[논문]두경부편평세포암에서의 T세포 면역치료

최윤석

doi:10.21593/kjhno/2017.33.1.7

두경부편평세포암에서의 T세포 면역치료
T Cell-directed Immunotherapeutic Approaches for Head and Neck Squamous Cell Carcinoma 원문보기

대한 두경부 종양 학회지 = Korean journal of head & neck oncology, v.33 no.1, 2017년, pp.7 - 13

최윤석 (충남대학교 의과대학 내과학교실)

Abstract ▼ AI-Helper

Despite improved treatment outcomes of locally advanced disease over the last 2 decades, the survival of patients with recurrent and/or metastatic head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) remains dismal. There is a clear need for development of novel therapeutic strategies for recurrent and/or metastatic HNSCC. Recent advances in understanding tumor immunology have been directly and rapidly translated into clinical success of T cell-directed immunotherapeutic approach in the treatment of several types of solid cancers. Among them, impact of immune checkpoint inhibition using neutralizing antibodies is the most striking. A variety of immunotherapeutic strategies targeting T cells have been also studied in HNSCC, especially in recurrent and/or metastatic setting even with significant survival benefit. The present article reviews the basic concept of T cell-directed immunotherapy and the current status of such approaches in the treatment of HNSCC.

주제어

AI 본문요약
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문제 정의

T세포 면역치료는 T세포가 적절하게 종양항원을 인지 하여 정상적인 효과 기능을 통해 종양세포를 파괴시키는 암면역감시의 과정이 정상적으로 작동하도록 회복시키는 것을 목적으로 한다. 이를 위해서는 몇 가지의 선결조건이 필요하다.
본 종설에서는, T세포 면역치료의 개괄적인 개념과 함께, 두경부편평세포암의 치료 영역에서 면역관문억제제를 위시한 T세포를 표적으로 이용하는 항종양 면역치료의 개발 및 임상 시험 현황에 대하여 기술하고자 한다.
수지상세포 백신 치료는 일련의 단계의 시험관 내 제조를 거친 후 투여되어 강력한 T세포 면역반응을 유도할 목적으로 계획된다. 먼저, 환자의 말초혈액에서 분리된 혹은 특정 면역세포로부터 유도된 수지상세포를 얻는 과정과 종양항원을 수지상세포에 부하(loading)하는 과정을 거친다.

제안 방법

53) 재발/전이성 비인두암의 1선 치료로서 백금계 약물-기반 복합항암화학요법 시행 후 순차적으로 엡스타인바바이러스(Epstein-Barr virus)-특이 T세포를 6회에 걸쳐 반복 투여하였다. T세포의 증폭은 시험관 내에서 지속적인 바이러스 항원 자극을 통해이루어졌고, 총 38명의 환자 중 37명에서 성공적으로 T 세포주(T cell line)가 수립될 수 있었다.

