여성의 주요우울증에 대한 노에스액(육울탕)의 안전성, 유효성 평가 : 무작위배정, 양측눈가림, 위약대조, 평행설계 임상시험 프로토콜 A Research to Evaluate the Safety and Efficacy of Yukwool-tang (Liuyu-tang) for Major Depression in Women: A Study Protocol for a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Parallel-Group, Clinical Trial원문보기
Objectives: The aim of this trial is to evaluate the efficacy and safety of Yukwool-tang (Liuyu-tang) for the treatment of major depression in women by comparing the Yukwool-tang (Liuyu-tang)-treated group with the placebo-treated group and assessing the association of various biological factors rel...
Objectives: The aim of this trial is to evaluate the efficacy and safety of Yukwool-tang (Liuyu-tang) for the treatment of major depression in women by comparing the Yukwool-tang (Liuyu-tang)-treated group with the placebo-treated group and assessing the association of various biological factors related to depression through various outcome measures. Methods: This study is a single-center, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-design clinical trial. The subjects to be selected are women between the ages of 19 and 65, and the registered subjects are to be randomly assigned to treatment with Yukwool-tang or the placebo control. The Yukwool-tang group will take 1 bottle of Yukwool-tang (30 mg) for 8 weeks, 3 times a day, before meals. The control group will take the placebo in the same way. The primary outcome to be examined will be the change between the total score after 8 weeks and the total score before the start of the study of the K-HDRS score. Secondary outcomes are assessed by the change in total score after 12 weeks of K-HDRS, K-HDRS remission rate, K-HDRS improvement rate, BDI-K, PITD, KSCL-95, ISI, STAI-K, EQ-5D, VAS, Emotional Stimulation Test, BDNF test, inflammatory cytokine and tumor necrosis factor test, intestinal microbiome test, dietary report and Beck's hopelessness scale. Results: This protocol has been approved by the IRB of Dunsan Korean Medicine Hospital of Daejeon University and is registered in the CRIS, and it is made public in advance to ensure transparency of the research process and conduct ethical clinical trials. Conclusions: Based on this protocol, when the trial is completed, its data can be used to access the validity and safety of Yukwool-tang for major depression in women, and it is also expected to be helpful in the study of the correlation between future treatment of Korean medicine for depression and related biological factors, and quality of life.
Objectives: The aim of this trial is to evaluate the efficacy and safety of Yukwool-tang (Liuyu-tang) for the treatment of major depression in women by comparing the Yukwool-tang (Liuyu-tang)-treated group with the placebo-treated group and assessing the association of various biological factors related to depression through various outcome measures. Methods: This study is a single-center, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-design clinical trial. The subjects to be selected are women between the ages of 19 and 65, and the registered subjects are to be randomly assigned to treatment with Yukwool-tang or the placebo control. The Yukwool-tang group will take 1 bottle of Yukwool-tang (30 mg) for 8 weeks, 3 times a day, before meals. The control group will take the placebo in the same way. The primary outcome to be examined will be the change between the total score after 8 weeks and the total score before the start of the study of the K-HDRS score. Secondary outcomes are assessed by the change in total score after 12 weeks of K-HDRS, K-HDRS remission rate, K-HDRS improvement rate, BDI-K, PITD, KSCL-95, ISI, STAI-K, EQ-5D, VAS, Emotional Stimulation Test, BDNF test, inflammatory cytokine and tumor necrosis factor test, intestinal microbiome test, dietary report and Beck's hopelessness scale. Results: This protocol has been approved by the IRB of Dunsan Korean Medicine Hospital of Daejeon University and is registered in the CRIS, and it is made public in advance to ensure transparency of the research process and conduct ethical clinical trials. Conclusions: Based on this protocol, when the trial is completed, its data can be used to access the validity and safety of Yukwool-tang for major depression in women, and it is also expected to be helpful in the study of the correlation between future treatment of Korean medicine for depression and related biological factors, and quality of life.
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문제 정의
따라서 본 임상시험에서는 무작위배정을 통해 주요우울증 여성환자를 노에스액(육울탕) 투여군과 위약 대조군으로나누고 몇 가지 설문조사와 임상병리검사 등을 통해 약제 투여 전ㆍ후 상태를 비교함으로써 여성의 주요우울증 개선에 대한 노에스액(육울탕)의 유효성과 안전성을 평가하고 더불어 우울증과 관련된 여러 가지 인자들을 다양한 평가변수들을 통해 확인하고자 하였다.
