Sprague-Dawley Rats을 이용한 결명자 물 추출물의 26주 반복 경구투여 독성시험 및 4주 회복시험 A 26-Week Repeated Oral Dose Toxicity Test and a 4-Week Recovery Test of Cassia tora L. Water Extract in Sprague-Dawley Rats원문보기
Background: Cassia tora L., an annual or perennial plant of the Fabaceae family, is traditional medicine with various biological activities, including anti-constipation and, anti-inflammation. Chemical compounds such as anthraquinone glycoside and naphthalene derivatives have been isolated from this...
Background: Cassia tora L., an annual or perennial plant of the Fabaceae family, is traditional medicine with various biological activities, including anti-constipation and, anti-inflammation. Chemical compounds such as anthraquinone glycoside and naphthalene derivatives have been isolated from this plant. Cassia tora L. is a common contaminant of agricultural commodities, but is toxic to cattle and poultry. Methods and Results: To investigate the potential toxicity, Cassia tora L. aqueous extract (CO) was administered orally to rats for 26 weeks at 0 (control), 300, 1,500 and 3,000 mg/kg/day (n = 10 for male rats for each dose). The positive control comprised animals orally administered anthraquinone 100 mg/kg/day. There was no treatment-related mortality. An increase in the kidney weight was observed at 3,000 mg/kg/day of CO and anthraquinone 100 mg/kg/day. Macrophage infiltration in the colon was observed at CO 1,500 and 3,000 mg/kg/day and anthraquinone 100 mg/kg/day, but there were no significant toxicological changes in the incidence and severity of the finding. Conclusions: The oral no-observed-adverse-effect level (NOAEL) of CO was 3,000 mg/kg/day in male rats and no target organs were identified. In addition, 300 mg/kg was found to be the no-observed-effect level (NOEL) for systemic toxicity under the conditions of the study.
Background: Cassia tora L., an annual or perennial plant of the Fabaceae family, is traditional medicine with various biological activities, including anti-constipation and, anti-inflammation. Chemical compounds such as anthraquinone glycoside and naphthalene derivatives have been isolated from this plant. Cassia tora L. is a common contaminant of agricultural commodities, but is toxic to cattle and poultry. Methods and Results: To investigate the potential toxicity, Cassia tora L. aqueous extract (CO) was administered orally to rats for 26 weeks at 0 (control), 300, 1,500 and 3,000 mg/kg/day (n = 10 for male rats for each dose). The positive control comprised animals orally administered anthraquinone 100 mg/kg/day. There was no treatment-related mortality. An increase in the kidney weight was observed at 3,000 mg/kg/day of CO and anthraquinone 100 mg/kg/day. Macrophage infiltration in the colon was observed at CO 1,500 and 3,000 mg/kg/day and anthraquinone 100 mg/kg/day, but there were no significant toxicological changes in the incidence and severity of the finding. Conclusions: The oral no-observed-adverse-effect level (NOAEL) of CO was 3,000 mg/kg/day in male rats and no target organs were identified. In addition, 300 mg/kg was found to be the no-observed-effect level (NOEL) for systemic toxicity under the conditions of the study.
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제안 방법
반입 시동물의 외관검사를 실시하고, 전자저울로 체중을 측정하였다. 5 일간의 순화기간 중에 매일 1 회 사망, 야윔, 식욕부진, 거식, 섭취량 및 음수량, 배설상태를 포함한 일반증상을 관찰하였고, 순화기간 종료일에 체중을 측정하고 일반증상 및 체중 변화를 확인하여 동물의 건강상태를 평가하였으며 이상 동물은 CO2 가스 마취 하에서 안락사 시켰다.
투여개시 전의 사료섭취량은 군 분리 일부터 투여 개시 일까지 1 일간의 섭취량을 측정하였다. 7 일간의 섭취량을 측정하여 1 일의 평균섭취량을 산출하였다. 사료섭취량은 사육상자 별로 측정한 후 동물수당 섭취량을 산출하였다.
