) 혼합용매에서 SAC 농도에 따른 공결정의 용해도 및 약물의 용해도를 측정하여 상용해도곡선 (phase solubility diagram)을 작성하였고, 용해 특성 이해를 바탕으로 순수한 공결정을 안정적으로 제조 할 수 있는 기준을 제안하였다. 여러 농도 조건의 실험을 진행한 결과 본 연구자가 제안한 순수한 공결정 제조 기준이 적절함을 확인 할 수 있었다. 또한 NIR 기반의 인라인 모니터링 기법을 접목시켜 공결정 제조 공정을 실시간으로 모니터링 하고, 생성 경로의 이해를 위한 검량모델을 개발하고자 하였다. 공정 조건에 따른 공결정 생성 여부는 공정이 진행되는 동안 실시간으로 수집된 NIR 스펙트럼을 통해서 확인 할 수 있었는데, PC 분석 결과 각 공정들의 score plot이 공결정 생성 여부에 따라 전혀 다른 경로로 이동하는 것을 관찰 할 수 있었다. 두 성분의 농도 변화를 실시간으로 분석하기 위한 검량모델 또한 공정이 진행되는 동안 수집된 NIR 스펙트럼을 이용하여 을 개발 하였으며, suspension에 존재하는 고체생성량과 상관관계가 높은 것을 확인 할 수 있었다.
Pharmaceutical cocrystals are a novel drug form with the potential to enhance pharmaceutical properties, including the solubility and dissolution behavior for BCS class-II drug substances such as indomethacin (IMC). There are many different way to produce the cocrystals, but not all synthesis method...
Pharmaceutical cocrystals are a novel drug form with the potential to enhance pharmaceutical properties, including the solubility and dissolution behavior for BCS class-II drug substances such as indomethacin (IMC). There are many different way to produce the cocrystals, but not all synthesis methods are appropriate for cocrystal scale-up. Recently, pure indomethacin-saccharin (IMC-SAC) cocrystals were prepared via anti-solvent crystallization. It could be industrially viable methods for the large-scale production of cocrystals because anti-solvent crystallization would require less energy than other process and can be performed at ambient condition. The crucial point to the scale-up of pharmaceutical co-crystals is an understanding of the phase diagrams to determine the thermodynamic stable regions and kinetics of the system. The US Food and Drug Administration (FDA) has promoted process innovation in the pharmaceutical industry through process understanding achieved using Quality by Design (QbD) and Process Analytical Technology (PAT). The primary aim of this study is to apply QbD-based approaches for the understanding and monitoring of pharmaceutical cocrystallization by anti-solvent addition. The solubility behavior of IMC-SAC cocrystals and individual components was investigated in methanol-water cosolvent. Also, the phase solubility diagram (PSD) of the cocrystal was determined to increase our understanding of cocrystallization. The criterion for pure IMC-SAC cocrystal formation was proposed and verified through supporting experiments performed with different concentrations. Also It was found that Scocrystal and Scocrystal/Sdrug are critical factors for the design of cocrystallization process via anti-solvent addition. Real-time monitoring of the co-crystallization process was performed using an in-line near-infrared (NIR) system. Principal component analysis (PCA) was applied to NIR spectral analysis. Based on the PCA results, distinct differences were observed in the pathways of IMC-SAC cocrystal formation depending on the initial concentrations. The quantitative calibration models were developed using in-line NIR spectroscopy. It was confirmed that concentration profile of solid phase existed in suspension was well correlated with NIR spectra.
Pharmaceutical cocrystals are a novel drug form with the potential to enhance pharmaceutical properties, including the solubility and dissolution behavior for BCS class-II drug substances such as indomethacin (IMC). There are many different way to produce the cocrystals, but not all synthesis methods are appropriate for cocrystal scale-up. Recently, pure indomethacin-saccharin (IMC-SAC) cocrystals were prepared via anti-solvent crystallization. It could be industrially viable methods for the large-scale production of cocrystals because anti-solvent crystallization would require less energy than other process and can be performed at ambient condition. The crucial point to the scale-up of pharmaceutical co-crystals is an understanding of the phase diagrams to determine the thermodynamic stable regions and kinetics of the system. The US Food and Drug Administration (FDA) has promoted process innovation in the pharmaceutical industry through process understanding achieved using Quality by Design (QbD) and Process Analytical Technology (PAT). The primary aim of this study is to apply QbD-based approaches for the understanding and monitoring of pharmaceutical cocrystallization by anti-solvent addition. The solubility behavior of IMC-SAC cocrystals and individual components was investigated in methanol-water cosolvent. Also, the phase solubility diagram (PSD) of the cocrystal was determined to increase our understanding of cocrystallization. The criterion for pure IMC-SAC cocrystal formation was proposed and verified through supporting experiments performed with different concentrations. Also It was found that Scocrystal and Scocrystal/Sdrug are critical factors for the design of cocrystallization process via anti-solvent addition. Real-time monitoring of the co-crystallization process was performed using an in-line near-infrared (NIR) system. Principal component analysis (PCA) was applied to NIR spectral analysis. Based on the PCA results, distinct differences were observed in the pathways of IMC-SAC cocrystal formation depending on the initial concentrations. The quantitative calibration models were developed using in-line NIR spectroscopy. It was confirmed that concentration profile of solid phase existed in suspension was well correlated with NIR spectra.
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