본 임상시험 프로토콜은 질병관리본부 임상연구정보서비스(Clinical Research Information Service, CRIS)에 등록하여(등록번호: KCT0002532) 사전 공개함으로써 연구 과정의 투명성을 확보하고 윤리적인 임상시험을 수행하고자 하였다.
이러한 다형성은 우울장애 발병 및 약물(선택적 세로토닌 재흡수 억제제) 반응과 관련된 것으로 알려져 있다55). 본 임상시험에서는 유전체다형성 및 후성유전체 (epigenome) 검사를 수행하여 이러한 유전체다형성이 우울증 및 노에스액(육울탕)의효과에 주는 영향을 파악하고 나아가 한약제제 약물 반응과의 관계를 분석하여 한약제제 반응자의 유전형을 규명하는데 바탕이 되고자 한다.
본 임상시험의 목적은 노에스액(육울탕)의 치료 효과를 검증하고자 하는 것으로, 1차 유효성 평가변수는 노에스액(육울탕) 복용군 및 위약 대조군에서 시험 시작 8주 후K-HDRS의 변화가 군들 간에 차이가 있는지를 검정하는 것이다. 귀무가설(H0)은 시험군과 대조군의 치료 전ㆍ후 평균 K-HDRS 점수의 변화량(μc - μt)은 차이가 없다, 대립가설(H1)은 시험군과 대조군의 치료 전ㆍ후 평균 K-HDRS 점수변화량은 차이가 있다고 설정한다.
육울탕은 현재 비급여 일반의약품으로 품목허가가 되어 있고 울증이 효능효과로 제시되어 있다15). 이에 본 연구진은 주요우울증 여성환자를 대상으로 무작위 배정을 통해 노에스액(육울탕) 투여군과 위약 대조군을 비교함으로써 노에스액(육울탕)의 주요우울증 개선에 대한 유효성과 안전성을 평가함과 동시에 다양한 평가변수들을 통해 우울증과 관련된 여러 생물학적 인자들과의 연관성을 확인하고자 본 임상시험을 계획하였다.
가설 설정
귀무가설(H0)은 시험군과 대조군의 치료 전ㆍ후 평균 K-HDRS 점수의 변화량(μc - μt)은 차이가 없다, 대립가설(H1)은 시험군과 대조군의 치료 전ㆍ후 평균 K-HDRS 점수변화량은 차이가 있다고 설정한다.
제안 방법
2차 유효성 평가는 K-HDRS 점수의 시험 시작 전과 비교한 12주 후 총점의 변화, K-HDRS 관해율(시점별 K-HDRS 점수가 7점 이하로 호전된 시험대상자 비율), K-HDRS 호전율(시점별 K-HDRS 점수가 50% 이상의 호전을 보인 시험대상자 비율), BDI-K, PITD, KSCL-95, ISI, STAI-K, EQ-5D, 시각통증등급, 정서자극반응검사, 뇌유래신경영양인자 검사, 염증성 사이토카인 및 종양괴사인자 검사, 장내 미생물균총 검사, 식이보고서, Beck의 절망척도를 이용한다.
2차 유효성 평가변수는 시험 종료 시(12주 후) K-HDRS의 변화량에 대하여 각 군들 간의 차이가 있는지 1차 유효성 평가 방법과 동일한 방법으로 분석한다.
본 임상시험에서는 K-HDRS가 14점 이상인 자를 선정기준에 포함하도록 하였고 시험 시작 8주 후 점수 변화를 통해노에스액(육울탕) 투여 전ㆍ후의 우울정도 변화량을 파악하도록 한다. 그와 더불어 시점별 K-HDRS 점수가 50% 이상의 호전을 보인 대상자 비율 및 7점 이하로 호전된 대상자 비율을 통해 호전율과 관해율을 확인하며 시험종료 4주 후 추적조사를 통해 약효의 지속정도를 파악하도록 한다.