각 군당 5 마리에 대하여 다음의 장기에 대한 습중량을 측정하고, 절식체중에 대한 상대 장기 중량비를 산출하였다. 좌우가 있는 장기는 좌우를 합하여 무게를 측정하였다.
각 군당 5 마리에 대하여 부검 전 약 18 시간 이상 절식시킨 후, 부검일에 isoflurane으로 마취하여 배대동맥으로부터 혈액을 채취하였다.
각 군당 5 마리에 대하여 투여 26 주 및 회복 4 주에 뇨검사를 실시하였다. 신선뇨 (배설 후 약 3 시간 이내의 뇨)를 수거하여, 아래 항목들의 검사를 실시하였다.
고정한 장기 조직은 삭정, 탈수 및 파라핀 포매등의 일반적인 조직처리과정을 거쳐 조직절편을 제작하여 박절한 후, H&E (hematoxylin & eosin) 염색을 실시하였다.
동물은 실험군 당 10 마리씩을 배치하여 실험군을 분류하였다. 정상대조군, 저농도 결명자 물추출물 투여군 (결명자 물 추출물, 300 ㎎/㎏), 중농도 결명자 물추출물 투여군 (결명자물추출물, 1,500 ㎎/㎏), 고농도 결명자 물추출물 투여군 (결명자 물추출물, 3,000 ㎎/㎏), 안트라퀴논군 (negative control,anthraquinone, 100 ㎎/㎏)으로 실험군을 분리하고 매일 오전에 경구투여용 존데를 부착한 일회용 주사기를 이용하여 26 주간 1 일 1 회 위 내에 경구 투여하였다.
모든 동물에 대하여, 투여개시일 (투여전), 투여 개시 후 주1 회 부검일에 체중을 측정하였다. 단, 부검일의 체중은 절식을 실시하였으므로, 체중평가에서 제외하였다.
실험동물은 3 주령 수컷 SD (Sprague-Dawley) 랫드를 ㈜오리엔트바이오 (Seongnam, Korea)에서 구입하였다. 반입 시동물의 외관검사를 실시하고, 전자저울로 체중을 측정하였다. 5 일간의 순화기간 중에 매일 1 회 사망, 야윔, 식욕부진, 거식, 섭취량 및 음수량, 배설상태를 포함한 일반증상을 관찰하였고, 순화기간 종료일에 체중을 측정하고 일반증상 및 체중 변화를 확인하여 동물의 건강상태를 평가하였으며 이상 동물은 CO2 가스 마취 하에서 안락사 시켰다.
식품의약품안전청의 의약품 등의 독성시험기준을 참고하여 모든 동물에 대해 1 일 1 회 야윔, 식욕부진, 거식, 섭취량 및 음수량, 배설상태를 포함한 일반증상을 관찰하고, 1 일 2회 빈사 및 사망동물의 유무를 확인하였다. 본시험군은 26 주간 관찰하고, 회복군은 30 주간 관찰하였다.
부검시 군당 5 마리의 수컷에 대하여 정자검사를 실시하였다. 부검시 가능한 신속하게 좌, 우 부고환을 적출하여 중량을 측정한 후 우측 부고환은 조직병리학적 검사용으로 고정하였다.
7 일간의 섭취량을 측정하여 1 일의 평균섭취량을 산출하였다. 사료섭취량은 사육상자 별로 측정한 후 동물수당 섭취량을 산출하였다.
사망 및 빈사동물, 모든 생존동물에 대해서 전신의 장기 조직에 대해 상세한 육안검사를 실시하였다.
식품의약품안전청의 의약품 등의 독성시험기준을 참고하여 모든 동물에 대해 1 일 1 회 야윔, 식욕부진, 거식, 섭취량 및 음수량, 배설상태를 포함한 일반증상을 관찰하고, 1 일 2회 빈사 및 사망동물의 유무를 확인하였다. 본시험군은 26 주간 관찰하고, 회복군은 30 주간 관찰하였다.