성능/효과

1) 상당 부분의 환자들이 진단 당시 3-4기 이상의 진행된 질환의 양상으로 진단되며, 국소진행성질환의 경우에는 수술, 방사선치료 및 항암화학치료를 포함하는 다학제적 접근을 통한 치료가 표준적으로 적용된다.^2,3) 최근 방사선치료의 기술적 발전에 힘입어 국소진행성질환의 치료 성적이 개선된 것이 사실이지만,⁴⁾ 질환의 경과 중에 약 30% 이상의 환자는 필연적으로 국소적 혹은 전신적 재발을 경험하게 된다.
¹⁾ 상당 부분의 환자들이 진단 당시 3-4기 이상의 진행된 질환의 양상으로 진단되며, 국소진행성질환의 경우에는 수술, 방사선치료 및 항암화학치료를 포함하는 다학제적 접근을 통한 치료가 표준적으로 적용된다.^2,3) 최근 방사선치료의 기술적 발전에 힘입어 국소진행성질환의 치료 성적이 개선된 것이 사실이지만,⁴⁾ 질환의 경과 중에 약 30% 이상의 환자는 필연적으로 국소적 혹은 전신적 재발을 경험하게 된다.^3,5) 특히, 치료 후 전신적 재발이 있는 경우 혹은 진단 당시 원격 전이가 동반된 경우에는 세포독성 항암제를 이용한 완화적 항암화학치료가 표준 치료로 남아 있으나, 그 성적은 중앙생존기간 6~10개월로 매우 실망스러운 것이 사실이다.
2%의 환자가 부분반응 이상 및 절반의 환자가 안정병변 이상의 종양 반응을 보였다.⁴⁷⁾ 주지할 만한 것은 57%의 환자가 등록이전에 2가지 이상의 전신 치료를 시행 받은 환자임을 고려할 때에, 6개월 무진행생존율이 23% 및 6개월 전체 생존율이 59% 였음은 임상적으로 의미 있는 결과라 할수 있다. 단일군 제 2상 연구로 pembrolizumab 단일제제의 활성을 백금계 약물 및 cetuximab에 실패한 재발/전이성 두경부편평세포암에서 평가한 KEYNOTE-055 연구 (NCT02255097)가 진행 중에 있으며, 예비 결과 발표에서는 KEYNOTE-012와 유사한 전체반응률을 보고한 바 있다.
49) 결과, 2년 무질환생존율이 88%로 관찰되었 으며, 69% 환자에서 IFN-γ 반응에 근거한 p53 단백에 대한 기억 T세포반응이 관찰되었다.
이와는 다소 다른 방법의 수지상세포 백신의 제작 방법으로 펩티드 대신 자가종양세포를 이용한 임상 시험이 최근 보고되었다.⁵⁰⁾ 결과, 80%의 환자에서 종양세포에 대한 지연형과민반응(delayed type hypersensitivity)에 근거한 기억 T세포 반응이 관찰되었으나, 임상적 유용성을 판단하기에는 불충분한 시험이라고볼 수 있다.
⁵³⁾ 재발/전이성 비인두암의 1선 치료로서 백금계 약물-기반 복합항암화학요법 시행 후 순차적으로 엡스타인바바이러스(Epstein-Barr virus)-특이 T세포를 6회에 걸쳐 반복 투여하였다. T세포의 증폭은 시험관 내에서 지속적인 바이러스 항원 자극을 통해이루어졌고, 총 38명의 환자 중 37명에서 성공적으로 T 세포주(T cell line)가 수립될 수 있었다. 무작위 연구가 아니기 때문에, 입양면역치료 자체의 기여 정도를 정확 하게 평가할 수 없는 한계는 있지만, 2년 전체생존율이 62.
반응률은 인간유두종바이러스(human papillomavirus, HPV) 양성인 경우가 음성인 경우에 비교할 때 더 높게 나타났다. 반응의 지속 기간은 41주까지 관찰된 예가 있었으며, 종양의 PD-L1 발현 여부가 반응률 및 무진행생존기간과 유의하게 연관되어 있었다. 더욱이, 내약성도 우수하여 3등급 이상의 이상 반응이 17%에서만 관찰되는 안전성을 보이기도 하였다.

