[국내논문]조혈모세포 이식을 받은 소아 환자에서 cyclosporine의 집단 약동학 분석 Population Pharmacokinetics of Cyclosporine after Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Pediatric Patients원문보기
Background: Cyclosporine is an immunosuppressive agent used to treat and prevent graft versus host reaction (GVHR)-a complication associated with stem cell transplantation. This study aimed to develop a population pharmacokinetic model of cyclosporine and investigate factors affecting cyclosporine c...
Background: Cyclosporine is an immunosuppressive agent used to treat and prevent graft versus host reaction (GVHR)-a complication associated with stem cell transplantation. This study aimed to develop a population pharmacokinetic model of cyclosporine and investigate factors affecting cyclosporine clearance in pediatric hematopoietic stem cell transplant patients. Methods: A total of 650 cyclosporine concentrations recorded in 65 patients who underwent hematopoietic stem cell transplantation were used. Data including age, sex, weight, height, body surface area (BSA), type of disease, chemotherapy before stem cell transplantation, type of donor, serum creatinine levels, total bilirubin concentration, hematocrit value, and type of concomitant anti-fungal agents and methylprednisolone used were retrospectively collected. Data related to cyclosporine dosage, administration time, and blood concentration were also collected. All data were analyzed using the non-linear mixed effect model; a two-compartment model with first-order elimination was used. Results: The population pharmacokinetic model of cyclosporine using the NONMEM program was as follows: $CL(L/h)=5.9{\times}(BSA/1.2)^{0.9}$, V2 (L) = 54.5, Q (L/h) = 3.5, V3 (L) = 1080.0, $k_a(h^{-1})=0.000377$. BSA was selected as a covariate of cyclosporine clearance, which increased with an increase in BSA. Conclusion: A population pharmacokinetic model for Korean pediatric hematopoietic stem cell transplant patients was developed, and the important factor affecting cyclosporine clearance was found to be BSA. The model might contribute to the development of the most appropriate dosing regimen for cyclosporine. Further studies on population pharmacokinetics should be carried out, prospectively targeting pediatric patients.
Background: Cyclosporine is an immunosuppressive agent used to treat and prevent graft versus host reaction (GVHR)-a complication associated with stem cell transplantation. This study aimed to develop a population pharmacokinetic model of cyclosporine and investigate factors affecting cyclosporine clearance in pediatric hematopoietic stem cell transplant patients. Methods: A total of 650 cyclosporine concentrations recorded in 65 patients who underwent hematopoietic stem cell transplantation were used. Data including age, sex, weight, height, body surface area (BSA), type of disease, chemotherapy before stem cell transplantation, type of donor, serum creatinine levels, total bilirubin concentration, hematocrit value, and type of concomitant anti-fungal agents and methylprednisolone used were retrospectively collected. Data related to cyclosporine dosage, administration time, and blood concentration were also collected. All data were analyzed using the non-linear mixed effect model; a two-compartment model with first-order elimination was used. Results: The population pharmacokinetic model of cyclosporine using the NONMEM program was as follows: $CL(L/h)=5.9{\times}(BSA/1.2)^{0.9}$, V2 (L) = 54.5, Q (L/h) = 3.5, V3 (L) = 1080.0, $k_a(h^{-1})=0.000377$. BSA was selected as a covariate of cyclosporine clearance, which increased with an increase in BSA. Conclusion: A population pharmacokinetic model for Korean pediatric hematopoietic stem cell transplant patients was developed, and the important factor affecting cyclosporine clearance was found to be BSA. The model might contribute to the development of the most appropriate dosing regimen for cyclosporine. Further studies on population pharmacokinetics should be carried out, prospectively targeting pediatric patients.
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문제 정의
따라서 본 연구에서는 조혈모세포이식을 받은 소아 환자에서 cyclosporine의 집단 약동학 분석을 통해서 소아의 cyclosporine의 약동학적 특성을 알아보고 이에 영향을 미치는 인자들을 알아보고자 하였다.
