[논문]단삼의 예쁜꼬마선충 내의 항산화 효과

김영지; 김준형; 노윤정; 김수진; 황인현; 김대근

단삼의 예쁜꼬마선충 내의 항산화 효과
Anti-oxidative Effect of Salvia miltiorrhiza Bunge in Caenorhabditis elegans 원문보기

생약학회지, v.49 no.4, 2018년, pp.322 - 327

김영지 (우석대학교 약학대학) , 김준형 (우석대학교 약학대학) , 노윤정 (우석대학교 약학대학) , 김수진 (우석대학교 약학대학) , 황인현 (우석대학교 약학대학) , 김대근 (우석대학교 약학대학)

Abstract ▼ AI-Helper

Methanol extract of Salvia miltiorrhiza Bunge (Labiatae) root was investigated to research the anti-oxidative activity, by using a Caenorhabditis elegans model system. The methanol extract of this plant showed significant DPPH radical scavenging and superoxide quenching activities. Ethyl acetate soluble fraction of the methanol extract that showed the most potent DPPH radical scavenging and superoxide quenching activities. The ethyl acetate fraction was tested on its activities of superoxide dismutase (SOD), catalase, and oxidative stress tolerance in C. elegans. Furthermore, in order to see if regulation of stress-response genes is responsible for the increased stress tolerance of the ethyl acetate fraction treated C. elegans, we checked SOD-3 expression using a transgenic strain. Consequently, the ethyl acetate fraction of S. miltiorrhiza root increased the catalase and SOD activities in a dose-dependent manner in C. elegans. Besides, the ethyl acetate fraction-treated CF1553 worms showed higher SOD-3::GFP intensity than the non-treated ones.

주제어

표/그림 (7)

$Fig. 1. DPPH radical scavenging effects of the methanol extract and its fractions of Salvia miltiorrhiza.$ 그림 Fig. 1. DPPH radical scavenging effects of the methanol extract and its fractions of Salvia miltiorrhiza.
$Fig. 3. Effects of the ethyl acetate fraction of Salvia miltiorrhiza on the antioxidant enzyme activity of wildtype N2 nematodes.$ 그림 Fig. 3. Effects of the ethyl acetate fraction of Salvia miltiorrhiza on the antioxidant enzyme activity of wildtype N2 nematodes.
$Fig. 2. Xanthine-originated superoxide quenching activities of the methanol extract and its fractions of Salvia miltiorrhiza.$ 그림 Fig. 2. Xanthine-originated superoxide quenching activities of the methanol extract and its fractions of Salvia miltiorrhiza.
$Fig. 4. Effect of the ethyl acetate fraction of Salvia miltior-rhiza on the intracellular ROS accumulation of wild-type N2 nematodes.$ 그림 Fig. 4. Effect of the ethyl acetate fraction of Salvia miltior-rhiza on the intracellular ROS accumulation of wild-type N2 nematodes.
$Fig. 5. Effect of the ethyl acetate fraction of Salvia miltior-rhiza on the stress tolerance of wild-type N2 nematodes.$ 그림 Fig. 5. Effect of the ethyl acetate fraction of Salvia miltior-rhiza on the stress tolerance of wild-type N2 nematodes.
$Table I. Effect of ethyl acetate fraction of Salvia miltiorrhiza on the oxidative stress tolerance of C. elegans.$ 표 Table I. Effect of ethyl acetate fraction of Salvia miltiorrhiza on the oxidative stress tolerance of C. elegans.
$Fig. 6. Effect of the ethyl acetate fraction of Salvia miltiorrhiza on the expression of SOD-3 was determined using transgenic nem-atodes.$ 그림 Fig. 6. Effect of the ethyl acetate fraction of Salvia miltiorrhiza on the expression of SOD-3 was determined using transgenic nem-atodes.

AI 본문요약
AI-Helper

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문제 정의

본 연구에서는 활혈거어(活血祛瘀), 양혈소종(凉血消腫),청심안신(淸心安神)의 효능이 있어 월경부조(月經不調), 혈어경폐(血瘀經閉), 옹종창독(癕腫瘡毒), 심계실면(心悸失眠) 등을 치료하는데 이용되어¹¹⁾ 온 단삼(Salvia miltiorrhizaBunge, Labiatae) methanol 추출물의 항산화 효능을 예쁜꼬마선충(Caenorhabditis elegans)을 이용하여 확인해 보고자 실험을 실시하였다. 단삼 추출물의 용매분획으로부터 DPPH free radical 및 superoxide 소거능을 측정하여 가장 강한 항산화능을 나타낸 ethyl acetate 분획에 대하여 선충 내의 항산화 효소인 SOD와 catalase의 활성과 세포 내의 활성산소종의 축적 억제 능력을 측정하였다.
형질 전환 선충 내 SOD-3의 발현 증가 효능 − 단삼 ethyl acetate 분획이 선충 내에서 oxidative stress에 저항하기 위한 단백질의 생성 여부를 확인하기 위해서 SOD 발현 유전자의 증가 여부를 확인하였다.