본 연구는 단일기관, 무작위배정, 양측눈가림, 위약대조, 평행설계 임상시험으로, 본 임상시험에 참여할 것을 서면으로 동의하면 스크리닝 후 선정기준에 부합하는 시험대상자가 무작위 배정을 받아 8주간 시험약(노에스액(육울탕)) 또는 대조약(위약)을 섭취하여 유효성 및 안전성을 평가한다. 노에스액(육울탕) 투여군은 노에스액 1병(30 mg)을 8주간 1일 3회, 1회 1병을 식전에 섭취하며, 위약 투여군은 형태 및 포장조건이 노에스액과 동일한 액체 1병(30 mg)을 8주간 1일 3회, 1회 1병 식전에 섭취한다.
노에스액(육울탕) 투여군은 노에스액 1병(30 mg)을 8주간 1일 3회, 1회 1병을 식전에 섭취한다. 시험에 사용된 노에스액(육울탕)은 향부자, 창출, 신곡, 치자, 연교, 진피, 천궁, 복령, 절패모, 지각, 자소엽, 감초, 건강을 원료약품의 분량대로 계량하여 열수추출, 여과, 감압농축하여 물연조엑스를 얻어 액제의 제법에 따라 제조하였다.
선정대상은 만 19세 이상 65세 이하의 여성이며 등록된 시험대상자는 노에스액(육울탕) 투여군 또는 위약 대조군에 무작위 배정된다. 노에스액(육울탕) 투여군은 노에스액(육울탕) 1병(30 mg)을 8주간 1일 3회, 1회 1병 식전에 섭취한다. 대조군은 형태 및 포장조건이 노에스액(육울탕)과 동일한 액체 1병(30 mg)을 8주간 1일 3회, 1회 1병 식전에 섭취한다(Fig.
대조군은 노에스액(육울탕)의 위약으로서 주성분을 제외한 갈색의 액제 1병(30 mg)을 8주간 1일 3회, 1회 1병을 식전에 섭취한다.
노에스액(육울탕) 투여군은 노에스액(육울탕) 1병(30 mg)을 8주간 1일 3회, 1회 1병 식전에 섭취한다. 대조군은 형태 및 포장조건이 노에스액(육울탕)과 동일한 액체 1병(30 mg)을 8주간 1일 3회, 1회 1병 식전에 섭취한다(Fig. 1).
또한 BDNF 유전자 다형성은 우울증 발현, 사회적 스트레스 및 우울증 관련 뇌구조ㆍ기능에 영향을 줄 수 있다. 따라서 우울장애 환자의 생체지표가 될 수 있는 뇌유래신경영양인자(BDNF)의 혈장농도를 검사하여 노에스액(육울탕) 투여 후 이 지표가 변화하는지, 또한 노에스액(육울탕) 반응과 기저시점 농도와 관련이 있는지 분석한다.
. 따라서노에스액(육울탕) 투여 전ㆍ후 시점별 혈장 농도의 변화를 측정하여 이 인자들이 노에스액(육울탕)의 효과에 영향을 주는지 또는 노에스액(육울탕) 복용이 이 인자들의 농도에 변화를 주는지 분석한다.
본 임상시험에서는 노에스액(육울탕) 투여 전ㆍ후 균총 조성의 변화를 측정하여 균총의 조성 변화와 우울감, 뇌유래신경영양인자, 사이토카인 변화와의 연관성을 분석한다. 또한 장내미생물 균총 검사를 시행하는 시험대상자에 한해 식이보고서를 제출받아 장내미생물 균총 조성에 영향을 줄 수 있는 음식물 섭취 빈도를 조사한다.
본 연구는 단일기관, 무작위배정, 양측눈가림, 위약대조, 평행설계 임상시험으로, 본 임상시험에 참여할 것을 서면으로 동의하면 스크리닝 후 선정기준에 부합하는 시험대상자가 무작위 배정을 받아 8주간 시험약(노에스액(육울탕)) 또는 대조약(위약)을 섭취하여 유효성 및 안전성을 평가한다. 노에스액(육울탕) 투여군은 노에스액 1병(30 mg)을 8주간 1일 3회, 1회 1병을 식전에 섭취하며, 위약 투여군은 형태 및 포장조건이 노에스액과 동일한 액체 1병(30 mg)을 8주간 1일 3회, 1회 1병 식전에 섭취한다.