본 연구에서는 체표면적이 조혈모세포이식을 받은 소아 환자에서 cyclosporine의 clearance에 유의성 있게 영향을 주었다. 체표면적, 몸무게, 키 등의 공변수를 적용한 모델에서 가장 의미 있게 나온 것은 체표면적이었으며 환자의 체표면적이 커질수록 clearance가 증가하였다.
가설 설정
1; GloboMax LLC, Hanover, MD, USA)프로그램을 사용하였다. First order method를 사용하였으며 two compartment model을 가정하여 ADVAN4, TRANS4를 이용하였다. 수집된 cyclosporine의 혈중 농도를 통해서 추정된 약동학적 파라미터는 clearance (CL), volume of the central compartment (V2), inter-compartmental clearance (Q), volume of the peripheral compartment (V3), absorption rate (Ka)이었다.
제안 방법
채혈은 다음 약물이 투여되기 30분 전에 이루어졌으며 cyclosporine의 혈중 농도는 immunoassay법으로 측정되었다. Cyclosporine의 반감기를 고려하여 같은 용량으로 투여된 60 시간 이후의 항정상태의 cyclosporine의 혈중농도만 수집하였다.
그리고 질병의 종류, 이식 전 사용한 화학요법의 종류, 공여자와의 관계, 이식 후 일 수를 기록하였다. Cyclosporine이 투여되는 기간 동안 환자의 혈청 크레아티닌(serum creatinine), 총 빌리루빈(total bilirubin), 헤마토크리트 (hematocrit), 병용 투여 된 항진균제의 종류, methylprednisolone 의 병용 여부를 관찰, 기록하였다. 또한 투여된 cyclosporine의 용 량과 투여 속도, 약물의 혈중 농도와 채혈시간, 투여방법도 기록하였다.
NONMEM 프로그램을 사용하여 cyclosporine의 two compartment model을 구하였다. 기초 모델의 OBFV는 6761.
Inter-individual variability는 proportional model을 사용하여 구하였다. OBFV를 비교하여 기초 모델을 결정하고 공변수를 차례대로 적용하여 기초 모델에서부터 시작하여 forward selection을 통해서 가장 크게 OBFV의 차이를 나타내는 최종 모델(final model)을 구하였다. OBFV의 차이가 3.
기초정보인 대상 환자의 나이, 성별, 몸무게, 키, 체표면적을 조사하였다. 그리고 질병의 종류, 이식 전 사용한 화학요법의 종류, 공여자와의 관계, 이식 후 일 수를 기록하였다. Cyclosporine이 투여되는 기간 동안 환자의 혈청 크레아티닌(serum creatinine), 총 빌리루빈(total bilirubin), 헤마토크리트 (hematocrit), 병용 투여 된 항진균제의 종류, methylprednisolone 의 병용 여부를 관찰, 기록하였다.
수집된 cyclosporine의 혈중 농도를 통해서 추정된 약동학적 파라미터는 clearance (CL), volume of the central compartment (V2), inter-compartmental clearance (Q), volume of the peripheral compartment (V3), absorption rate (Ka)이었다. 기초 모델(base model)은 다른 공변수 없이 낮은 objective function value (OBFV)를 찾는 과정을 통해 결정하였다. Inter-individual variability는 proportional model을 사용하여 구하였다.
기초 모델을 토대로 최종 모델을 구하기 위해서 조사한 키, 몸무게, 체표면적, 성별, 나이, 공여자와의 관계, 혈청 크레아티닌, 총 빌리루빈, 헤마토크리트, 병용 투여된 항진균제의 종류, methylprednisolone을 검토하였으며 그 중에서 의미 있는 공변수는 키, 몸무게, 체표면적, 나이였다(Table 2). 키를 적용한 모델의 OBFV와 기초 모델의 OBFV와의 차이는 6311.
전자의무기록을 통해 후향적으로 환자에 대한 자료를 수집하고 분석하였다. 기초정보인 대상 환자의 나이, 성별, 몸무게, 키, 체표면적을 조사하였다. 그리고 질병의 종류, 이식 전 사용한 화학요법의 종류, 공여자와의 관계, 이식 후 일 수를 기록하였다.
또한 투여된 cyclosporine의 용 량과 투여 속도, 약물의 혈중 농도와 채혈시간, 투여방법도 기록하였다.