제안 방법

Catalase activity는 Aebi의 방법을 응용하여 25 mM H2O2에 농도별 시료 50 μL를 3분 동안 반응시키고 240 nm에서 흡광도를 측정하였다.
DPPH free radical 소거활성 측정12)− 분획물 시료를 ethanol로 용해하여 96 well plate에 각 농도 별로 조제한 용액에 13 μM의 1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl(DPPH)을 일정량씩 가하였다.
Oxidative stress 저항성 증가 효능 − 단삼 ethyl acetate 분획이 선충의 산화적 스트레스 조건에서 선충의 생존율에 미치는 영향을 확인하였다.
− 성장 단계가 동일한 선충을 각각의 농도별 plate에서 배양하여 사용하였다. Oxidative stress에 의한 내성은 성체가 된 후 7일째에 일시적으로 선충을 2 mM juglone이 함유된 M9 buffer가 담긴 96 well plate에 옮기고 시간 별로 생존율을 확인하였다.
5). SOD 활성은 Ibrahim등의 방법을 응용하여 측정하였다. 10 mM phosphate buffer(pH 8.
대조약물은 L-ascorbic acid를 사용하였다. 각 시료에 대하여 3회 반복하여 측정하였다.
추출 − 단삼 500 g을 분쇄하여 methanol로 가끔 진탕하면서 50℃에서 5시간씩 2회 추출하였다. 그 추출액을 수욕상에서 감압농축하여 methanol 엑스 약 170g을 얻었으며, 이 methanol 엑스를 증류수로 현탁시키고 상법에 따라 동량의 methylene chloride(2.4 g), ethyl acetate(5.7 g) 및 n-butanol(5.9 g)의 순으로 용매 분획하여 각각의 분획물을 확보하였다.
온 단삼(Salvia miltiorrhizaBunge, Labiatae) methanol 추출물의 항산화 효능을 예쁜꼬마선충(Caenorhabditis elegans)을 이용하여 확인해 보고자 실험을 실시하였다. 단삼 추출물의 용매분획으로부터 DPPH free radical 및 superoxide 소거능을 측정하여 가장 강한 항산화능을 나타낸 ethyl acetate 분획에 대하여 선충 내의 항산화 효소인 SOD와 catalase의 활성과 세포 내의 활성산소종의 축적 억제 능력을 측정하였다. 또한, juglone으로 유도된 oxidative stress에 대한 저항능력을 확인하고 이와 관련된 선충 내의 oxidative stress에 저항하는 단백질의 증가여부를 SOD-3을 포함한 형질 전환 선충 CF1553을 이용하여 SOD 발현 유전자의 증가 여부를 확인하였다.
단삼 추출물의 용매분획으로부터 DPPH free radical 및 superoxide 소거능을 측정하여 가장 강한 항산화능을 나타낸 ethyl acetate 분획에 대하여 선충 내의 항산화 효소인 SOD와 catalase의 활성과 세포 내의 활성산소종의 축적 억제 능력을 측정하였다. 또한, juglone으로 유도된 oxidative stress에 대한 저항능력을 확인하고 이와 관련된 선충 내의 oxidative stress에 저항하는 단백질의 증가여부를 SOD-3을 포함한 형질 전환 선충 CF1553을 이용하여 SOD 발현 유전자의 증가 여부를 확인하였다.
성체가 된 후 3일째에 사용하였으며, 선충은 sodium azide(4%)로 마취시켰고 GFP 발현은 형광 실체 현미경(Olympus, Japan)으로 관찰하였다. 발현강도를 정량, 분석하기 위해 현미경을 이용한 사진 촬영과 ImageJ 소프트웨어를 사용하여 분석하였다. 모든 실험은 3회 반복하였다.
선충 세포 내 ROS 감소 효능 − 단삼 ethyl acetate 분획의 농도별 세포 내 활성산소종의 감소 효능을 알아보기 위해 H2DCF-DA와 선충 내부의 활성산소종을 반응시켜 형광을 관찰하였다.
선충 세포 내 활성산소종(ROS) 분석17)− 선충 내 활성산소종은 2',7'-dichlorodihydro fluorescein diacetate(H2DCFDA)를 사용하여 측정하였다.
선충 체내의 항산화 효소 활성 측정15,16) − 시료를 농도별로 조제한 plate에 성장 단계가 동일한 선충을 배양하였으며, 성체가 된 후 2일째의 선충을 모아 M9 buffer로 3회 세척 후 분쇄하여 효소활성 측정에 사용하였다(homogenization buffer: 10 mM Tris-HCl, 150 mM NaCl, 0.1 mM EDTA,pH 7.5).
형질전환 선충 내 SOD-3::GFP 형광 측정 − 형질 전환된 선충으로 SOD-3::GFP를 포함한 CF1553을 농도별로 투여된 배지에 배양하였다. 성체가 된 후 3일째에 사용하였으며, 선충은 sodium azide(4%)로 마취시켰고 GFP 발현은 형광 실체 현미경(Olympus, Japan)으로 관찰하였다. 발현강도를 정량, 분석하기 위해 현미경을 이용한 사진 촬영과 ImageJ 소프트웨어를 사용하여 분석하였다.
05 U/mL) 100 μL를 넣고, 37℃에서 30분간 배양시킨 후 570 nm에서 흡광도를 측정하였다. 소거 활성은 시료와 대조군의 NBT의 환원 정도를 비교하였다.

