생물체는 스트레스에 대처하기 위한 항상성 유지 기작을 가지고 있으나, 만성적이고 반복적인 스트레스는 카테콜아민과 같은 스트레스 호르몬의 과도한 방출로 인해 인체에 해로운 영향을 미친다. 교감신경계와 암과의 관련성을 분석하는 연구는 스트레스가 암을 악화시킬 수 있다는 오랜 가설을 바탕으로 이루어졌다. 다수의 전임상연구와 역학 연구결과는 교감신경계의 주요 신호전달경로인 ${\beta}$-adrenergic signaling을 조절하는 것이 암의 진행을 억제할 수 있음을 보여주고 있다. 교감신경계의 활성화는 암세포의 oncogene과 DNA repair 유전자 조절, 생존과 사멸 조절, EMT 및 전이 조절, 면역계와 혈관신생 조절, 세포외기질과 간엽세포 조절, 지방세포 조절 등을 통해 암세포와 종양미세환경에 광범위하게 영향을 미칠 수 있다. 오늘날 암의 성장과 관련된 분자적 기전을 차단하는 표적항암치료가 각광받고 있으나, 보상경로의 활성화와 항암제 내성 출현 및 여러 부작용으로 말미암아 임상적 실패를 거듭하면서 암의 생병리를 다방면에서 조절하는 전략이 새로운 치료법으로 대두되고 있다. 본 총설에서는 이러한 암의 전신적 조절인자로서 교감신경계가 암의 형성과 발전에 미치는 영향을 요약하고, 향후 새로운 암 치료전략으로서 ${\beta}$-adrenergic signaling을 조절하는 약물의 임상적 활용가능성에 대해 논의하고자 한다.
생물체는 스트레스에 대처하기 위한 항상성 유지 기작을 가지고 있으나, 만성적이고 반복적인 스트레스는 카테콜아민과 같은 스트레스 호르몬의 과도한 방출로 인해 인체에 해로운 영향을 미친다. 교감신경계와 암과의 관련성을 분석하는 연구는 스트레스가 암을 악화시킬 수 있다는 오랜 가설을 바탕으로 이루어졌다. 다수의 전임상연구와 역학 연구결과는 교감신경계의 주요 신호전달경로인 ${\beta}$-adrenergic signaling을 조절하는 것이 암의 진행을 억제할 수 있음을 보여주고 있다. 교감신경계의 활성화는 암세포의 oncogene과 DNA repair 유전자 조절, 생존과 사멸 조절, EMT 및 전이 조절, 면역계와 혈관신생 조절, 세포외기질과 간엽세포 조절, 지방세포 조절 등을 통해 암세포와 종양미세환경에 광범위하게 영향을 미칠 수 있다. 오늘날 암의 성장과 관련된 분자적 기전을 차단하는 표적항암치료가 각광받고 있으나, 보상경로의 활성화와 항암제 내성 출현 및 여러 부작용으로 말미암아 임상적 실패를 거듭하면서 암의 생병리를 다방면에서 조절하는 전략이 새로운 치료법으로 대두되고 있다. 본 총설에서는 이러한 암의 전신적 조절인자로서 교감신경계가 암의 형성과 발전에 미치는 영향을 요약하고, 향후 새로운 암 치료전략으로서 ${\beta}$-adrenergic signaling을 조절하는 약물의 임상적 활용가능성에 대해 논의하고자 한다.
Living creatures possess long-conserved mechanisms to maintain homeostasis in response to various stresses. However, chronic and continuous exposure to stress can result in the excessive production of stress hormones, including catecholamines, which have harmful effects on health. Studies on the rel...
Living creatures possess long-conserved mechanisms to maintain homeostasis in response to various stresses. However, chronic and continuous exposure to stress can result in the excessive production of stress hormones, including catecholamines, which have harmful effects on health. Studies on the relationship between the sympathetic nervous system (SNS) and cancer have been conducted based on the traditional hypothesis that stress can promote cancer progression. Many preclinical and epidemiological studies have suggested that the regulation of ${\beta}$-adrenergic signaling, which mediates SNS activity, can suppress the progression of solid tumors. SNS activation has highly pleiotropic effects on tumor biology, as it stimulates oncogenes, survival pathways, the epithelial - mesenchymal transition, and invasion. Moreover, it inhibits DNA repair and programmed cell death and regulates the tumor microenvironment, including immune cells, endothelial cells, the extracellular matrix, mesenchymal cells, and adipocytes. Although targeted therapies on the molecular basis of tumor proliferation are currently receiving increased attention, they have clinical limitations, such as the compensatory activation of other signaling pathways, emergence of drug resistance, and various side effects, which raise the need for pleiotropic cancer regulation. This review summarizes the effects of the SNS on the development and progression of cancer and discusses the clinical perspectives of ${\beta}$-blockade as a novel therapeutic strategy for this disease.
Living creatures possess long-conserved mechanisms to maintain homeostasis in response to various stresses. However, chronic and continuous exposure to stress can result in the excessive production of stress hormones, including catecholamines, which have harmful effects on health. Studies on the relationship between the sympathetic nervous system (SNS) and cancer have been conducted based on the traditional hypothesis that stress can promote cancer progression. Many preclinical and epidemiological studies have suggested that the regulation of ${\beta}$-adrenergic signaling, which mediates SNS activity, can suppress the progression of solid tumors. SNS activation has highly pleiotropic effects on tumor biology, as it stimulates oncogenes, survival pathways, the epithelial - mesenchymal transition, and invasion. Moreover, it inhibits DNA repair and programmed cell death and regulates the tumor microenvironment, including immune cells, endothelial cells, the extracellular matrix, mesenchymal cells, and adipocytes. Although targeted therapies on the molecular basis of tumor proliferation are currently receiving increased attention, they have clinical limitations, such as the compensatory activation of other signaling pathways, emergence of drug resistance, and various side effects, which raise the need for pleiotropic cancer regulation. This review summarizes the effects of the SNS on the development and progression of cancer and discusses the clinical perspectives of ${\beta}$-blockade as a novel therapeutic strategy for this disease.
