현재까지 다양한 암의 발병 원인이 밝혀졌는데, 그 중 하나로써 DNA에 돌연변이가 축적되어 유전체가 불안정 해짐에 따라 암이 발생될 수 있는 기작들이 주목받고 있다. 생물정보학과 유전체학의 발달에 따라 질병 연구에 있어서 보다 더 정확하고 신뢰성 있는 바이오마커를 찾는 것이 가능해졌다. 따라서, 생물정보학과 유전체학의 연구 기반을 바탕으로 한 암의 바이오마커는 암의 조기진단뿐만 아니라, 더 나아가 암 발생 예측과 암환자의 예후 진단에 적용될 수 있다. 최근 들어 인간 유전체에서 약 45%를 차지하는 이동성 유전인자(transposable elements, TEs)가 유전자의 발현 조절과 DNA의 돌연변이를 유도함으로써 다양한 질병에 영향을 미친다는 사실이 밝혀짐에 따라, 이러한 이동성 유전인자들이 암의 발생과 어떤 연관이 있는지에 대한 연구 또한 활발히 진행되고 있다. 따라서 우리는 이동성 유전인자가 대장암과 어떤 연관성이 있는지에 대해 조사를 하였으며, 이를 어떻게 바이오마커로 활용할 수 있는지 알아보았다. 우선, 이동성 유전인자 중 인간 유전체에 많이 존재하면서 유전체에 많은 영향을 미치는 LINE-1 (long interspersed nuclear element-1, L1)과 Alu, LTR (long terminal repeat) 위주로 확인하였다. 흥미롭게도, 대장암 세포에서 LINE-1의 저메틸화, APC 유전자 내에 LINE-1 삽입, Alu의 저메틸화와 과메틸화, LTR 삽입에 따른 isoform 발생 등이 특징적으로 나타나는 것을 알 수 있었다. 또한 원발암유전자에서의 L1 저메틸화가 대장암 전이의 바이오마커로 쓰일 수 있다는 것과 Alu에 의한 MLH1 돌연변이가 가족성 및 유전성 대장암에서 흔히 발견된다는 것을 알 수 있었다. 이 때 이동성 유전인자에 의하여 영향 받는 유전자들의 발현을 in silico 발현 분석을 통하여 분석하였으며, 조직별, 성별 특이적 발현 양상을 제시하였다. 이들을 토대로 대장암 바이오마커를 개발하여 유전성 대장암의 예측 및 대장암 진단 또는 대장암 예후 예측을 통한 개인 맞춤형 치료에 활용할 수 있을 것으로 예상된다.
현재까지 다양한 암의 발병 원인이 밝혀졌는데, 그 중 하나로써 DNA에 돌연변이가 축적되어 유전체가 불안정 해짐에 따라 암이 발생될 수 있는 기작들이 주목받고 있다. 생물정보학과 유전체학의 발달에 따라 질병 연구에 있어서 보다 더 정확하고 신뢰성 있는 바이오마커를 찾는 것이 가능해졌다. 따라서, 생물정보학과 유전체학의 연구 기반을 바탕으로 한 암의 바이오마커는 암의 조기진단뿐만 아니라, 더 나아가 암 발생 예측과 암환자의 예후 진단에 적용될 수 있다. 최근 들어 인간 유전체에서 약 45%를 차지하는 이동성 유전인자(transposable elements, TEs)가 유전자의 발현 조절과 DNA의 돌연변이를 유도함으로써 다양한 질병에 영향을 미친다는 사실이 밝혀짐에 따라, 이러한 이동성 유전인자들이 암의 발생과 어떤 연관이 있는지에 대한 연구 또한 활발히 진행되고 있다. 따라서 우리는 이동성 유전인자가 대장암과 어떤 연관성이 있는지에 대해 조사를 하였으며, 이를 어떻게 바이오마커로 활용할 수 있는지 알아보았다. 우선, 이동성 유전인자 중 인간 유전체에 많이 존재하면서 유전체에 많은 영향을 미치는 LINE-1 (long interspersed nuclear element-1, L1)과 Alu, LTR (long terminal repeat) 위주로 확인하였다. 흥미롭게도, 대장암 세포에서 LINE-1의 저메틸화, APC 유전자 내에 LINE-1 삽입, Alu의 저메틸화와 과메틸화, LTR 삽입에 따른 isoform 발생 등이 특징적으로 나타나는 것을 알 수 있었다. 또한 원발암유전자에서의 L1 저메틸화가 대장암 전이의 바이오마커로 쓰일 수 있다는 것과 Alu에 의한 MLH1 돌연변이가 가족성 및 유전성 대장암에서 흔히 발견된다는 것을 알 수 있었다. 이 때 이동성 유전인자에 의하여 영향 받는 유전자들의 발현을 in silico 발현 분석을 통하여 분석하였으며, 조직별, 성별 특이적 발현 양상을 제시하였다. 이들을 토대로 대장암 바이오마커를 개발하여 유전성 대장암의 예측 및 대장암 진단 또는 대장암 예후 예측을 통한 개인 맞춤형 치료에 활용할 수 있을 것으로 예상된다.