각 군당 5 마리에 대하여 투여 26 주 및 회복 4 주에 뇨검사를 실시하였다. 신선뇨 (배설 후 약 3 시간 이내의 뇨)를 수거하여, 아래 항목들의 검사를 실시하였다. 신선뇨 채취 중에는 투여 및 사료급여를 실시하지 않고, 음수는 자유롭게 섭취하도록 하였다.
안트라퀴논군 실험군은, 식품의약안전처의 독성정보제공시스템에 따르면 안트라퀴논은 랫드에게 100 ㎎/㎏/day 농도로 경구투여 하였을 때 독성이 나타난다고 보고되어있어 (MFDS, 2009), 본 실험에서 100 ㎎/㎏/day 농도의 안트라퀴논을 섭취시키도록 하였다.
온도 20 ± 2℃, 습도 55 ± 5%, 12 시간 명암조건 및 조도150 - 300 Lux로 설정한 뒤 사육하고 실험동물용 고형사료인teklad global 18% protein rodent diet (2918C, Harlan Laboratories Inc., Indianapolis, IN, USA)와 장흥군 수돗물을 필터유수살균기로 여과 후 자외선을 조사하고 자유섭취 하였다.
이에 따라 본 연구는 결명자 물 추출물의 안전성평가 일환으로 26 주 반복 경구투여시 나타날 수 있는 독성의 질적, 양적인 평가를 위해 “의약품 등의 독성시험관리기준 (식품의약품안전처 고시 제 2014-136호)”에 따라 26 주 동안 경구투여 독성시험 및 4 주 회복 시험을 진행하였으며 결명자에 대한 일반 독성의 특성을 평가하였다.
일반적으로 이용되고 있는 건강기능식품의 한계용량인 1,000 ㎎/㎏ 농도 (Han et al., 2013) 및 organisation for economic co-operation and dvelopment (OECD)의 급성독성 시험 허용량인 2,000 ㎎/㎏의 농도 (OECD, 2001)를 포함하여 실험 농도를 설정하고 결명자 (Cassia tora L.)를 300, 1,500 및 3,000 ㎎/㎏/day의 농도로 26 주 반복경구투여 독성시험, 4 주 회복시험을 실시하였다.
동물은 실험군 당 10 마리씩을 배치하여 실험군을 분류하였다. 정상대조군, 저농도 결명자 물추출물 투여군 (결명자 물 추출물, 300 ㎎/㎏), 중농도 결명자 물추출물 투여군 (결명자물추출물, 1,500 ㎎/㎏), 고농도 결명자 물추출물 투여군 (결명자 물추출물, 3,000 ㎎/㎏), 안트라퀴논군 (negative control,anthraquinone, 100 ㎎/㎏)으로 실험군을 분리하고 매일 오전에 경구투여용 존데를 부착한 일회용 주사기를 이용하여 26 주간 1 일 1 회 위 내에 경구 투여하였다.
좌측 부고환은 미부를 정체하여 1% bovine serum albumin(BSA)가 포함된 Dulbecco’s phosphate buffered saline pH7.4 (DPBS)에 넣어 약 10 분간 배양한 후, 적절한 정자농도로 희석하여 마이크로피펫으로 취해 슬라이드에 도말한 후 Diff-Quick으로 염색하여 현미경으로 관찰하였다.
4 (DPBS)에 넣어 약 10 분간 배양한 후, 적절한 정자농도로 희석하여 마이크로피펫으로 취해 슬라이드에 도말한 후 Diff-Quick으로 염색하여 현미경으로 관찰하였다. 총 200 개의 정자 중 기형정자수를 계수하여 정자기형률을 산출하였다.
실험에 사용한 결명자 (Cassia tora L.)는 경상북도 영주시에서 채취한 것으로 대림약초 (Jecheon, Korea)에서 구입한뒤 동신대학교 한의과대학 정종길교수님의 식물학적 동정을 거쳐서 사용하였고 시료의 확증표본은 한약진흥재단 한약자원본부에 보관하고 있다.
데이터처리
모든 통계분석은 SPSS 통계 프로그램 (Statistical Package for Social Science Inc., Chicago, IL, USA)을 이용하여 수행하였다.
