Background: Long-term levodopa therapy relieves the motor dysfunction associated with Parkinson's disease (PD), but has various effects on non-motor symptoms, including cognitive dysfunction, hallucinations, and affective disorders, and can exacerbate certain aspects of dementia-like cognitive dysfu...
Background: Long-term levodopa therapy relieves the motor dysfunction associated with Parkinson's disease (PD), but has various effects on non-motor symptoms, including cognitive dysfunction, hallucinations, and affective disorders, and can exacerbate certain aspects of dementia-like cognitive dysfunction. Here, we investigated the relationship between levodopa treatment and development of dementia in patients with PD. Methods: This retrospective study analyzed 76 consecutive patients with PD who had taken levodopa between 2011 and 2015. The participants were initially free of dementia and had initial daily levodopa doses of below 600 mg. Patients who did and did not develop comorbid dementia were compared in terms of potential predictor variables, including PD onset age, sex, levodopa doses, and non-dementia comorbidities. Results: Of the 76 patients, 21 (27.6%) developed dementia, which was followed by hallucinations and insomnia. The independent predictors of incident dementia were PD onset age and second-year and third-year average levodopa doses that were higher than the first-year average levodopa dose. Patients who developed dementia had significantly higher average daily levodopa doses and levodopa dose increases over the 6-year treatment period than those who did not develop dementia. In addition, patients with higher levodopa doses were more likely to experience hallucinations. Conclusion: These results suggest that increases in levodopa doses may be associated with a greater risk of cognitive impairment in patients with PD. Therefore, motor and cognitive functions and levodopa dose increases should be evaluated regularly during long-term levodopa therapy in patients with PD.
Background: Long-term levodopa therapy relieves the motor dysfunction associated with Parkinson's disease (PD), but has various effects on non-motor symptoms, including cognitive dysfunction, hallucinations, and affective disorders, and can exacerbate certain aspects of dementia-like cognitive dysfunction. Here, we investigated the relationship between levodopa treatment and development of dementia in patients with PD. Methods: This retrospective study analyzed 76 consecutive patients with PD who had taken levodopa between 2011 and 2015. The participants were initially free of dementia and had initial daily levodopa doses of below 600 mg. Patients who did and did not develop comorbid dementia were compared in terms of potential predictor variables, including PD onset age, sex, levodopa doses, and non-dementia comorbidities. Results: Of the 76 patients, 21 (27.6%) developed dementia, which was followed by hallucinations and insomnia. The independent predictors of incident dementia were PD onset age and second-year and third-year average levodopa doses that were higher than the first-year average levodopa dose. Patients who developed dementia had significantly higher average daily levodopa doses and levodopa dose increases over the 6-year treatment period than those who did not develop dementia. In addition, patients with higher levodopa doses were more likely to experience hallucinations. Conclusion: These results suggest that increases in levodopa doses may be associated with a greater risk of cognitive impairment in patients with PD. Therefore, motor and cognitive functions and levodopa dose increases should be evaluated regularly during long-term levodopa therapy in patients with PD.
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문제 정의
15) 그러나 레보도파 약물요법과 파킨슨병 환자의 인지기능장애 발생의 상관관계에 대한 연구는 국내에서는 진행되지 않고 있다. 따라서 본 연구는 레보도파 약물요법을 시행하는 파킨슨병 환자를 대상으로 인지기능 검사를 시행하여 치매로 진단받은 환자군을 치매군, 치매로 진단받지 않은 환자를 비치매군으로 나누어 레보도파 복용량과 파킨슨병 치매 발병에 대한 상관관계를 후향적으로 조사하였다.
본 연구는 파킨슨병으로 레보도파를 복용한 환자들을 대상으로 비운동성 증상의 유무 및 레보도파의 복용량과 파킨슨병에서 치매 발병과의 상관관계에 대하여 조사하였다.
제안 방법
다음으로 레보도파 복용량에 대하여 복용 첫 해로부터 6년 간의 평균용량 증가량을 년도별로 비교하였다. 2년째 증가량 (2년째 평균용량에서 1년째 평균용량을 뺀 것)을 비교하면 치매군은 평균 116.