대상 데이터

Statistical difference between the curves was analyzed by log-rank test. All experiments were done in triplicates.
Oxidative Stress 저항성 평가18)− 성장 단계가 동일한 선충을 각각의 농도별 plate에서 배양하여 사용하였다.
25℃에서 10초간 진탕한 후 30분간 방치한 후 microplate reader를 이용하여 520nm에서 흡광도를 측정하였다. 대조약물은 L-ascorbic acid를 사용하였다. 각 시료에 대하여 3회 반복하여 측정하였다.
실험재료 − 실험에 사용한 단삼은 2018년에 보화당(전주)에서 구입하여 김대근교수가 검증한 후 실험에 사용하였으며, 표준품은 우석대학교 약학대학 생약표본실에 보관하고 있다(WS-18-003).
예쁜꼬마선충의 배양14)− 실험에 사용한 예쁜꼬마선충(Caenorhabditis elegans, wild type)은 Escherichia coliOP50을 도말한 nematode growth medium(NGM) agar plate 상에서 배양하였다(20℃).
형질전환 선충 내 SOD-3::GFP 형광 측정 − 형질 전환된 선충으로 SOD-3::GFP를 포함한 CF1553을 농도별로 투여된 배지에 배양하였다.

데이터처리

Differences compared to the control were considered significant at *p<0.05 and ***p<0.001 by one-way ANOVA.
For the oxidative stress assays, worms were transferred to 96-well plate containing 2 mM of juglone liquid culture, and then their viability was scored. Statistical difference between the curves was analyzed by log-rank test. All experiments were done in triplicates.
그룹 간의 통계적 유의성 검정은 Student’s t-test를 통해서 분석하였고 선충의 연속적인 생존도는 Log-rank test분석 방법을 이용하였다.
통계 분석 − 통계 자료의 값은 평균값±표준오차(mean±S.E.M.)로 표시하였다.

이론/모형

Change in mean lifespan compared with control group (%). Statistical significance of the difference between survival curves was determined by log-rank test using the Kaplan-Meier survival analysis. Differences compared to the control were considered significant at ^*p<0.
Xanthin유래 Superoxide 소거활성 측정13)− Thuong등의 방법에 따라 Xanthine/xanthine oxidase에 의해 생성된 superoxide radical 소거활성을 측정하였다.