05, 자유도 1)이 있는 것으로 판단하였다. 적용된 공변수는 키, 몸무게, 체표면적, 성별, 나이, 공여자와의 관계, 혈청 크레아티닌, 총 빌리루빈, 헤마토크리트, 병용 투여된 항진균제의 종류, methylprednisolone의 투여 여부였다. 키, 몸무게, 체표면적, 나이, 혈청 크레아티닌, 총 빌리루빈, 헤마토크리트는 연속 변수로 성별, 공여자와의 관계, 병용 투여된 항진균제의 종류, methylprednisolone의 투여 여부는 이산 변수로 분류되었다.
전자의무기록을 통해 후향적으로 환자에 대한 자료를 수집하고 분석하였다. 기초정보인 대상 환자의 나이, 성별, 몸무게, 키, 체표면적을 조사하였다.
대상 데이터
2008년 1월부터 2010년 9월까지 서울A병원에서 조혈모세포이식을 받고 이식편대숙주반응의 예방 및 치료 요법으로 cyclosporine을 투여 받은 소아 환자는 총 65명이며 남자는 42명, 여자는 23명이었다. 수집된 cyclosporine의 혈중 농도의 수는 650개였으며 혈중 농도의 평균은 186.
2008년 1월부터 2010년 9월까지 서울A병원에서 조혈모세포이식을 받고 이식편대숙주반응의 예방 및 치료요법으로 cyclosporine을 투여 받은 소아 병동 입원 환자를 대상으로 하였다. 환자는 동종 조혈모세포이식 또는 제대혈 조혈모세포이식을받았다.
공여자와의 관계에서 형제간 동종 조혈모세포이식을 받은 환자는 28명이었고 타인 동종 조혈모세포이식을 받은 환자는 33명이었다. 그 외에 제대혈 이식을 받은 환자는 4명이었다. 몸무게와 키의 평균은 각각 38.
2008년 1월부터 2010년 9월까지 서울A병원에서 조혈모세포이식을 받고 이식편대숙주반응의 예방 및 치료요법으로 cyclosporine을 투여 받은 소아 병동 입원 환자를 대상으로 하였다. 환자는 동종 조혈모세포이식 또는 제대혈 조혈모세포이식을받았다.
데이터처리
분석은 NONMEM (version 5.1.1; GloboMax LLC, Hanover, MD, USA)프로그램을 사용하였다. First order method를 사용하였으며 two compartment model을 가정하여 ADVAN4, TRANS4를 이용하였다.
수집된 자료를 토대로 SPSS version 12.0K for windows(SPSS Inc., 2006)를 이용하여 통계 분석하였고 p-value가 0.05 미만일 때를 통계적 유의성이 있다고 평가하였다.
이론/모형
기초 모델(base model)은 다른 공변수 없이 낮은 objective function value (OBFV)를 찾는 과정을 통해 결정하였다. Inter-individual variability는 proportional model을 사용하여 구하였다. OBFV를 비교하여 기초 모델을 결정하고 공변수를 차례대로 적용하여 기초 모델에서부터 시작하여 forward selection을 통해서 가장 크게 OBFV의 차이를 나타내는 최종 모델(final model)을 구하였다.
환자의 상태가 경구 투여가 가능한 시점에서 주사에서 경구로 투여 방법이 전환되었다. 채혈은 다음 약물이 투여되기 30분 전에 이루어졌으며 cyclosporine의 혈중 농도는 immunoassay법으로 측정되었다. Cyclosporine의 반감기를 고려하여 같은 용량으로 투여된 60 시간 이후의 항정상태의 cyclosporine의 혈중농도만 수집하였다.
성능/효과
OBFV를 비교하여 기초 모델을 결정하고 공변수를 차례대로 적용하여 기초 모델에서부터 시작하여 forward selection을 통해서 가장 크게 OBFV의 차이를 나타내는 최종 모델(final model)을 구하였다. OBFV의 차이가 3.84이상을 나타낼 때 유의성(P=0.05, 자유도 1)이 있는 것으로 판단하였다. 적용된 공변수는 키, 몸무게, 체표면적, 성별, 나이, 공여자와의 관계, 혈청 크레아티닌, 총 빌리루빈, 헤마토크리트, 병용 투여된 항진균제의 종류, methylprednisolone의 투여 여부였다.