연구대상 환자 중 파킨슨병 치매 환자들에서 MMSE 및 CDR 점수는 평균치를 계산하였고, 치매의 치료를 위하여 복용중인 약물의 종류와 처방 비율을 검토하였다. 파킨슨병장애 평가척도(Unified Parkinson’s Disease Rating Scale; UPDRS) 와 Hoehn 및 Yahr 병기(Hoehn and Yahr Stage, H&Y 병기)의 기록이 있는 경우 분석에 포함하였다.
연구대상 환자는 레보도파를 복용하는 동안 이상운동증 및 비운동성 장애인 치매, 우울증, 불안장애, 불면증, 환각 증상이 발생했는지를 조사하였고, 치매로 진단 받은 환자는 치매 진단일, 인지기능 검사 도구인 한국형 간이정신상태검사(Korean Mini Mental State Examintion; K-MMSE), 치매의 심각도 평가지표인 임상치매척도(Clinical Dementia Rating scale; CDR) 점수 및 치매를 치료하기 위해 복용중인 약물 등의 기록을 검토하였다.
연구대상 환자는 치매군과 비치매군으로 나누어 성별, 파킨슨병 발병 연령, 레보도파 초기 용량, 연간 평균 1일 투여 용량을 검토하였고, 이상운동증, 우울증, 불안장애, 불면증 및 환각 증상의 발병 비율 등이 치매-비치매 군간에 차이가 있는지에 대하여 검토하였다.
연구자료는 대상 환자들의 의무기록을 후향적으로 검토하여 수집하였다. 환자군의 기초적 분석은 나이, 성별, 파킨슨병의 진단일, 진단일을 기준으로 한 파킨슨병의 발병연령, 파킨슨병의 초기 증상을 조사하여 시행하였다.
파킨슨병장애 평가척도(Unified Parkinson’s Disease Rating Scale; UPDRS) 와 Hoehn 및 Yahr 병기(Hoehn and Yahr Stage, H&Y 병기)의 기록이 있는 경우 분석에 포함하였다. 파킨슨병 치매 환자들 의 레보도파 초기 용량은 치매 진단 시 복용한 레보도파 용량과 비교하여 레보도파 용량의 증감을 확인하고 그 변화량을 계산하였다.
연구자료는 대상 환자들의 의무기록을 후향적으로 검토하여 수집하였다. 환자군의 기초적 분석은 나이, 성별, 파킨슨병의 진단일, 진단일을 기준으로 한 파킨슨병의 발병연령, 파킨슨병의 초기 증상을 조사하여 시행하였다.
환자들의 약물 복용과 관련된 정보는 초기 약물요법, 레보도파의 투여 시작 시기, 복용한 레보도파 제제의 종류, 레보도파 1일 투여 용량, 레보도파 이외에 복용한 다른 파킨슨병 치료 약물 등을 포함하였다.
대상 데이터
본 연구는 충북대학교병원 신경과에 내원하여 2011년 1월 부터 2015년 12월까지 연간 레보도파 처방 내역이 있는 환자 154명 중에서, 추체외로장애, 운동장애, 진행성핵상마비 등 파킨슨병 이외의 원인으로 레보도파 치료를 받은 환자 및 이차성 파킨슨병 환자는 제외하고, 파킨슨병으로 진단받은 환자 116명을 연구대상으로 선정하였다.
파킨슨병장애 평가척도(Unified Parkinson’s Disease Rating Scale; UPDRS) 와 Hoehn 및 Yahr 병기(Hoehn and Yahr Stage, H&Y 병기)의 기록이 있는 경우 분석에 포함하였다.
데이터처리
2회 이상의 기록이 있는 경우 최종 기록을 이용하여 평균 H&Y 병기를 계산하였다.
연속 변수는 평균 ± 표준편차(means ± SD)로 표시하였고 비연속 변수는 빈도와 백분율로 표시하였다. 각 변수들의 비교는 연속 변수인 경우 독립 t-test, 비연속 변수는 chi-square test를 이용하여 수행하였다. 파킨슨병 치매군과 비치매군의 두군 간에 차이를 보이는 변수는 파킨슨병 치매 환자의 위험인자를 예측하기 위한 이분형 로지스틱 회귀분석을 시행하였으며, 두군 간 년차별 레보도파 용량변화의 비교는 일원배치(one-way) 및 이원배치(two-way)에 따른 ANOVA 분석법을 이용하여 시행하였다.