분산의 동질성 및 시험군간 유의성이 인정된 경우, 사후검정으로 Scheffe 다중검정 (유의수준: 양측 5% 및 1%)을 실시하였고 분산이 이질적이며 시험군간 유의성이 인정된 경우 사후검정으로 Dunnett’s T3 다중검사 (유의수준: 양측 5% 및 1%)를 실시하였다.
실험에서 얻어진 체중, 사료섭취량, 뇨량, 혈액학적 검사, 혈액생화학적 검사, 장기중량 결과는 분산의 동질성을 평가하기 위해 Levene’s 검사를 실시한 후, 일원변량분석 (One-wayANOVA) 검사를 하여 유의성 (유의수준: 5%)을 조사하였다.
성능/효과
4 주간 회복주기를 거친 뒤 CO 300 실험군에서 적혈구(RBC)수치가 유의적으로 증가하고 모든 실험군에서 백혈구(WBC)수치의 변화가 관찰되었지만 이는 유의적인 차이가 없었다. 이들 결과를 종합하였을 때 이러한 변화는 경미한 변화로서 독성학적 의미는 없다고 사료된다.
Rat 부검 시 흔히 발견되는 thymus의 발적과 같은 흔한 증상도 나타나지 않은 것으로 보아 결명자 추출물의 투여가 장기·조직에 대한 육안적인 변화에 영향을 미치지 않는 것으로 사료된다.
결명자 추출물 경구투여 26 주 및 4 주 회복기간 동안 실험동물들의 평균체중을 측정하였을 때, 결명자 추출물 투여군(CO 300, CO 1500 또는 CO 3000)에서 대조군과 비교 시유의성 있는 체중변화는 관찰되지 않았다. 하지만 안트라퀴논 100 ㎎/㎏/day 투여군에서 투여 6 주부터 회복 4 주까지 대조군과 비교 시 유의성 (p < 0.
결명자 추출물 투여 시 1,500 또는 3,000 ㎎/㎏/day 농도에서 소변 속 포도당 (glucose)이 증가됨이 관찰되었고, 결명자 추출물 투여할수록 케톤체 (ketone body)가 증가되며 sepcific gravity (비중)가 감소되는 결과를 나타냈다. 소변의 pH는 정상에 비해 증가하는 경향처럼 보이는데 이는 유의적인 차이가 없었을 뿐만 아니라 빌리루빈 (bilirubin), 우로빌리노겐(urobilinogen)및 아질산염 (nitrite)수치가 대조군과 비교 시 증가가 관찰되었다.
결명자 추출물 투여군 및 안트라퀴논 투여군의 평균사료섭취량은 대조군과 비교시 유의성 있는 사료섭취량 변화는 관찰되지 않았다. 모든 시험군은 연령증가에 따라 상승하는 경향을 나타내었으며 26 주째에 주당 평균사료섭취량이 26.
결장 점막위 대식세포 침윤 (supramucosal macrophage infiltration)이 0 (대조군), 결명자 300, 1,500 및 3,000 ㎎/㎏ 및 안트라퀴논 100 ㎎/㎏ 투여군의 주시험군에서 0, 0, 2/5, 4/5 및 4/5 례로 용량의존적으로 관찰되어 결명자 및 안트라퀴논 투여에 따른 변화로 사료되었으며, 회복주기에도 실험군의 대식세포 침윤 비율이 각각 0, 0, 1/5, 2/5 및 2/5 례가 용량 의존적으로 관찰되었으나, 26 주 시험군과 비교시 정상적으로 회복되는 경향이 있을 것으로 사료 된다 (Table 11).
대조군 및 모든 시험물질 투여군에서 사망동물은 발생하지 않았으며, 일반증상, 체중, 사료섭취량, 뇨 검사, 장기 중량, 부검 및 조직병리학적 검사에서 독성학적으로 의미 있는 변화가 관찰되지 않았다. 또한, 정자검사에서도 시험물질에 의한 영향은 인정되지 않았다
, 2013). 따라서 안트라퀴논 투여군의 체중감소는 안트라퀴논 섭취에 의한 유의적인 체중감소로 보이며, 결명자의 투여가 체중에 대한 영향을 미치지 않는 것으로 사료된다.
