[논문]두경부암에서 면역회피 기전과 면역항암제 치료

장현

doi:10.21593/kjhno/2017.33.1.1

두경부암에서 면역회피 기전과 면역항암제 치료
Immune Evasion Mechanism as a Guide for Immunotherapy in Head and Neck Cancer 원문보기

대한 두경부 종양 학회지 = Korean journal of head & neck oncology, v.33 no.1, 2017년, pp.1 - 5

장현 (가톨릭관동대학교 국제성모병원 혈액종양내과)

초록
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두경부 편평상피세포암은 전세계적으로 6번째로 흔하며 예후가 불량한 암종이다. 면역 감시는 두경부암의 발생과 진행을 억제하는 중요한 기전으로 알려져 있다. 두경부암세포는 면역 감시를 T세포의 관용을 유도하거나 체크포인트를 통한 T세포 기능을 억제하는 등의 방법으로 회피할 수 있다. 한편 진행성 두경부암 임상연구에서 체크포인트 억제제는 명확한 항종양효과를 입증하였다. 이처럼 면역항암제가 중요한 암치료 방법으로 떠오르는 이때에 본 종설은 두경부암의 면회회피 기전 및 임상적용근거에 대한 최근 지식을 정리하였다.

Abstract ▼ AI-Helper

Head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) is the sixth most common cancer globally with high morbidity and mortality. Immune surveillance is well recognized as an important mechanism to prevent development or progression of HNSCC. HNSCC can escape the immune system through multiple mechanisms including development of tolerance in T cells and inhibition of T-cell-related pathways, generally referred to as checkpoint inhibitors. Recent clinical trials have demonstrated a clear advantage in advanced HNSCC patients treated with immune checkpoint blockade. Right at the front of the new era of immunotherapy, we will review current knowledge of immune escape mechanisms and clinical implication for HNSCC.

주제어

AI 본문요약
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LAG3 (CD223)은 Treg의 기능은 강화시키고 CD8+ effector T세포의 기능을 억제하는 억제 체크포인트 수용체이다.²⁶⁾ LAG3의 리간드는 MHC class II 만이 알려져 있다. LAG3는 IFN-γ 에 반응하여 일부 상피세포 종양에서 발현이 증가되고 항원제시세포에서도 발현한다.