성능/효과

DPPH Radical 소거능 − 단삼 분획 중에서 DPPH radical 소거 효과는 ethyl acetate 분획이 가장 좋은 소거 효과를 나타냈으며 IC50값이 4.54 μg/mL로 대조군인 비타민 C(IC50;4.19 μg/mL)와 유사한 free radical 소거 효과를 나타냈다(Fig. 1).
선충 세포 내 ROS의 축적량억제 실험에서 단삼 ethyl acetate 분획은 ROS 발생을 억제는 하였으나 유의성은 보여 주지 못했다. Juglone을 처리한 oxidative stress 반응 관련 실험에서는 단삼 ethyl acetate 분획 투여군의 생존율이 농도 의존적으로 증가하는 것을 확인하였다. 이와 관련하여 예쁜꼬마선충의 mutant인 GFP-fused transgenic strain CF1553을 이용한 oxidative stress 저항성을 확인한 결과, oxidative stress에 저항성이 있는 단백질의 발현이 증가되었음을 확인하였다.
SOD-3을 포함한 형질 전환 선충 CF1553을 사용하여 실험한 결과 단삼 ethyl acetate 분획 투여군이 처리되지 않은 선충군에 비해 상당히 높은 SOD-3::GFP 발현율(35.5%, ***p<0.001)을 보여주었다(Fig. 6).
Xanthine 유래 Superoxide 소거 활성 − NBT의 환원정도를 비교하는 superoxide quenching 활성에서는 단삼 ethyl acetate 분획의 IC50값(0.93 µg/mL)이 비타민 C의 IC50(4.07µg/mL) 값보다 높은 superoxide 소거 활성을 농도 의존적으로 관찰되었다(Fig. 2).
대조군의 평균 생존시간이 16.0±1.2시간었으나 500 μg/mL 농도 처리군은 평균 생존 시간을 21.8±1.4시간으로 36.4%의 생존 시간을 향상시켰다(***p<0.001)(Fig. 5, Table I).
발현강도를 정량, 분석하기 위해 현미경을 이용한 사진 촬영과 ImageJ 소프트웨어를 사용하여 분석하였다. 모든 실험은 3회 반복하였다.
선충 체내의 항산화 효소 SOD 및 catalase 활성증가효능 − Xanthine을 기질로 xanthine oxidase의 효소반응 과정 중에 생성되는 superoxide anion을 활용하여 SOD의 활성을 측정한 결과, Fig. 3A에서와 같이 단삼 ethyl acetate 분획 투여군은 SOD의 활성을 농도 의존적으로 증가시켰으며, ethyl acetate 분획 500 µg/mL 투여군은 대조군과 비교하여 SOD 활성을 약 20.8% 정도 증가시켰다(**p<0.01).
²²⁾ 또한 juglone으로 유도한 선충의 oxidative stress에 대한 저항능력을 측정한 실험에서는 같은 stress 조건하의 대조군과 비교해 볼 때 단삼 ethyl acetate 분획 처리군의 생존율이 농도 의존적으로 크게 증가하였다. 이와 관련된 기전 중의 하나로써, 형질전환된 GFP-fused transgenic strain CF1553을 이용한 oxidative stress 저항성 확인실험에서 저항성 지표인자로서 SOD-3::GFP 형광 발현율을 측정해 본 결과, 형광 발현율이 농도 의존적으로 증가되는 것으로 나타나 oxidative stress에 저항하는 단백질이 발현되었음을 확인하였다. 필요 이상으로 생성된 세포 내의 활성산소종과 각종 스트레스, 세포 손상 등에 의해 생성되는 활성산소종은 체내의 항산화 효소 등을 소멸시켜 oxidative stress를 야기시키며, 노화와 관련된 각종 퇴행성 질환을 비롯한 각종 암 발생 및 염증 생성 등에 관련성이 있음이 보고되어 있다.
Juglone을 처리한 oxidative stress 반응 관련 실험에서는 단삼 ethyl acetate 분획 투여군의 생존율이 농도 의존적으로 증가하는 것을 확인하였다. 이와 관련하여 예쁜꼬마선충의 mutant인 GFP-fused transgenic strain CF1553을 이용한 oxidative stress 저항성을 확인한 결과, oxidative stress에 저항성이 있는 단백질의 발현이 증가되었음을 확인하였다. 이러한 결과를 종합해 보면 단삼 ethyl acetate 분획은 항산화 및 이와 관련된 질병의 예방 및 치료를 위한 자원으로서의 가치가 있을 것으로 사료된다.
활성산소종으로 인한 형광의 감소 폭은 대조군과 비교하여 ethyl acetate 분획 500 µg/mL 투여군에서 약 5.1%(**p<0.01) 활성산소종을 감소시키는 것으로 유의성 있게 나타났으나 효능은 낮게 측정되었다(Fig. 4).