본 임상시험에 참여를 신청한 지원자를 대상으로 스크리닝에 서면동의서를 취득하고 인구학적 정보 조사, 병력 및 치료력 조사, 활력징후(혈압, 맥박, 체온) 및 신체 계측, 임상 병리검사, 심전도 검사 및 흉부촬영, 임신반응 검사(가임기 여성에만 해당)를 시행한다. 이어서 K-HDRS, Beck의 절망 척도(Beck’s hopelessness scale), 뇌유래신경영양인자(Brain-Derived Neurotropic Factor, 이하 BDNF) 검사,염증성 사이토카인 및 종양괴사인자(IL-1β, IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, TNF-α, IFN-γ, TGF-β 1) 검사 및 우울관련 유전체다형성 및 후성유전체 검사를 실시한다.
본 임상시험에 포함된 시험대상자의 인구통계학적 자료 및 시험 시작 시 임상병력 자료들은 각 시험군 별로 연속형 자료는 평균(mean), 표준편차(SD) 등을 제시하고 범주형 자료는 빈도(frequency), 백분율(percentile)을 제시한다. 처리군 별로 각 자료의 비교 평가방법은 연속형 변수일 경우 정규성 여부에 따라 Student’s independent sample t-test 또는 Wilcoxon rank sum test를 시행한다.
본 임상시험에서는 K-HDRS가 14점 이상인 자를 선정기준에 포함하도록 하였고 시험 시작 8주 후 점수 변화를 통해노에스액(육울탕) 투여 전ㆍ후의 우울정도 변화량을 파악하도록 한다. 그와 더불어 시점별 K-HDRS 점수가 50% 이상의 호전을 보인 대상자 비율 및 7점 이하로 호전된 대상자 비율을 통해 호전율과 관해율을 확인하며 시험종료 4주 후 추적조사를 통해 약효의 지속정도를 파악하도록 한다.
. 본 임상시험에서는 노에스액(육울탕) 투여 전ㆍ후 균총 조성의 변화를 측정하여 균총의 조성 변화와 우울감, 뇌유래신경영양인자, 사이토카인 변화와의 연관성을 분석한다. 또한 장내미생물 균총 검사를 시행하는 시험대상자에 한해 식이보고서를 제출받아 장내미생물 균총 조성에 영향을 줄 수 있는 음식물 섭취 빈도를 조사한다.
노에스액(육울탕) 투여군은 노에스액 1병(30 mg)을 8주간 1일 3회, 1회 1병을 식전에 섭취한다. 시험에 사용된 노에스액(육울탕)은 향부자, 창출, 신곡, 치자, 연교, 진피, 천궁, 복령, 절패모, 지각, 자소엽, 감초, 건강을 원료약품의 분량대로 계량하여 열수추출, 여과, 감압농축하여 물연조엑스를 얻어 액제의 제법에 따라 제조하였다. GMP 준수 전문제조업체((주)한국신약)에서 생산 및 관리하며, 생산된 원료는 확립된 기준규격에 맞는지 자가시험을 통하여 확인 및 관리한다.
이어서 K-HDRS, Beck의 절망 척도(Beck’s hopelessness scale), 뇌유래신경영양인자(Brain-Derived Neurotropic Factor, 이하 BDNF) 검사,염증성 사이토카인 및 종양괴사인자(IL-1β, IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, TNF-α, IFN-γ, TGF-β 1) 검사 및 우울관련 유전체다형성 및 후성유전체 검사를 실시한다.
이후 시험대상자들은 장내미생물균총 검사 여부에 따른 층화블록무작위배정에 따라 무작위배정 후 인체시험용 제품을 처방받도록 하며 이후 방문 1로부터 2주±4일에 방문 2, 방문 1로부터 4주±4일에 방문 3, 방문 1로부터 6주±4일에 방문 4, 방문 1로부터 8주±4일에 방문 5를 시행하고 방문 1로부터 12주±4일에는 추적조사를 위한 방문 6을 시행한다.
임상병리검사의 결과치에 대해 시험 전과 비교하여 임상적으로 어떤 변화가 있는지를 평가한다. 발현된 모든 이상 반응은 자세한 설명과 함께 나열한다.