Until now, various oncogenic pathways were idenfied. The accumulation of DNA mutation induces genomic instability in the cell, and it makes cancer. The development of bioinformatics and genomics, to find the precise and reliable biomarker is available. This biomarker could be applied the early-digno...
Until now, various oncogenic pathways were idenfied. The accumulation of DNA mutation induces genomic instability in the cell, and it makes cancer. The development of bioinformatics and genomics, to find the precise and reliable biomarker is available. This biomarker could be applied the early-dignosis, prediction and convalescence of cancer. Recently, Transposable elements (TEs) have been attracted as the regulator of genes, because they occupy a half of human genome, and the cause of various diseases. TEs induce DNA mutation, as well as the regulation of gene expression, that makes to cancer development. So, we confirmed the relationship between TEs and colon cancer, and provided the clue for colon cancer biomarker. First, we confirmed long interspersed nuclear element-1 (LINE-1), Alu, and long terminal repeats (LTRs) and their relationship to colon cancer. Because these elements have large composition and enormous effect to the human genome. Interestingly, colon cancer specific patterns were detected, such as the hypomethylation of LINE-1, LINE-1 insertion in the APC gene, hypo- or hypermethylation of Alu, and isoform derived from LTR insertion. Moreover, hypomethylation of LINE-1 in proto-oncogene is used as the biomarker of colon cancer metastasis, and MLH1 mutation induced by Alu is detected in familial or hereditary colon cancer. The genes, effected by TEs, were analyzed their expression patterns by in silico analysis. Then, we provided tissue- and gender-specific expression patterns. This information can provide reliable cancer biomarker, and apply to prediction and diagnosis of colon cancer.
Until now, various oncogenic pathways were idenfied. The accumulation of DNA mutation induces genomic instability in the cell, and it makes cancer. The development of bioinformatics and genomics, to find the precise and reliable biomarker is available. This biomarker could be applied the early-dignosis, prediction and convalescence of cancer. Recently, Transposable elements (TEs) have been attracted as the regulator of genes, because they occupy a half of human genome, and the cause of various diseases. TEs induce DNA mutation, as well as the regulation of gene expression, that makes to cancer development. So, we confirmed the relationship between TEs and colon cancer, and provided the clue for colon cancer biomarker. First, we confirmed long interspersed nuclear element-1 (LINE-1), Alu, and long terminal repeats (LTRs) and their relationship to colon cancer. Because these elements have large composition and enormous effect to the human genome. Interestingly, colon cancer specific patterns were detected, such as the hypomethylation of LINE-1, LINE-1 insertion in the APC gene, hypo- or hypermethylation of Alu, and isoform derived from LTR insertion. Moreover, hypomethylation of LINE-1 in proto-oncogene is used as the biomarker of colon cancer metastasis, and MLH1 mutation induced by Alu is detected in familial or hereditary colon cancer. The genes, effected by TEs, were analyzed their expression patterns by in silico analysis. Then, we provided tissue- and gender-specific expression patterns. This information can provide reliable cancer biomarker, and apply to prediction and diagnosis of colon cancer.