연속 변수는 평균 ± 표준편차(means ± SD)로 표시하였고 비연속 변수는 빈도와 백분율로 표시하였다.
각 변수들의 비교는 연속 변수인 경우 독립 t-test, 비연속 변수는 chi-square test를 이용하여 수행하였다. 파킨슨병 치매군과 비치매군의 두군 간에 차이를 보이는 변수는 파킨슨병 치매 환자의 위험인자를 예측하기 위한 이분형 로지스틱 회귀분석을 시행하였으며, 두군 간 년차별 레보도파 용량변화의 비교는 일원배치(one-way) 및 이원배치(two-way)에 따른 ANOVA 분석법을 이용하여 시행하였다. 각 연구결과에 대한 분석은 p값이 0.
성능/효과
18) 국내 연구에서는 특발성 파킨슨병 환자에게 인지기능 관련 신경심리검사를 시행하여, 정상인지기능을 보이는 파킨슨병 환자는 정상대조군과 행동심리증상의 빈도나 점수에서 유의한 차이를 나타내지 않으므로, 파킨슨병에서 행동심리증상의 발생은 인지기능저하의 시작일 가능성이 있고, 모든 행동심리증상의 유병율은 파킨슨병 치매군에서 경도 인지장애를 동반한 파킨슨병군보다 더 높았으며, 특히 발생률이 높았던 망상, 환각, 이상운동(aberrant motor behavior) 증상이 나타나는 경우 파킨슨병 치매로의 진행을 의심해야 함을 제안하였다.19) 본 연구에서는 우울, 불안, 환각, 불면 중 한 종류 이상의 증상을 나타낸 비율이 파킨슨병 치매 환자에서는 66.7%, 치매가 없는 환자에서는 47.3%로, 파킨슨병 치매 환자에서 더 높게 나타났으나 그 비율은 낮았다. 이것은 본 연구의 대상 환자수가 적었고, 특정 측정도구를 이용한 정확한 검사결과가 아닌 의무기록 검토를 통한 증상의 검토에 의한 것으로 사료된다.
24) 본 연구의 대상환자(76명) 중에서 H&Y 병기의 기록이 있었던 환자는 25명이며, 이 중 치매로 진단받은 환자(9명)의 평균 H&Y 병기는 3.3, MMSE 24점 미만인 환자가 7명으로 Rosdinom(2011) 등의 연구결과와 비슷한 경향을 확인할 수 있었다.
2년째 증가량 (2년째 평균용량에서 1년째 평균용량을 뺀 것)을 비교하면 치매군은 평균 116.5(± 25.4) mg, 비치매군은 26.1(± 69.9) mg (p = 0.013) 이었고, 3년째의 증가량(3년째 평균용량에서 1년째 평균용량을 뺀것)의 비교에서는 치매군은 평균 164.9(± 36.0) mg, 비치매군은 58.7(± 117.1) mg (p = 0.043)으로 두군 간에 각각 유의한 차이를 나타냈다(Table 3).
이것은 본 연구의 대상 환자수가 적었고, 특정 측정도구를 이용한 정확한 검사결과가 아닌 의무기록 검토를 통한 증상의 검토에 의한 것으로 사료된다. 그러나 환각 증상의 발생은 치매군에서 비치매군 보다 유의하게 더 높게 나타나고 치매 발병과의 상관성이 있음을 나타내었다(Table 5). 또한 환각 증상이 발생한 치매환자의 초기 레보도파 복용량은 환각이 발생하지 않은 치매환자의 용량에 비하여 유의하게 높게 나타났으나 비치매군에서 는 환각군과 비환각군간에 유의한 차이를 나타내지 않았다 (Table 6).