임상시험용 의약품과의 인과관계는 통계학적으로 검정할 수 없으므로 개인적 상황, 의학적(생리학적, 병리학적, 약리학적) 가능성, 문헌정도 등을 이용하여 판단하며, 시간적 관계, 시험약의 투여 중지 및 재투여에 의한 소실, 재발현 여부, 병용요법 및 병용약제 등을 고려한다.
. 자극에 대한 감정 반응과 기분은 얼굴 표정이나 목소리에 잘 나타나므로 슬픔, 즐거움 등의 정서가를 가진 시청각자극과 이에 대비되는 풍경에 대한 시청각자극들을 컴퓨터 화면으로 5분 이내 동안 보여주며, 이에 대한 반응을 녹화ㆍ녹취하여 분석하여 감정반응을 평가한다.
, Cary, NC)을 사용하여 각 개체가 뽑힐 가능성이 동일한 상태에서 무작위로 각 군당 36명씩 배정한다. 장내미생물균총(microbiome) 검사 여부를 층화요인으로 하는 층화블록무작위배정(Stratified block randomization) 방법을 사용하여 임상시험 전 발생할 수 있는 비뚤림(bias)을 최대한 통제한다.
해당 지원자가 시험대상자의 선정기준에 적합하다고 판단되면 10일 이내에 방문 1 (visit 1)을 통하여 한국판 Beck 우울척도(Korean version of the Beck Depression Inventory, 이하 BDI-K), 우울증 변증도구(Pattern Identifications Tool for Depression, 이하 PITD), 간이정신건강진단검사 II (Korean Symptom Checklist-95-Revision, 이하 KSCL-95), 수면척도(Insomnia Severity Index, 이하 ISI), 상태특성 불안척도(State-Trait Anxiety Inventory, 이하 STAI-K), 삶의 질 평가(EuroQol-5 dimension, 이하 EQ-5D), 시각통증등급(Visual Analogue Scale, 이하 VAS), 정서자극반응검사(Emotional Stimulus Test)를 시행하도록 하고 자발적 선택에 의해 선착순 20명(군당 10명)은 장내미생물균총 검사와 식이보고서를 시행 및 제출하도록 한다. 이후 시험대상자들은 장내미생물균총 검사 여부에 따른 층화블록무작위배정에 따라 무작위배정 후 인체시험용 제품을 처방받도록 하며 이후 방문 1로부터 2주±4일에 방문 2, 방문 1로부터 4주±4일에 방문 3, 방문 1로부터 6주±4일에 방문 4, 방문 1로부터 8주±4일에 방문 5를 시행하고 방문 1로부터 12주±4일에는 추적조사를 위한 방문 6을 시행한다.
대상 데이터
만 19세 이상 65세 이하의 여성으로서 정신장애의 진단 및 통계편람 제4판(4th revision of the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 이하 DSM-IV)16)의 주요우울증 진단기준에 부합하다고 평가되며 한글판 해밀턴 우울증 평가척도(Korean version of the Hamilton Depression Rating Scale, 이하 K-HDRS) 점수가 14점 이상인 자로, 본 임상시험에 자의로 참여를 결정하고 연구 참여 동의서(informed consent)에 서명한 경우 선정한다.
이 연구는 단일기관, 무작위배정, 양측눈가림, 위약대조, 평행설계 임상시험이다. 선정대상은 만 19세 이상 65세 이하의 여성이며 등록된 시험대상자는 노에스액(육울탕) 투여군 또는 위약 대조군에 무작위 배정된다. 노에스액(육울탕) 투여군은 노에스액(육울탕) 1병(30 mg)을 8주간 1일 3회, 1회 1병 식전에 섭취한다.
시험대상자는 둔산한방병원 원내 전단지, 배너 및 대전광역시 지하철 광고 등을 통해 모집한다.
따라서 각 군은 27명의 대상자가 필요하며 예상되는 탈락율 25%를 고려하면 각 군당 적어도 36명의 대상자가 필요하다. 즉, 총 72명의 대상자를 필요로 한다.