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문제 정의
지금까지 이동성 유전인자와와 관련된 대장암 발병 기작을, 각 이동성 유전인자의 종류별로 알아보았다. 그 중 대장암 발병에 핵심적인 역할을 하는 유전자들의 조직별 발현 양상을 in silico 분석을 다양한 조직에서 성별로 확인함으로써, 바이오마커로써의 활용 가능성을 시사하고자 한다.
본 논문에서는, 이동성 유전인자가 대장암과 관련된 유전자의 발현과 후성유전학적 조절 및 유전자 재배열에 관여함으로써 대장암의 발병에 영향을 주는 연구들에 대해 논의하였다. 이동성 유전인자 중 하나인 LINE-1의 경우 저메틸화 및 대장암 관련 유전자 내로의 삽입, Alu의 저메틸화와 과메틸화, 그리고 LTR 삽입에 따른 isoform 발생 등이 대장암 발병과 관련이 있음을 것을 확인하였다.
우리는 전 세계적으로 흔히 발생하는 대장암의 바이오마커를 발굴하기 위해 대장암 샘플에 있어서 특이적인 이동성 유전인자의 발현 및 DNA 메틸레이션 양상에 대하여 주목하였다. 그리고 이동성 유전인자에 의한 유전체 불안정성 및 유전체 재배열과 같은 현상과 더불어, 이동성 유전인자의 비정상적인 DNA 메틸레이션 양상에 대하여 논의하였으며, 암 진단 바이오마커로서의 가능성에 대해 분석하였다.
가설 설정
(B) AluY elements are youngest, and AluS elements are most frequently detected in human genome. (C) SmaI restriction site is more detected in younger family. (D) Younger Alu family is more methylated.
(C) SmaI restriction site is more detected in younger family. (D) Younger Alu family is more methylated.
제안 방법
우리는 전 세계적으로 흔히 발생하는 대장암의 바이오마커를 발굴하기 위해 대장암 샘플에 있어서 특이적인 이동성 유전인자의 발현 및 DNA 메틸레이션 양상에 대하여 주목하였다. 그리고 이동성 유전인자에 의한 유전체 불안정성 및 유전체 재배열과 같은 현상과 더불어, 이동성 유전인자의 비정상적인 DNA 메틸레이션 양상에 대하여 논의하였으며, 암 진단 바이오마커로서의 가능성에 대해 분석하였다.
이동성 유전인자가 영향을 미치는 유전자들의 발현을 in silico 발현 분석을 통하여 분석하였으며, 조직별, 성별 특이적 발현 양상을 제시하였다. 이에 의하여 암의 발생, 전이 및 침윤 등과 같은 이벤트가 가속화된다고 볼 수 있으며, 이러한 유전자들은 다양한 암의 진단 및 예후 확인을 위한 마커로써 활용될 수 있을 것이라 기대된다[35].
지금까지 이동성 유전인자와와 관련된 대장암 발병 기작을, 각 이동성 유전인자의 종류별로 알아보았다. 그 중 대장암 발병에 핵심적인 역할을 하는 유전자들의 조직별 발현 양상을 in silico 분석을 다양한 조직에서 성별로 확인함으로써, 바이오마커로써의 활용 가능성을 시사하고자 한다.
성능/효과
LTR 서열의 삽입에 따라 CHM 유전자에 선택적 스플라이싱이 일어나고, 다양한 전사체가 발현됨을 확인하였다. CHM의 경우 간과 심장에서 저발현됨을 확인할 수 있었고, 전반적으로 조직별 비슷한 발현 양상을 보여 주었다.
선택적 스플라이싱으로부터 생성된 CHM isoform b 전사체는 대장 종양의 조직과 세포주에서 높게 발현된다. 결과적으로 CHM isoform b의 LTR12C의 삽입으로 인해 선택적 스플라이싱이 유도되고, 이에 의한 특이적 전사체의 발현 양상은 대장암을 진단하는 바이오마커로 사용될 수 있음을 시사한다[11].
