[논문]담즙산과 대사질환

노지혜; 윤정현

doi:10.24304/kjcp.2018.28.4.273

담즙산과 대사질환
Bile Acids and the Metabolic Disorders 원문보기

한국임상약학회지 = Korean journal of clinical pharmacy, v.28 no.4, 2018년, pp.273 - 278

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Bile acids are major constituents of bile and known to help absorb dietary fat and fat-soluble vitamins in the gastrointestinal tract. In the past few decades, many studies have shown that bile acids not only play a role in fat digestion but also function as broad range of signal transduction hormones by binding to various receptors present in cell membranes or nuclei. Bile acid receptors are distributed in a wide range of organs and tissues in the human body. They perform multitudes of physiological functions with complex mechanisms. When bile acids bind to their receptors, they regulate fat and glucose metabolism in a tissue-specific way. In addition, bile acids are shown to inhibit inflammation and fibrosis in the liver. Considering the roles of bile acids as metabolic regulators, bile acids and their receptors can be very attractive targets in treating metabolic disorders. In the future, if roles of bile acids and their receptors are further clarified, they will be the novel target of drugs in the treatment of various metabolic diseases.

주제어

AI 본문요약
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문제 정의

이에 따라 담즙산과 그 수용체를 통한 대사조절 작용은 대사질환 치료에 있어서 새로운 표적으로 주목받고 있다. 본 종설에서는 담즙산의 합성과 분비를 비롯하여 담즙산 수용체와 그 기능, 담즙산의 생리적인 역할 등에 관하여 대사질환의 관점에서 기술하고자 한다.

가설 설정

이들 1차 담즙산의 대부분이 간세포 내의 cytochrome P450 효소에 의한 고전경로를 통해 합성되는데, 이 경로에 관여하는 여러 효소들 중 cholesterol 7α-hydroxylase (CYP7A1)에 의한 반응이 속도결정단계로 담즙산의 합성을 조절하는 데 중요한 역할을 한다.¹⁰⁾ 그 외 대체경로를 통해서도 1차 담즙산이 합성되며, 총 담즙산 합성의 3%~18% 정도를 차지한다.⁸⁾간에서 합성된 1차 담즙산은 글리신 또는 타우린과 포합되어 답즙산염(bile salt)이 되고, 담즙산염 수송 펌프에 의해 담세관(bile canaliculus)으로 분비된다.
¹⁸⁾ 인체 내에서 FXR은 FXRα1, FXRα2, FXRα3, FXRα4의 네 가지 아형(isoform)으로 존재하는데, FXRα3, FXRα4는 각각 FXRβ1, FXRβ2로 불리기도 하며, FXRα2와 FXRβ2가 FXRα1, FXRβ1보다 FXREs에 더 잘 결합한다.¹⁹⁾ 이들 FXR 아형들은 담즙산의 대사에 관여하며, 조직에 따라 그 발현 정도에 차이가 나타난다.⁸⁾

성능/효과

^20-22)TGR5는 G protein-coupled bile acid receptor 1 (GPBAR1)으로, 담즙산이 결합하면 G protein이 활성화되고 아데닐산고리화효소(adenylate cyclase)를 유도해 adenosine triphosphate (ATP)로부터 cyclic adenosine monophosphate (cAMP)를 만든다.²¹⁾ 그 결과 세포 내에서 일련의 연쇄적인 신호전달반응이 일어나 특정 유전자의 발현을 조절함으로써 세포의 기능을 조절한다.²²⁾
¹⁷⁾ 담즙산은 그 자체로 세포독성이 있어 세포 내에서 적절한 양을 유지하는 것이 중요한데, 간세포가 고농도의 담즙산에 노출되면 간손상과 간염이 발생할 수 있다.³⁾ 이 때 FXR은 대부분의 1차 담즙산이 합성되는 고전경로에서의 중요한 효소인 CYP7A1를 억제함으로써 담즙산의 합성을 억제한다.^8,17)즉, 간에서 담즙산이 FXR에 결합하면 핵수용체인 small heterodimer partner (SHP)의 발현을 유도하는데, SHP는 CYP7A1의 합성을 촉진하는 liver related homolog-1 (LRH-1)과 hepatocyte nuclear factor 4α (HNF-4α)를 억제함으로써 CYP7A1 유전자의 발현을 억제한다.
³³⁾ 이에 따라 국내에서도 동일한 기준에 의거하여 비만을 정의하고 있다.³⁴⁾ 비만은 그 자체가 질병으로 분류될 뿐만 아니라 다양한 질병의 위험요인이 되는데, 고혈압, 이상지질혈증, 대사증후군, 제2형 당뇨병, 심혈관질환 등의 발생 위험을 높인다.³⁵⁾
GLP-1은 영양분을 섭취했을 때 장에서 분비되는 인크레틴 호르몬 중의 하나로, 인슐린 분비를 촉진하고 글루카곤 분비를 억제함으로써 혈당을 낮추는 펩타이드로 매우 잘 알려져 있으며, GLP-1 수용체 효능제는 현재 제2형 당뇨병 치료에 매우 중요하게 사용되고 있다.³⁷⁾ GLP-1 수용체 효능제는 혈당강하 작용 외에도 식욕을 억제하고 체중을 유의미하게 감소시키는 작용도 가지고 있다. 실제로 기존에 당뇨병 치료제로 승인받은 GLP-1 수용체 효능제인 liraglutide가 최근 고도비만 치료제로 승인받은 바 있다.
4) 담즙산이 핵수용체인 FXR에 결합하기 위해서는 세포막을 통과하는 과정이 필요한데, 양극성을 띄고 있는 담즙산 중에서도 소수성이 큰 담즙산은 확산을 통해 세포막을 쉽게 통과한다. 반면 친수성이 큰 담즙산이나 포합된 담즙산염의 경우에는 능동수송을 통해 세포막을 통과한다.
FXR은 인슐린감수성을 개선시키고 간에서의 당신생(gluconeogenesis)을 억제함으로써 포도당 대사를 조절하는 것으로 알려졌다. 간에서 분비되는 호르몬인 FGF21은 당수송체인 glucose transporter 1 (GLUT1)의 발현을 촉진해 인슐린 비의존적으로 지방세포에서의 포도당 섭취를 높이고 간에서의 당신생에 관여하는 것으로 보고되었는데, FGF19에 의해 그 유전자의 발현과 분비가 증가하는 것으로 알려졌다.
담즙산흡착제는 오랫동안 이상지질혈증 치료에 사용되어 왔다. 담즙산흡착제는 담즙산을 체외로 배출함으로써 장간순환하는 담즙산의 양을 줄이고, 그 결과 장관과 간에서 FXR의 활성이 감소하고 간에서 콜레스테롤로부터 담즙산의 합성이 촉진된다. 이 과정에서 LDL 수용체의 합성이 증가하게 되고 이로 인해 혈장 LDL-C 농도가 낮아지게 된다.