0로 가장 큰 OBFV의 차이를 나타내었다. 가장 큰 OBFV의 차이를 나타낸 체표면적을 넣은 모델에 나이에 관한 공변수를 추가하였으나 OBFV값은 6290.6로 6290.3인 체표면적만 넣은 모델보다 조금 더 커졌다. 그리하여 최종적으로 평균 1.
기초 모델의 OBFV는 6761.3이며 기초 모델에서 구한 population mean과 SEM (standard error of the mean, %)의 θ값은 각각 CL (L/h)=7.9(30.7%), V2 (L)=42.9(63.4%), Q (L/h)=5.3 (58.1%), V3 (L)=1200.0(40.8%), Ka (h-1)=0.000347(47.6%)이었다(Table 2, 3).
본 연구에서 혈청 크레아티닌은 clearance에 큰 영향을 미치지 않은 것으로 보인다. 성인 신장 이식 환자에서는 이식 후 일수 및 신기능이 clearance 감소에 영향을 주는 것으로 보고되었으나 조혈모세포이식 환자의 경우 신기능이 이식 전후로 큰 차이가 나타나지 않기 때문에 clearance에 큰 영향을 주지 않은 것으로 추정해 볼 수 있다.
그러므로 약 용량을 결정, 조절하고 그 효과를 예측하는 것은 조혈모세포이식의 성공률에 중요한 역할을 한다고 할 수 있다. 본 연구에서는 조혈모세포이식을 받은 소아 환자에서 체표면적이 커질수록 cyclosporine의 clearance가 증가하는 경향을 보였으며 약 용량을 결정할 때 고려해야 할 부분으로 생각된다.
본 연구에서는 체표면적이 조혈모세포이식을 받은 소아 환자에서 cyclosporine의 clearance에 유의성 있게 영향을 주었다. 체표면적, 몸무게, 키 등의 공변수를 적용한 모델에서 가장 의미 있게 나온 것은 체표면적이었으며 환자의 체표면적이 커질수록 clearance가 증가하였다. OBFV값을 비교해 볼 때 몸무게, 키 또한 체표면적보다는 적지만 clearance에 영향을 주며 이는 몸무게, 키가 체표면적과 관련이 있다는 점을 고려해 볼 수 있다.
최종모델에서구한 population mean 값과 SEM (standard error of the mean, %)의 θ값은 각각 CL (L/h)=5.9(14.4%), V2 (L)=54.5(31.0%), Q (L/h)=3.5(31.2%), V3 (L)=1080.0(5.5%), Ka (h-1)=0.000377(27.9%)이었다(Table 3).
기초 모델을 토대로 최종 모델을 구하기 위해서 조사한 키, 몸무게, 체표면적, 성별, 나이, 공여자와의 관계, 혈청 크레아티닌, 총 빌리루빈, 헤마토크리트, 병용 투여된 항진균제의 종류, methylprednisolone을 검토하였으며 그 중에서 의미 있는 공변수는 키, 몸무게, 체표면적, 나이였다(Table 2). 키를 적용한 모델의 OBFV와 기초 모델의 OBFV와의 차이는 6311.9, 449.4이며 몸무게는 6293.7, 467.6, 나이는 6323.5, 437.8이고 마지막으로 체표면적은 6290.3, 471.0로 가장 큰 OBFV의 차이를 나타내었다. 가장 큰 OBFV의 차이를 나타낸 체표면적을 넣은 모델에 나이에 관한 공변수를 추가하였으나 OBFV값은 6290.
후속연구
본 연구 결과를 바탕으로 앞으로 전향적인 연구가 이루어져야 할 것으로 생각된다. 또한 약물상호 작용과 관련하여 항진균제나 methylprednisolone 뿐만 아니라 cyclosporine의 clearance에 영향을 주는 것으로 알려진 amlodipine, felodipine, phenytoin, carbamazepine, acyclovir 등의 약물과의 연구도 진행된다면 임상적으로 더 유용할 정보가 될 것으로 사료된다.