그러나 환각 증상의 발생은 치매군에서 비치매군 보다 유의하게 더 높게 나타나고 치매 발병과의 상관성이 있음을 나타내었다(Table 5). 또한 환각 증상이 발생한 치매환자의 초기 레보도파 복용량은 환각이 발생하지 않은 치매환자의 용량에 비하여 유의하게 높게 나타났으나 비치매군에서 는 환각군과 비환각군간에 유의한 차이를 나타내지 않았다 (Table 6). 이 결과들은 파킨슨병 환자가 레보도파 요법을 시행하는 경우, 레보도파의 초기 복용량이 높으면 환각이 발생할 수 있음을 제시하고 있다.
파킨슨병 치매 환자들은 1년째 1명, 2년째 4명, 3년째 4명, 4년째 1명, 5년째 6명, 6년째 5명이 치매진단을 받았다. 또한, 복용 첫해로부터 2 년째 및 3 년째 증가된 레보도파 용량(레보도파의 증가량)이 비치매군 보다 치매군에서 유의하게 높았으며, 두군간에 차이를 나타낸 연령과 레보도파의 증가량은 회귀분석에서도 치매 발병의 위험 요인으로 나타났다. 이러한 결과로부터, 파킨슨병 환자의 약물요법 과정에서 레보도파의 복용량의 증가는 치매증상 발현의 요인이라는 것을 제시하고 있다.
레보도파 요법중인 파킨슨병 환자의 이상운동증, 우울증, 불안장애 및 불면증의 발생은 치매군-비치매군의 두군 간에서 차이를 나타내지 않았으나, 환각증상은 치매군(p = 0.007)에 서 더 높게 나타났다(Table 5).
31) 본 연구에서는 파킨슨병 치매 환자의 평균 초기 1일 투여 용량은 파킨슨병이 진행됨에 따라 증가되었지만(14명), 치매 진단 시 초기 투여 용량과 비교하여 용량의 증가가 없었던 환자(6명)도 있었으며, 투여용량이 감량된 환자(1명)도 있었다. 레보도파 투여용량 감량의 이유는 증상의 호전이었다. 레보도파의 초기 1일 투여 용량이 450 mg 이상인 환자수가 치매군에 비하여 비치매군에서 더 많았으며, 평균 1일 투여 용량이 오히려 비치매군에 서 높았다.
젊은 연령에 파킨슨병이 발병한 환자군과 고연령에 발병한 환자군을 비교한 Hietanen등의 연구에서는 고연령에 발병한 파킨슨병 환자군에서 레보도파 복용한 군이 기억력 및 인지기능이 떨어졌지만 평균 레보도파 용량은 두 연령 그룹에서 비슷했다. 본 연구에서도 파킨슨병 진단 후 초기 6년 동안의 연간 레보도파 평균 1일 복용량은 치매군에서 높은 경향을 보이기는 하였으나 비치매군의 복용량에 비해 통계적으로 유의한 차이를 나타내지는 않았다.
본 연구의 결과를 종합하면, 파킨슨병 환자의 레보도파 약물 요법 과정에서 레보도파의 2년째와 3년째 복용량의 증가량이 비치매군 보다 치매군에서 유의하게 더 높았으며, 레보도파의 용량 증가량과 치매증상의 발현은 상관관계를 나타내었다. 그러므로 파킨슨병 진단 증상 조절을 위하여 레보도파의 복용량을 증량하는 경우에는치매발병의 위험성이 고려되어야한다.
파킨슨병 발병 연령은 치매군이 평균 70.5(± 5.2)세, 비치매군이 평균 66.1(± 8.4)세로 치매군에서 유의적으로 높게 나타났다(p = 0.027)(Table 1).
파킨슨병 환자를 대상으로 실시한 5년간의 전향적 연구에서 치매증상이 없었던 환자(261명) 중 평균 추적기간 2.56년 후에 68명(26.1%)에서 치매증상이 나타났으며, 콕스회귀(Cox regression)분석에서 평균 일일 레보도파 용량이 치매 발병의 위험 인자로 나타났다.32) 본 연구에서도 파킨슨병 환자에서 치매군과 비치매군간의 초기 6년 동안 레보도파 투여용량은 치매군이 비치매군 보다 유의적으로 높게 나타났다(Fig.