결명자 추출물 투여군 및 안트라퀴논 투여군의 평균사료섭취량은 대조군과 비교시 유의성 있는 사료섭취량 변화는 관찰되지 않았다. 모든 시험군은 연령증가에 따라 상승하는 경향을 나타내었으며 26 주째에 주당 평균사료섭취량이 26.3 - 29.7 g의 섭취량을 보였다 (Fig. 1B, Table 3-1, Table 3-2). 이에 따라 결명자의 투여와 100 ㎎/㎏/day 농도의 안트라퀴논투여가 식이섭취량에 대한 영향을 미치지 않는 것으로 사료된다.
부검시 채취한 혈액에 대해 혈액학적 검사를 시행한 결과 모든 시험물질 투여군에서 호산구 (EOS, eosinophil)수치가 대조군과 비교시 유의성 (p < 0.05)있는 감소가 관찰되었지만, 다른 수치에 대한 변화는 나타나지 않았다 (Table 5-1).
부검시 채취한 혈청을 이용해 혈액생화학적 검사를 수행한 결과 정상대조군은 ALP (alkaline phosphatase) 수치가 392.2± 79.9 U/ℓ로 나타났고 CO 1500 실험군이 310.4 ± 27.0 U/ℓ,안트라퀴논 투여군이 288.8 ± 28.9 U/ℓ로 대조군에 비해 유의적으로 감소하였지만, AST (aspartate aminotransferase), ALT (alanine aminotrasferase), BUN (blood urea nitrogen), CRE (creatinine), GGT (γ-glutamyl transferase) 및 전해질 (Na,Cl and K)은 차이가 나타나지 않았다 (Table 6).
부검을 진행한 뒤 실험동물의 간 (liver), 심장 (heart), 비장 (spleen), 신장 (kidney), 고환 (testis) 과 정소 (epididymis)의 절대 장기중량을 측정한 결과, 주시험군 절대 장기중량에서 암수 모두에서 시험물질 투여에 의한 변화가 관찰되지 않았지만 (Table 9), 체중에 비례한 상대 장기중량을 확인해본 결과 회복주기에 결명자 3,000 ㎎/㎏/day 투여군 및 안트라퀴논 100 ㎎/㎏/day 투여군에서 신장의 상대 장기중량이 대조군에 비해 유의성 (p < 0.05) 있는 증가를 보였다 (Table 10).
결명자 추출물 투여 시 1,500 또는 3,000 ㎎/㎏/day 농도에서 소변 속 포도당 (glucose)이 증가됨이 관찰되었고, 결명자 추출물 투여할수록 케톤체 (ketone body)가 증가되며 sepcific gravity (비중)가 감소되는 결과를 나타냈다. 소변의 pH는 정상에 비해 증가하는 경향처럼 보이는데 이는 유의적인 차이가 없었을 뿐만 아니라 빌리루빈 (bilirubin), 우로빌리노겐(urobilinogen)및 아질산염 (nitrite)수치가 대조군과 비교 시 증가가 관찰되었다.
실험동물 부검시 정자를 채취하여 정자의 형태를 (bent neck, bent midpiece, tail coil, small tail, head separation,midpiece separation, tail separation) 확인해본 결과 부고환 미부 내의 정자기형률은 정상대조군이 3.1 ± 0.9%로 나타났으며 결명자 추출물 투여군 (CO 300, CO 1500 및 CO 3000은 각각 2.3 ± 0.6%, 2.7 ± 1.3%, 2.7 ± 0.8%로 안트라퀴논 투여군은 2.9 ± 1.1%로 나타났다 (Table 7).