결론적으로, 이러한 LINE-1의 저메틸화는 암의 발생과 진행, 그리고 전이에 영향을 준다. 대표적으로 LINE-1의 저메틸 화는 1) LINE-1이 주변의 원발암유전자 또는 발암유전자를 활성화시키거나[9], 2) 암억제 또는 전이 억제 유전자의 발현을 억제하는 등의 결과를 초래한다[5].
CHM의 경우 간과 심장에서 저발현됨을 확인할 수 있었고, 전반적으로 조직별 비슷한 발현 양상을 보여 주었다. 뇌에서 상대적으로 과발현을 보여 주었음에 비하여, 소화기와 관련된 기관의 조직에서는 저발현됨을 보여주었다(Fig. 4D).
본 논문에서는, 이동성 유전인자가 대장암과 관련된 유전자의 발현과 후성유전학적 조절 및 유전자 재배열에 관여함으로써 대장암의 발병에 영향을 주는 연구들에 대해 논의하였다. 이동성 유전인자 중 하나인 LINE-1의 경우 저메틸화 및 대장암 관련 유전자 내로의 삽입, Alu의 저메틸화와 과메틸화, 그리고 LTR 삽입에 따른 isoform 발생 등이 대장암 발병과 관련이 있음을 것을 확인하였다. 이러한 연구 결과들을 추가 검증 등을 통한 고도화를 수행하여, 보다 신뢰성있는 대장암 바이오마커들을 발굴할 수 있을 것으로 기대된다.
또한 APC 유전자 내에 10%도 안 되는 coding region인 MCR (mutation cluster region)이라는 15번 엑손 (exon) 내의 작은 영역에서 체세포 돌연변이의 60% 이상이 집중되는 것이 보고되고 있다[24]. 이러한 데이터들을 종합해 보았을 때 대장암의 80% 이상이 적어도 한 개 이상의 APC 유전자 돌연변이를 가지고 있고 그중에서도 60% 이상이 두 개 이상의 돌연변이를 가진다는 결과를 도출할 수 있다[24]. 이러한 결과들은 APC 유전자의 돌연변이가 대장암의 진행과 연관이 있다는 것을 보여준다.
결장암 환자들의 종양조직과, 인근 정상 조직의 DNA에 이 두가지 제한효소를 처리하고 서던블럿을 해본 결과 MspI의 경우 종양 조직과 인근 정상 조직 둘 다 DNA 조각들이 많이 관찰되었지만, HpaII의 경우는 두 번째와 상보적인 세 번째 사이토신의 메틸레이션이 모두 풀린 경우에만 자를 수 있기 때문에, DNA 조각들이 많이 관찰되지 않은 바, 종양조직에서 저메틸 현상이 나타남을 확인할 수 있다[6]. 이를 통해 환자의 종양조직의 LINE-1에서 저메틸화가 일어났고, 그 중 일부는 인근 정상 조직에서 또한 LINE-1에 대한 저메틸화가 나타남을 알 수 있었다. 이러한 결과를 통하여, 종양조직이 정상조직에까지 영향을 준 것으로 보인다[35].
인간 유전체에서 Alu family에 따른 SmaⅠ 인식서열 (CCCGGG)의 존재비율에 대해 조사했을 때, AluY는 42%, AluS는 18%, AluJ는 5% 정도로[31], 오래된 그룹일수록 SmaⅠ 인식서열이 존재하는 비율이 감소되는 양상을 보였다(Fig. 2C). 반면에 각 subfamily별 CpG island의 탈메틸화 비율을 조사했을 때는 AluY가 1.
정상 조직과 대장암 조직 유래 DNA에 대하여 제한효소로 처리하여 전기영동을 하여 검출되는 밴드 양상을 비교해 보면, 정상 조직에서는 보이지 않던 밴드 조각들이 대장암 조직에서 검출되는 것을 확인할 수 있다. 이러한 밴드 조각들은 정상 조직보다 약 750 bp 많으며 이를 통해 대장암에서 APC 유전자 내에 특정 서열이 약 750 bp 삽입되었다는 것을 알 수 있다[22].