본 연구는 후향적 연구이며, 소아를 대상으로 하였기 때문에 포함된 환자의 수가 적다는 한계점이 있지만, 조혈모세포이식을 받은 한국인 소아 환자를 대상으로 한 집단 약동학 연구라는 점에서 의의가 있다. 본 연구 결과를 바탕으로 앞으로 전향적인 연구가 이루어져야 할 것으로 생각된다. 또한 약물상호 작용과 관련하여 항진균제나 methylprednisolone 뿐만 아니라 cyclosporine의 clearance에 영향을 주는 것으로 알려진 amlodipine, felodipine, phenytoin, carbamazepine, acyclovir 등의 약물과의 연구도 진행된다면 임상적으로 더 유용할 정보가 될 것으로 사료된다.
본 연구는 후향적 연구이며, 소아를 대상으로 하였기 때문에 포함된 환자의 수가 적다는 한계점이 있지만, 조혈모세포이식을 받은 한국인 소아 환자를 대상으로 한 집단 약동학 연구라는 점에서 의의가 있다. 본 연구 결과를 바탕으로 앞으로 전향적인 연구가 이루어져야 할 것으로 생각된다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
조혈모세포 이식이란 무엇인가?
조혈모세포이식은 현재 흔히 알려져 있는 백혈병 또는 재생 불량성 빈혈과 같은 양성 또는 악성 혈액질환, 면역학적 질환을 앓고 있는 소아 환자의 치료법으로 사용된다.1) 조혈모세포 이식은 항암 화학 요법 또는 방사선 요법으로 암세포와 환자의 조혈모세포를 제거하고 타인의 조혈모세포를 이식해 주는 치료법으로, 질환을 앓고 있는 소아 환자의 생존율을 증가시키고 있다. 그러나 이식 시 발생하는 합병증 또한 적지 않으며, 생길 수 있는 합병증으로는 급성 혹은 만성 이식편대숙주반응, 간정맥폐쇄질환, 출혈성 방광염, 이차성 악성종양, 패혈증 등이 있고 이중에서도 이식편대숙주반응의 경우는 발생 빈도가 높다.
조혈모세포 이식의 부정적 영향은 무엇인가?
1) 조혈모세포 이식은 항암 화학 요법 또는 방사선 요법으로 암세포와 환자의 조혈모세포를 제거하고 타인의 조혈모세포를 이식해 주는 치료법으로, 질환을 앓고 있는 소아 환자의 생존율을 증가시키고 있다. 그러나 이식 시 발생하는 합병증 또한 적지 않으며, 생길 수 있는 합병증으로는 급성 혹은 만성 이식편대숙주반응, 간정맥폐쇄질환, 출혈성 방광염, 이차성 악성종양, 패혈증 등이 있고 이중에서도 이식편대숙주반응의 경우는 발생 빈도가 높다.2-4) 이식편대숙주반응을 예방하거나 치료하기 위해서 cyclosporine, tacrolimus, methotrexate, methylprednisolone, mycophenolate mofetil, azathioprine, antithymocyte globulin, infliximab 등의 약물이 사용되고 있으며 그 중에서 cyclosporine은 가장 일반적으로 쓰이고 있는 약물이다.
Cyclosporine를 TDM을 통해 약물의 용량을 조절하여 약물의 치료 효과를 유지하도록 하는 이유는 무엇인가?
Cyclosporine은 치료 영역이 좁을 뿐만 아니라 위에서처럼 약동학적 특성이 각 개체마다 다르게 나타나고 이식의 종류, 나이, 병용 약물에 따라서도 다르게 나타나므로 therapeutic drug monitoring (TDM)을 통해 약물의 용량을 조절하여 약물의 치료 효과를 유지하도록 하고 있다.9,10) Cyclosporine의 약동학에 관한 연구는 주로 신장이나 간과 같은 고형 장기 이식을 중심으로 이루어졌으며, 조혈모세포이식의 경우에는 성인을 대상으로 한 연구가 대부분으로 조혈모세포이식을 받은 소아 환자를 대상으로 한 집단 약동학 연구는 부족한 실정이다.
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