파킨슨병 진단 시의 초기 증상은 진전, 강직 순으로 빈도가 높았다. 파킨슨병장애평가척도(UPDRS) 점수는 기록이 없는 환자가 대부분이었고, Hoehn 및 Yahr 병기의 기록이 있는 환자는 총 25명이었다. 2회 이상의 기록이 있는 경우 최종 기록을 이용하여 평균 H&Y 병기를 계산하였다.
7)점이었다. 학력에 대한 자료가 있었던 환자는 16명이며, 대졸 1명, 대학 중퇴 1명, 고졸 2명, 중졸 1명, 초졸 2명, 초등학교 중퇴 1명, 무학 7명으로 초등학교 이하의 학력을 가진 환자들이 가장 많았다. 파킨슨병 치매 환자가 치료를 위하여 주로 복용한 약물은 도네페질(donepezil)과 갈란타민(galantamine)이며, 두 가지 이상의 약물을 병용한 환자들도 있었다(자료 미제시).
환각군은 남자의 비율이 높았으며(p = 0032), 레보도파의 초기 복용량은 환각군이 평균 352.8(± 100.3) mg, 비환각군이 평균 233.3(± 65.1)mg 으로 환각군에서 유의하게 높았고(p = 0.004), 치매 발병시의 레보도파의 복용량은 환각군에서 더 높았으나 유의한 차이를 보이지는 않았다.
후속연구
본 연구는 단일기관에서 후향적으로 시행한 연구로서 대상 환자의 수가 적어 결과를 일반화하는 데는 한계가 있다. 또한, 비운동성 증상들의 수집이 환자 및 보호자들의 진술에 의한 진료기록에 의해서만 이루어졌고, 관련 증상의 평가도구를 이용한 점수에 따른 정확한 결과가 아니었다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
레보도파의 장기투여는 어떠한 문제점을 가지고 있는가?
5) 그러나, 레보도파의 장기간 사용은 파킨슨병의 진행과 더불어 많은 문제를 일으키는 것으로 보고되고 있다. 레보도파의 장기투여는 파킨슨병의 진행을 촉진시키고 있으며, 약물효과의 감소뿐만 아니라 이상운동증, 운동동요 등의 약물이상반응을 유발한다.6,7) 또한, 장기간 레보도파의 사용은 기립성 저혈압, 인지기능장애, 우울증 등의 증상을 심화시킨다.
파킨슨병의 주원인은 무엇인가?
파킨슨병은 흑질과 선조체의 도파민 신경계 손실이 주원인이며, 환자는 진전, 운동완서, 강직, 보행장애 등의 운동장애1) 및 인지기능장애, 불안장애, 우울증 등과 같은 비운동성 장애로 고통을 받고 있다. 2) 최근, 노인 인구의 증가로 파킨슨병 환자가 증가하고, 이에 따른 파킨슨병 치매 환자가 증가하여 전체 치매 환자 중 약 3-4%가 파킨슨병 치매이며, 파킨슨병에서 치매가 발생할 위험도는 동일 연령의 정상노인보다 6배나 높은 것으로 보고되고 있다.
파킨슨병 환자를 치매 환자군과 비치매군으로 분류하여 레보도파의 투여용량을 비교하였을 때 어떤 차이가 있었는가?
치매 환자군의 치매 진단 시 레보도파의 1일 투여 용량은 평균 476.8(± 225.3) mg이었고, 6년 동안의 전체 평균 1일 투여 용량(total average daily dose)은 비치매군(422.2 mg) 보다 치매군(463.2 mg)에서 높았으나 두 군 간의 차이는 유의하지 않았다(Table 3). 레보도파 복용 6년 동안 연간 평균 1일 복용량은 치매군 및 비치매군 모두에서 투여기간 동안 증가하였으며, 치매군에서 더 높게 나타났으나 유의한 차이를 나타내지는 않았다(Table 3). 그러나 치매군과 비치매군간의 6년 동안 레보도파 투여용량은 치매군이 비치매군 보다 유의적으로 높게 나타났다(Fig. 1).
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