후속연구

면역원성 및 T세포 전구의 충분성 측면에서 볼 때, 돌연변이의 축적이 많을 가능성이 큰 암종이나 비-자기 항원을 함유할 가능성이 큰 바이러스-연관 암종이 유리한 대상 질환이 될 개연성이 꾸준히 제시되고 있다.²⁸⁾ 하지만, 이러한 측면을 객관적으로 정량화하여 면역치료의 적합성과 연결시킬 수 있는 방책은 아직 까지 마련되어 있지 않은 상태로 향후 연구가 필요한 부분이라 하겠다. 암종 선택의 불확실성을 극복할 수 있는 방법은 수동면역(passive immunization)을 도입하기 위한 세포치료가 있다.
^3,5) 특히, 치료 후 전신적 재발이 있는 경우 혹은 진단 당시 원격 전이가 동반된 경우에는 세포독성 항암제를 이용한 완화적 항암화학치료가 표준 치료로 남아 있으나, 그 성적은 중앙생존기간 6~10개월로 매우 실망스러운 것이 사실이다.⁶⁾ 결국, 국소진행성질환과 재발/전이성질환 모두에서 생존 결과의 향상을 가져올 수있는 새로운 치료 방법의 개발은 두경부종양학 분야의 중요한 미충족 수요라 할 수 있다.
최근 들어, 새롭게 활용이 가능해진 분석 기법의 혁신과 함께 종양면역학 분야는 매우 빠르게 발전하고 있다. 단일세포 수준의 분석 기법이나 고효율의 면역표현형 분석 기법 등을 통해, 이전과는 다른 수준의 시각과 속도로 종양을 둘러싼 면역학적 미세환경을 조명할 수 있을 것으로 기대한다. 이를 통해, 새로운 수단을 이용한 면역치료의 개발 및 도입과 더불어, 기존에 시도되던 면역치료의 획기적 개선이 가능해 질 수 있을 것이다.
1%로 우수한 내약성을 보고하였다. 또한, 1선 치료 상황에서 nivolumab과 ipilimumab의 병용요법을 ipilimumab 단독요법과 비교하는 CheckMate 714 연구(NCT02823574) 및 표준 복합항암화학요법과 비교하는 CheckMate 651 연구(NCT02741570)가 현재 진행 중에 있으며, 이러한 연구 결과가 향후 재발/전이성두경부편평세포암의 일차치료의 선택을 바꾸어 놓을 수있을지 지켜 볼 필요가 있겠다.
이러한 시대에 무엇보다 중요한 것은, 각 환자의 종양이 함유하고 있는 면역학적 환경에 따라 그에 맞춘 치료 방침을 적용해 나갈 수 있도록 가이드 할 수 있는, 종양의 미세환경에 대한 면역학적 평가 및 모니터링 방법의 개발이라고 할 수 있 겠다. 이러한 발전을 통해, 두경부편평세포암의 치료 방법에도 새로운 돌파구가 생겨날 것으로 기대한다.
단일세포 수준의 분석 기법이나 고효율의 면역표현형 분석 기법 등을 통해, 이전과는 다른 수준의 시각과 속도로 종양을 둘러싼 면역학적 미세환경을 조명할 수 있을 것으로 기대한다. 이를 통해, 새로운 수단을 이용한 면역치료의 개발 및 도입과 더불어, 기존에 시도되던 면역치료의 획기적 개선이 가능해 질 수 있을 것이다. 이러한 시대에 무엇보다 중요한 것은, 각 환자의 종양이 함유하고 있는 면역학적 환경에 따라 그에 맞춘 치료 방침을 적용해 나갈 수 있도록 가이드 할 수 있는, 종양의 미세환경에 대한 면역학적 평가 및 모니터링 방법의 개발이라고 할 수 있 겠다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	두경부편평세포암이란 무엇인가?	두경부편평세포암은 상부호흡소화관(upper aerodigestive tract)을 이루는 해부학적 구조의 점막에서 기원한 다양한 종양을 포함하는 비균질적인 질환 군으로, 전세계적으로는 전체 악성 종양의 약 6%를 차지한다.1) 상당 부분의 환자들이 진단 당시 3-4기 이상의 진행된 질환의 양상으로 진단되며, 국소진행성질환의 경우에는 수술, 방사선치료 및 항암화학치료를 포함하는 다학제적 접근을 통한 치료가 표준적으로 적용된다.
	두경부편평세포암을 진단받는 환자들에게서 많이 나타나는 특징은 무엇인가?	두경부편평세포암은 상부호흡소화관(upper aerodigestive tract)을 이루는 해부학적 구조의 점막에서 기원한 다양한 종양을 포함하는 비균질적인 질환 군으로, 전세계적으로는 전체 악성 종양의 약 6%를 차지한다.1) 상당 부분의 환자들이 진단 당시 3-4기 이상의 진행된 질환의 양상으로 진단되며, 국소진행성질환의 경우에는 수술, 방사선치료 및 항암화학치료를 포함하는 다학제적 접근을 통한 치료가 표준적으로 적용된다.2,3) 최근 방사선치료의 기술적 발전에 힘입어 국소진행성질환의 치료 성적이 개선된 것이 사실이지만,4) 질환의 경과 중에 약 30% 이상의 환자는 필연적으로 국소적 혹은 전신적 재발을 경험하게 된다.
	면역학적인 관점에서 악성 종양이 확립되기까지의 일련의 과정은 어떠한가?	특정 종양 모델들을 통해, 종양세포가 숙주의 면역체계에 의하여 비-자기(non-self)로 인지될 수 있고 따라서 활성화된 면역체계가 종양세포를 효과적으로 공격할 수 있음이 실험실적으로 규명되면서,7) 악성 전환이 이루어진 세포들의 클론을 충분히 성장하기 전에 인체의 면역체계가 생리적으로 파괴할 수 있는 기능, 즉 암면역감시(cancer immune surveillance)의 개념이 제시되었다.8) 실제로, 악성 종양이 확립되기까지의 일련의 과정을 종양이 내인적으로 거치게 되는 암화 과정이 아닌 면역학적 관점에서 조명한다면, (1) 암면역감시에 의한 제거(elimination)라는 인체 내의 생리학적 제어, (2) 암면역감시와 종양의 진행 간의 평형 상태(equilibrium), (3) 숙주 면역반응으로 부터의 회피(escape)의 3가지의 “E”단계를 거친다고 알려져 있다.9,10) 즉, 종양의 발생 및 진행에 있어 면역체계와의 상호 작용은 매우 중요한 역할을 하고 있으며,11) 따라서 암면역감시의 단계를 효과적으로 회피하는 다양한 기전들은 그간의 항암 면역치료의 개발의 근거 및 표적이 되었다.

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표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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