후속연구

^6,7) 이러한 free radical을 제거하기 위해서 생체 내에는 catalase,superoxide dismutase(SOD), glutathione peroxidase 등의 효소가 존재하며,^8,9) 외부에서 투여하는 항산화 물질로는 vitaminA, C 및 E를 비롯하여 glutathinone, carotenoid 및 flavonoid 등과 같은 물질들이 알려져 있다. 노화가 진행될수록 산화적 스트레스로부터 인체를 보호하는 방어기전은 더욱 불완전해지기 쉽기 때문에 건강을 유지하기 위해서는 외부에서 공급되는 항산화제의 공급이 필요하며, 강한 활성을 가지며 부작용이 적은 천연물 유래의 새로운 항산화제 개발이 필요하다.^9,10)
이와 관련하여 예쁜꼬마선충의 mutant인 GFP-fused transgenic strain CF1553을 이용한 oxidative stress 저항성을 확인한 결과, oxidative stress에 저항성이 있는 단백질의 발현이 증가되었음을 확인하였다. 이러한 결과를 종합해 보면 단삼 ethyl acetate 분획은 항산화 및 이와 관련된 질병의 예방 및 치료를 위한 자원으로서의 가치가 있을 것으로 사료된다.
^24,25) 단삼ethyl acetate 분획이 SOD나 catalase 등의 항산화 효소의 활성을 증가시키고, oxidative stress에 대한 저항력을 높여 주는 효능은 암, 염증성 질환 등의 예방 및 치료에 도움을 줄 수 있으며, 노화를 억제하여 수명을 연장시키는데 어느 정도 기여할 수 있을 것으로 생각된다. 이후에 이어지는 연구로 단일 물질 수준에서의 항산화 활성 및 기전 연구가 필요할 것으로 사료된다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	Free radical이 인체에서 발병이나 노화를 유발하는 기전은 무엇인가?	노화와 관련된 연구들은 꾸준히 지속되고 있으며, 이와 관련된 많은 연구 중에 free radical 이론은 다양한 이론 중에 비교적 많은 부분에서 설득력을 가지고 있다.1-3) Free radical은 인체 내의 다양한 물리화학적 조건이나 병리학적 상태에서 생성되어 많은 질병의 발병 기전에 관여되고, 세포에서 일어나는 산소가 관련된 생화학적 반응의 부산물로 생성되어 적은 양에서는 문제가 없으나 과도한 양이 발생하였을 경우에는 세포의 구성 성분에 산화적 스트레스를 가하여 세포에 악영향을 끼쳐 세포 손상을 일으키고 노화를 촉진할 수 있다는 가능성을 제시하였다. 여기에는 hydroxyl radical(·OH), superoxide radical(·O2-), peroxyl radical(·RO2), 및 peroxynitrile(ONOO-) 등이 포함되며 이러한 과도히 생성되어 산화적 손상을 일으키는 물질들을 방어하는데 항산화제들이 필요하다.
	단삼ethyl acetate 분획을 통해 기대할 수 있는 효과는 무엇인가?	23) 단삼과 관련된 연구 중에 tanshinone I의 Parkinson’s disease mouse model에서의 oxidative stress 억제효능과, tanshinone IIA의 간경화를 유도한 rat model에서의 oxidative stress를 억제한다는 보고들은 위와 같은 연구 결과와 상당한 관련성이 있을 것으로 사료된다.24,25) 단삼ethyl acetate 분획이 SOD나 catalase 등의 항산화 효소의 활성을 증가시키고, oxidative stress에 대한 저항력을 높여 주는 효능은 암, 염증성 질환 등의 예방 및 치료에 도움을 줄 수 있으며, 노화를 억제하여 수명을 연장시키는데 어느 정도 기여할 수 있을 것으로 생각된다. 이후에 이어지는 연구로 단일 물질 수준에서의 항산화 활성 및 기전 연구가 필요할 것으로 사료된다.
	산화적 스트레스에는 대표적으로 어떤 성분들이 있는가?	1-3) Free radical은 인체 내의 다양한 물리화학적 조건이나 병리학적 상태에서 생성되어 많은 질병의 발병 기전에 관여되고, 세포에서 일어나는 산소가 관련된 생화학적 반응의 부산물로 생성되어 적은 양에서는 문제가 없으나 과도한 양이 발생하였을 경우에는 세포의 구성 성분에 산화적 스트레스를 가하여 세포에 악영향을 끼쳐 세포 손상을 일으키고 노화를 촉진할 수 있다는 가능성을 제시하였다. 여기에는 hydroxyl radical(·OH), superoxide radical(·O2-), peroxyl radical(·RO2), 및 peroxynitrile(ONOO-) 등이 포함되며 이러한 과도히 생성되어 산화적 손상을 일으키는 물질들을 방어하는데 항산화제들이 필요하다.4,5) 인체는 나이가 들어갈수록 활성산소종에 의한 세포 내의 핵산, DNA, 단백질, 지질 등의 손상이 증가하고 이는 세포의 손상과 함께 미토콘드리아 등의 조직의 기능장애를 일으키고 노화를 비롯한 암, 심장질환 및 퇴행성 질환을 초래하는 것으로 알려져 있다.

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표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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