후속연구

FXR 역시 GLP-1이 합성되는 장관의 L세포에서 발현되는데, FXR이 활성화되면 GLP-1의 합성이 감소하는 것으로 보고되고 있다.³⁹⁾ 따라서 담즙산과 관련해 GLP-1을 분비하고 에너지 소비와 대사를 조절하기 위해서는 장관에서 TGR5에 특이적으로 결합하여 이를 활성화하거나, FXR를 특이적으로 억제하는 작용을 하는 약물의 개발이 필요할 것이다.
앞에서 기술한 바와 같이 담즙산은 FXR의 활성을 통해 지방 합성을 감소시키며, FXR을 경유하지 않는 다른 기전에 의해서도 지방 대사에 관여하는 것으로 보고되고 있다.⁸⁾ 따라서 기존의 담즙산흡착제와 같이 담즙산을 배출하여 간접적으로 혈중 지질을 개선하는 작용이 아니라, 특정 담즙산을 투여하여 지방 대사를 조절함으로써 이상지질혈증을 치료할 수 있는 약물 개발의 가능성을 기대해 볼 수 있을 것이다.
담즙산 수용체는 우리 인체 내의 광범위한 장기와 조직에 분포하고 있으며, 대사와 관련하여 조직 특이적으로 다양한 기능을 수행하고 있다. 향후 많은 연구를 통해 담즙산과 그 수용체의 역할들이 보다 명확하게 규명되면 다양한 대사질환을 치료하는 데 있어서 중요한 신약 개발의 표적이 될 수 있을 것이며 그 치료적 유용성 또한 높을 것이다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	담즙산의 역할은 무엇인가?	담즙산은 장관에서 지방의 흡수와 소화작용을 돕는 계면활성제로서의 일차적인 역할 뿐만 아니라, 포도당과 지방의 대사 조절을 통한 에너지의 소비와 항상성 유지를 비롯해 염증 조절과 같은 매우 중요한 생리기능을 가진 신호전달 호르몬의 역할을 하고 있음이 밝혀지고 있다. 담즙산 수용체는 우리 인체 내의 광범위한 장기와 조직에 분포하고 있으며, 대사와 관련하여 조직 특이적으로 다양한 기능을 수행하고 있다.
	담즙산은 지방 대사에 어떠한 영향을 미치는가?	하지만 담즙산은 그 자체가 일련의 과정을 통해 지방 대사에 직접 관여하고 있다. 앞에서 기술한 바와 같이 담즙산은 FXR의 활성을 통해 지방 합성을 감소시키며, FXR을 경유하지 않는 다른 기전에 의해서도 지방 대사에 관여하는 것으로 보고되고 있다.8) 따라서 기존의 담즙산흡착제와 같이 담즙산을 배출하여 간접적으로 혈중 지질을 개선하는 작용이 아니라, 특정 담즙산을 투여하여 지방 대사를 조절함으로써 이상지질
	대사질환 치료에 중요한 표적이 될 수 있는 담즙산의 특징은 무엇인가?	대사질환은 에너지의 항상성이 제대로 유지되지 않는 상태라고 할 수 있다. 앞서 살펴본 바와 같이, 담즙산은 다양한 수용체에 결합하여 특정 유전자의 발현을 조절하거나 신호전달체계를 조절하여 직접 또는 간접적으로 에너지 대사와 항상성 유지에 관여하고 있다. 이는 담즙산이 대사조절 호르몬 또는 신호전달물질로서 대사질환 치료에 있어서 매우 중요한 표적이 될 수 있는 가능성을 시사한다.

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