데이터처리
1차 유효성 평가변수는 시험 시작 전 K-HDRS를 공변량(covariate), 시험 종료 시(8주 후) K-HDRS를 종속변수, 각 군을 고정요인(fixed factor)으로 하는 공분산분석(Analysis of Covariance)을 이용하여 검정한다. 인구학적 특성과 시험 시작 전 시험대상자 특성 중 각 군간 임상적 차이가 나는 변수가 있을 시 공변량으로 보정한다.
K-HDRS 관해율 및 호전율을 제외한 2차 유효성 평가변수들의 각 군 내에서의 치료 전ㆍ후 측정값의 차이를 분석하기 위하여 정규성 여부에 따라 Student’s paired t-test 혹은 Wilcoxon signed-rank test를 이용한다.
K-HDRS 관해율 및 호전율을 제외한 2차 유효성 평가변수의 시점별 변화량에 대하여 차이가 있는지 검정하기 위하여 반복측정 분산분석(repeated measures analysis of variance)을 수행하며 다중비교 보정으로 Dunnett’s procedure를 이용한다.
각 시점별 K-HDRS 관해율 및 호전율의 차이를 검정하기 위하여 Student’s independent sample t-test를 시행한다.
범주형 변수일 경우 Pearson chi-squared test 또는 Fisher’s exact test를 시행한다.
이상반응은 환자의 증상 보고, 연구자의 관찰 등을 통해 수집된다. 시험약과 연관성이 있는 이상반응과 연관성이 없는 이상반응의 빈도를 기록하며, 기술통계량으로 제시한다.
처리군 별로 각 자료의 비교 평가방법은 연속형 변수일 경우 정규성 여부에 따라 Student’s independent sample t-test 또는 Wilcoxon rank sum test를 시행한다.
이론/모형
, Cary, NC)를 이용한다. 결측치 발생 시 LOCF (Last Observation Carried Forward) 방법을 사용한다. 하지만 2차 유효성 평가변수 중 K-HDRS 관해율 및 호전율은 결측치 처리를 별도로 하지 않는다.
본 프로토콜을 바탕으로 상기와 같은 검사들이 완료되면 여성의 주요우울증에 대한 노에스액(육울탕)의 유효성 및 안전성 확보 자료로 활용될 뿐 아니라 향후 우울증에 대한 한약치료와 관련 생물학적 인자, 삶의 질 등과의 상관관계에 대한 연구에도 도움이 될 것으로 기대된다.
시험대상자 모집은 2017년 10월부터 시작하였고 2018년 9월 이내에 완료 예정이며 결과는 수 개월 이내에 정리하여 발표할 계획이다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
동의보감에서는 울증을 무엇이라고 하였는가?
≪동의보감(東醫寶鑑)≫2)에서 울(鬱)이라는 것은 엉키거나 몰린 것이 헤쳐지지 않는 것이라 하였으며, 울증은 올라가야 할 것이 올라가지 못하고 내려가야 할 것이 내려가지 못하며 변화되어야 할 것이 변화되지 못하여 생긴다고 하였다. 울증은 기울(氣鬱)을 기본으로 하고 있기 때문에 사려과도(思慮過度)나 실의(失意), 비탄(悲嘆) 등 정신적인 스트레스에 의해 발생하는 증이라 할 수 있으며, 최근에는 우울증과 동일한 개념으로 해석하고 있다3,4).
울증의 주요 증상은 무엇인가?
울증(鬱證)은 정지불서(情志不舒)로 인하여 기기(氣機)가울체(鬱滯)되어 생기는 병으로, 심정억울(心情抑鬱), 정서불녕(情緖不寧), 흉부만민(胸部滿悶), 협늑창통(脇肋脹痛), 부종창만(浮腫脹滿), 혹이노욕곡(或易怒慾哭), 혹인중여유이물경조(或咽中如有異物梗阻) 등이 주요증상이다1).
우울증이 여성에게 발병률이 더 높은 이유는 무엇인가?
6%로 파악되고 있어 비교적 흔한 정신장애라 할 수 있다5). 특히 여자에서 2배 정도 많이 발생하는 것으로 알려져 있는데 그 원인은 사회심리학적 요인, 유전적 요인, 여성호르몬과 이의 변동의 복합적인 작용에 기인하는 것으로 유추된다6).
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