흥미롭게도 석결명자 물 추출물 (1,300 ㎎/㎏)을 5 개월 이상 투여한 것에 비교하여 결명자 물 추출물 (3,000 ㎎/㎏)을 26 주간 투여했을 때 대장에서 나타는 대식세포의 침윤이 미미한 것으로 나타났다. 이는 결명자 (Cassia tora L.)도 마찬가지로 물에 추출하였을 때 독성이 감소할 것으로 사료되며,결과를 종합했을 때 수컷 랫드에 대한 무독성량 (NOAEL, no-observed-adverse-effect level)은 3,000 ㎎/㎏ 로 사료되고, 결명자 1,500 및 3,000 ㎎/㎏/day에서 경미한 변화가 관찰되어 무해용량 (NOEL, no-observed-effect level)은 300 ㎎/㎏으로 추정된다.
4 주간 회복주기를 거친 뒤 CO 300 실험군에서 적혈구(RBC)수치가 유의적으로 증가하고 모든 실험군에서 백혈구(WBC)수치의 변화가 관찰되었지만 이는 유의적인 차이가 없었다. 이들 결과를 종합하였을 때 이러한 변화는 경미한 변화로서 독성학적 의미는 없다고 사료된다. (Table 5-2).
이러한 결과를 종합해볼때, 정상대조군과 비교하여 결명자 추출물 투여에 의한 정자형태변화는 유의적인 차이가 나타나지 않았지만 안트라퀴논 투여군에서 정상대조군과 결명자 투여군에서 나타나지 않았던 small tail이 조금 나타난 것으로 보이지만, 총 정자 기형률에 영을 미치지 않는 정도로 관찰되었다.
이에 비해 CO 1500 실험군은 0.80 ± 0.16%,CO 3000 실험군은 0.84 ± 0.29%, 안트라퀴논 투여군은 0.80± 0.23%로 확인되었으며, 이는 유의적인 감소가 나타났지만 경미한 변화로 독성학적 의미는 가지지 않는 것으로 사료 된다(Table 5-1).
정상대조군에서 총 백혈구중 호산구의 수치는 1.50 ± 0.42%로 나타났다.
주시험군 및 회복군의 모든 동물에 대해 안락사를 실시한 뒤 5 분 이내에 부검을 실시하여 전신의 장기, 조직에 대한 육안검사를 진행한 결과 이상소견은 관찰되지 않았다 (Table 8).
후속연구
하지만 결명자 물 추출물에서 아무런 독성현상이 나타나지 않았기 때문에 추가적으로 더 높은 용량 또는 열수 추출과 유기용매 추출물에 대한 독성평가를 파악할 필요가 있을 것으로 사료된다.
현재까지도 약용식물을 생약재로 이용할 때 부작용을 일으키는 사례들이 증가하고 있는 추세이기 때문에, 이 결과를 바탕으로 한의학에서 이용되는 약용식물 중 하나인 결명자의 안전성 및 약용식물을 안전하게 이용할 수 있도록 우리나라 고유의 질병치료제에 대한 개발에 기여할 것으로 예상 된다
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
결명자는 무엇인가?
결명자 (Cassia tora L.)는 콩과 (Leguminosae)에 속하는 초본식물이며 아시아, 오스트레일리아, 아프리카를 포함해 전 세계적으로 흔히 분포되어 있는 식물이다 (Parson andCuthbertson, 1992). 우리나라에서 사용되는 결명자 (決 子,Cassiae semen)는 결명과 초결명 (Cassia obtusifolia L.
결명자는 어떤 성분을 포함하고 있는가?
결명자는 anthraquinone 계열 화합물인 emodin과 alaternin,cassiaside, rubrofusarin 같은 여러 성분을 포함하고 있는 것으로 알려져 있다 (Choi et al., 1994, 1996, 1997).
논문에 따르면 결명자 물 추출물이 쥐를 대상으로 독성을 나타내지 않는다고 할 수 있는 근거는?
대조군 및 모든 시험물질 투여군에서 사망동물은 발생하지 않았으며, 일반증상, 체중, 사료섭취량, 뇨 검사, 장기 중량, 부검 및 조직병리학적 검사에서 독성학적으로 의미 있는 변화가 관찰되지 않았다. 또한, 정자검사에서도 시험물질에 의한 영향은 인정되지 않았다
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