즉, 오래된 Alu 그룹일수록 오랜 기간동안 C→T transiton이 더 많이 일어나게 되며, 이러한 transition은 nonCpG sites보다 CpG sites의 사이토신에서 많이 일어나기 때문에, CpG sites의 수가 감소하게 되었다는 것이다.
후속연구
그리고 대장 암환자의 샘플 중에서 암세포가 림프절로 침투했는지 여부에 따라 HERV-H의 발현이 차이가 났는데, 암세포가 림프절에 침투한 경우에서 더 높은 HERV-H 발현율을 볼 수 있었다[29]. 따라서 HERV-H의 과발현은 대장암 진단뿐만 아니라 대장암의 나쁜 예후를 진단하는 데 활용될 수 있음을 시사한다.
특히, AluY는 대장암에서 암치료제의 한 종류인 SN38 (Irinotecan)과 Oxaliplatin 저항성을 증가시키는 역할을 한다 [19]. 따라서 유전체 내 AluY의 수는 특정 항암제 저항성을 나타내는 바이오마커로 활용될 수 있고, 더 나아가 개인 맞춤형 약물 처방의 근거로 활용될 수 있다.
4A). 비록 APC 유전자가 대장암에서 많이 연구되었지만, 뇌 또는 신경전달과 관련된 연구에서도 좋은 단서를 제공해 줄 것으로 기대된다.
특히, 이동성 유전인자에 의한 INDEL (Insertion and deletion), 유전체 재배열 및 돌연변이 등을 들 수 있으며, 이들은 결국 유전체 불안정성을 유도하게 된다. 앞으로 이동성 유전인자의 다양한 질병에서의 기능 및 유전체에 미치는 영향을 연구함으로써, 질병의 진단 및 치료에 도움이 되는 다양한 단서가 제공될 것으로 기대된다.
이동성 유전인자 중 하나인 LINE-1의 경우 저메틸화 및 대장암 관련 유전자 내로의 삽입, Alu의 저메틸화와 과메틸화, 그리고 LTR 삽입에 따른 isoform 발생 등이 대장암 발병과 관련이 있음을 것을 확인하였다. 이러한 연구 결과들을 추가 검증 등을 통한 고도화를 수행하여, 보다 신뢰성있는 대장암 바이오마커들을 발굴할 수 있을 것으로 기대된다.
실제 LINE-1 유래 안티센스 프로모터의 메틸화에 의해 전이억제 유전자로 알려진TFPI-2 유전자의 발현이 조절된다는 보고가 있었다[5]. 이러한 유전자들의 LINE-1 유래 프로모터에 대한 후성유전학적 양상을 분석함으로써, 대장암 진단 및 예후 분석 마커로 활용될 수 있을 것으로 기대된다(Table 1).
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
이동성 유전인자란?
이동성 유전인자는 유전체 내에서 자유로이 움직일 수 있는 유전인자로, 인간 유전체에서 45%를 차지한다[14]. 이러한 이동성 유전인자는 인간 유전체 내에서 프로모터나 인핸서 등 유전자의 발현을 조절하는 역할을 한다[10, 34].
이동성 유전인자의 역할은?
이동성 유전인자는 유전체 내에서 자유로이 움직일 수 있는 유전인자로, 인간 유전체에서 45%를 차지한다[14]. 이러한 이동성 유전인자는 인간 유전체 내에서 프로모터나 인핸서 등 유전자의 발현을 조절하는 역할을 한다[10, 34]. 또한 다른 유전자에 삽입되거나 유전자의 재배열을 일으키면서 질병을 발생시키기도 한다[8, 23].
MET 원발암 유전자의 전사의 비정상적인 전사는 무엇을 유발하는가?
정상적으로는 LINE-1이 메틸화되어 있어 MET유전자의 전사가 억제되지만, LINE-1의 저메틸화가 일어날 경우, 메틸기에 의해 억제되어 있던 LINE-1의 안티센스 프로모터가 작동함으로써 결장암의 전이 및 진행에서 MET 원발암 유전자의 전사를 유발한다 [9]. 이러한 비정상적인 전사로 인해 MET유전자가 원발암 유전자로 작용하게 되며, 이는 대장암의 전이가 진행될 때 더 많이 유발된다(Table 1).
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