성능/효과

²⁰⁾ 전임상 암모델에서 항체 기반 CTLA4 억제는 종양세포 이식을 방해하고 이식된 종양의 성장을 억제하였으며 면역기억을 확보하였다.¹⁷⁾ Ipilimumab (anti-CTLA4 antibody)은 악성 흑색종 치료제로 FDA 허가를 득했다. 두경부암에서 다른 치료와 병용한 CTLA4 항체 임상연구 결과가 기대된다.
^17,18) CTLA4와 CD28은 항원제시세포에 국한된 B7 ligand인 CD80, CD86을 공유한다.¹⁹⁾ CD28과 비교하여 CTLA4는 이들 리간드와 더 높은 친화도 및 결합력을 가지고 있으며 T세포 활성화 단계의 신호를 차단하게 된다. 활성화된 CTLA4+T세포는 항원제시세포의 B7 리간드를 감소시키는데, 이는 CTLA4 의존적 세포내이입과 분해에 의한 것으로, T세포의 활성화를 더욱 방해한다.
2,3)비록 두경부암 환자들은 림프구 수치가 정상인에 비해 낮고 항원제시 기능 및 자연살해세포 활동이 떨어지나 대부분 환자에서 면역 기능은 정상적이다.
활성화된 CTLA4+T세포는 항원제시세포의 B7 리간드를 감소시키는데, 이는 CTLA4 의존적 세포내이입과 분해에 의한 것으로, T세포의 활성화를 더욱 방해한다.²⁰⁾ 전임상 암모델에서 항체 기반 CTLA4 억제는 종양세포 이식을 방해하고 이식된 종양의 성장을 억제하였으며 면역기억을 확보하였다.¹⁷⁾ Ipilimumab (anti-CTLA4 antibody)은 악성 흑색종 치료제로 FDA 허가를 득했다.
21) PD-1은 두 가지의 리간드를 가지고 있는데, PD-L1과 PD-L2이다. PD-L1은 여러 혈액형성 세포에 지속적으로 발현하며 T세포의 사이토카인 생성을 막는다.
또한 종양세포와 같은 비혈액형성 세포에서도 발현한다.²¹⁾ PD-L2는 제한적으로 발현하며 주로 항원제시세포에 발현하며 염증 부위와 림프양 기관 안의 effector T세포의 기능을 조절한다.²²⁾ 두 리간드는 외부 염증자극 신호 (IFN-γ, TNF-α, GM-CSF, IL⁴⁾ 에 의해 발현하여 염증반응이 활발한 종양미세환경에서 종양세포는 PD-1/2리간드 발현이 증가되어 있다.
²⁵⁾ CD8+ 와 CD4+ T세포에서 PD-1의 고발현과 더불어 두경부암의 약 50% 에서는 PD-L1 발현이 관찰된다.²⁴⁾ PD-1/PD-L1신호절달계는 종양미세환경과 더불어 말초조직의 T세포 활성도 조절 한다.²⁴⁾ 따라서 치료목적으로 PD-1/PD-L1신호전달계를 차단하여 종양미세환경과 말초조직에서 동시에 Treg의 기능 약화 및 effector T세포의 탈억제를 가져올 수 있다.
이는 effector 로서의 T세포 기능 소실을 나타내며 T세포 증식과 사이토카인 생성의 억제로 나타난다.²⁵⁾ CD8+ 와 CD4+ T세포에서 PD-1의 고발현과 더불어 두경부암의 약 50% 에서는 PD-L1 발현이 관찰된다.²⁴⁾ PD-1/PD-L1신호절달계는 종양미세환경과 더불어 말초조직의 T세포 활성도 조절 한다.
LAG3는 IFN-γ 에 반응하여 일부 상피세포 종양에서 발현이 증가되고 항원제시세포에서도 발현한다.²⁶⁾ PD-1과 LAG3는 대개 탈진 또는 무반응 T세포에 같이 발현하며 두 수용체를 동시에 차단 시 종양 특이 CD8+세포의 상승적 활성화가 관찰된다.²⁷⁾ 현재 항 LAG3 항체인 BMS-986016이 임상연구 중이다.
²⁸⁾실험실 연구에서 항- TIM-3항체 처리시 T세포의 일부분에서 탈진상태에서 회복하였고, NK세포에 처리시에도 기능 회복을 보였다.²⁹⁾ CD8+T세포와 NK세포의 기능조절 뿐 아니라 두경부암의 종양미세환경내 Treg의 약 60%에서 TIM-3 발현을 보인다. 반면 혈액 내 Treg의 20%미만에서 TIM3가 발현된다.
리간드 CD137-L 와 결합하여 활성화 되면 NK세포의 항체의존세포매개 세포독성, effector T세포의 분화를 축진하고 Treg을 억제한다.³⁴⁾ 작용적 CD137 단클론 항체는 CD8+ 종양항원특이적 T세포를 활성화 시키고 마우스 종양모델에서 치료 효과를 보였다.³⁴⁾ 비록 두경부암에서 작용적 CD137 단 클론 항체 단독으로는 항종양효과를 충분히 보이지 못했으나 다른 면역촉진 치료와 함께 치료 시 상승작용을 보였다.
³¹⁾ 전임상 연구에서 TIM-3 신호전달계 차단은 항암효과에 있어 유망한 결과를 보였다. 단독 치료 또는 PD-1 항체와 함께 병용 투여 시 의미 있는 종양 감소 효과를 보였다.³²⁾ 또한 TIM-3는 종양 내에서 주로 존재하는 IFN-γ 생성 T세포에서 발현하기 때문에 유용한 암면역치료표적으로 생각된다.

후속연구

¹⁷⁾ Ipilimumab (anti-CTLA4 antibody)은 악성 흑색종 치료제로 FDA 허가를 득했다. 두경부암에서 다른 치료와 병용한 CTLA4 항체 임상연구 결과가 기대된다.
종양 면역은 매우 빠르게 발전하고 있는 연구 분야이다. 면역 치료의 효과를 예측하기 위한 바이오마커 개발,면역치료제의 저항성 메커니즘 및 이를 극복하기 위한 면역 치료제들의 병용치료 그리고 기존치료법 (수술, 세포독성항암제, 표적항암제, 방사서 치료)과 병용치료 등에 대한 지속적인 전임상 및 임상 연구는 두경부암 환자예후를 향상시키기 위해 반드시 필요하다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	인체 면역체계가 정상적으로 작동하는 경우 전암세포는 어떻게 제거욉니까?	인체에서 면역체계가 정상적으로 작동하는 경우 전암세포 (premalignant cells)는 침습적인 암으로 발전하기 전에 면역 감시 (Immune surveillance)를 통해 제거된다.1) 이러한 면역체계와 종양 발생 사이의 관계는 면역이 억제된 환자에서 잘 확인된다.
	두경부 편평상피세포암의 특징은 무엇입니까?	두경부 편평상피세포암은 전세계적으로 6번째로 흔하며 예후가 불량한 암종이다. 면역 감시는 두경부암의 발생과 진행을 억제하는 중요한 기전으로 알려져 있다.
	시납스에서 3가지의 자극 신호가 활성화 되지 않거나 미약할경우 발생하는 문제점은 무엇입니까?	효과적인 면역 반응이 생성되고 작동 T 세포를 활성화 시키기 위해서는 면역 시납스에서 3가지의 자극 신호가 필요하다. 이러한 자극 신호가 활성화 되지 않거나 미약한 경우에는 종양항원 특이 T 세포의 인식 기능이 떨어지고, 종양 세포 용해 기능이 약화되며 결국 종양 친화적인 미세환경이 만들어지게 된다. 따라서 종양세포의 면역회피에 대한 이해는 암면역치료제 개발에 있어 필수적이다.

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표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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