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문제 정의
아드레날린과 노르아드레날린을 포함한 교감신경계 신경전달물질은 β-adrenergic signaling pathway를 통해 암을 형성하고, 만성적인 스트레스에 노출된 mouse의 혈중에서 아드레날린계 신경전달물질이 증가하면서 종양 내신생혈관 형성을 촉진한다는 보고도 있다[64, 122, 136]. 본 리뷰에서는 교감신경계가 암의 성장과 전이에 미치는 영향과 그 조절 기전을 분석하고, 임상적으로 교감신경계 조절을 통한 암 치료의 가능성에 대해 고찰해보고자 한다.
성능/효과
이러한 연구결과들은 암을 예방하거나 이미 전이가 광범위하게 일어난 말기 단계의 암보다 암의 전이능을 비교적 조절할 수 있는 초기 단계의 암이 β-adrenergic antagonist를 더욱 효과적으로 활용할 수 있는 적응증이 된다는 것을 시사한다.
후속연구
그러나 아직까지 β-adrenergic signaling에 의한 DNA repair 저해만으로 암이 발생한다는 in vivo 데이터는 없는 실정이므로 향후 연구가 필요한 부분이다[30].
축삭안내물질인 netrin은 암세포의 apoptosis를 억제하고 신생혈관 형성을 촉진하는데[44, 75, 87], 대표적 혈관성장인자인 VEGF가 신경계 발달에 영향을 미친다는 보고[44]와 말초에서 동맥이 분비하는 artemin과 endothelin을 따라 교감신경섬유가 분포한다는 보고[36, 97]와더불어 신경성장과 혈관형성이 상호 밀접하게 연관되어 있음을 보여준다. 신경과 혈관의 발달과정에 나타나는 이러한 접점들은 VEGF나 VEGFR을 표적으로 하는 치료들이 신경형성 에도 영향을 미쳐 암을 치료하는 데 더욱 효과적일 것임을 시사하지만, 많은 암들이 기존의 VEGF 요법을 회피한다고 알려져 있으므로 향후 그 기전을 분석할 필요가 있다. 이와 같이 암에서 분비되는 다양한 신경성장인자와 축삭안내물질 등이암 주변을 둘러싼 신경과 혈관의 형성과 분포를 조절하기도 하지만, 역으로 교감신경계 활성화는 말초신경에서 CXCL12 와 같은 chemokine을 분비시켜 이에 대한 수용체를 가진 암세포를 신경섬유 쪽으로 유인할 수도 있다[7, 59, 137, 143].
이러한 문제점들은 기존의 관찰 연구가 β-adrenergic antagonist의 항암작용을 증명함에 있어서 해석상의 오류를 남길 수 있음을 의미하며, 이를 해결하기 위해 β-adrenergic antagonist가 암의 진행을 실제로 차단하는 효과가 있는지 무작위 대조 임상 시험으로 확인할 필요가 있다.
β-adrenergic antagonist는 이미 FDA 승인된 안전하고 비교적 저렴한 약물이므로 여기에 명확한 약리학적 기전 분석과 항암 작용에 대한 무작위 대조 임상시험 결과가 더해진다면 새로운 암 치료제로서 활용가치가 높을 것이다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
교감신경계 조절을 통한 항암제 개발의 주요 타깃은 무엇인가?
노르아드레날린은 표적 장기에 직접 분포하는 교감신경섬유 말단에서 주로 분비되어 국소적 조절을 담당하며, 아드레날린은 부신수질에서 혈중으로 분비되어 전신적 조절에 관여한다. 이들은 서로 다른 조직에 분포하는 다섯 종류의 adrenergic receptor (AR)에 의해 신호를 전달하는데, 이 중 β2-AR은 다양한 암세포에서 발현되는 것으로 알려져 교감신경계 조절을 통한 항암제 개발의 주요 타겟이 되고 있다[30](Table 1).
교감신경계가 암의 발전과 전이를 촉진한다는 연구로는 무엇이 있는가?
이러한 만성적 조절의 일환으로서 최근 몇년간 교감신경계가 암의 발전과 전이를 촉진한다는 연구결과가 축적되고 있다. 아드레날린과 노르아드레날린을 포함한 교감신경계 신경전달물질은 β-adrenergic signaling pathway를 통해 암을 형성하고, 만성적인 스트레스에 노출된 mouse의 혈중에서 아드레날린계 신경전달물질이 증가하면서 종양 내신생혈관 형성을 촉진한다는 보고도 있다[64, 122, 136]. 본 리뷰에서는 교감신경계가 암의 성장과 전이에 미치는 영향과 그 조절 기전을 분석하고, 임상적으로 교감신경계 조절을 통한 암 치료의 가능성에 대해 고찰해보고자 한다.
만성적 혹은 주기적인 교감신경계의 활성은 어떤 효과가 있는가?
일반적으로 교감신경계는 스트레스에 반응하여 ‘fight-or-flight’ 반응의 일환으로서 일시적인 근력과 기동성 및 지각력을 향상시키는 것으로 알려져 있다[140]. 그러나 만성적 혹은 주기적인 교감신경계의 활성은 다양한 조직 장기의 유전자 발현을 보다 지속적으로 조절하는 효과를 가진다 [60, 74, 114, 118]. 이러한 만성적 조절의 일환으로서 최근 몇년간 교감신경계가 암의 발전과 전이를 촉진한다는 연구결과가 축적되고 있다.
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