Psychological stress and physical fatigue, such as anxiety, fear, sleep disturbance, etc., caused by exposure to the war, can lead to post-traumatic stress syndrome(PTSD) or war syndrome. The military has also prepared for drug use to minimize war syndrome and preserve combat strength. However, effo...
Psychological stress and physical fatigue, such as anxiety, fear, sleep disturbance, etc., caused by exposure to the war, can lead to post-traumatic stress syndrome(PTSD) or war syndrome. The military has also prepared for drug use to minimize war syndrome and preserve combat strength. However, efforts to prevent war syndrome are still lacking. This study was conducted to identify biomarkers that can track psychophysiological changes. Psychophysiological changes associated with PTSD can be divided into four main categories. The four categories are behavioral changes, changes in brain cognition, neuroimmunological changes, and changes in innate immunity. This study suggest that biomarker profile can be made by the distance moved and the anxiety-like behavior in the open field for behavior category, brain BDNF levels in the brain cognition category, serum corticosterone in the neuroimmunology category, and inflammatory cytokine levels in the innate immunity category.
Psychological stress and physical fatigue, such as anxiety, fear, sleep disturbance, etc., caused by exposure to the war, can lead to post-traumatic stress syndrome(PTSD) or war syndrome. The military has also prepared for drug use to minimize war syndrome and preserve combat strength. However, efforts to prevent war syndrome are still lacking. This study was conducted to identify biomarkers that can track psychophysiological changes. Psychophysiological changes associated with PTSD can be divided into four main categories. The four categories are behavioral changes, changes in brain cognition, neuroimmunological changes, and changes in innate immunity. This study suggest that biomarker profile can be made by the distance moved and the anxiety-like behavior in the open field for behavior category, brain BDNF levels in the brain cognition category, serum corticosterone in the neuroimmunology category, and inflammatory cytokine levels in the innate immunity category.
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문제 정의
본 연구는 참전 군인들이 전장 환경에서 경험할 수 있는 정신적 신체적 스트레스와 피로 연구가 가능하도록 설계한 실험동물 모델을 구축하고, 전장 환경에 노출되었을 때 정신생리적 변화를 모니터링 할 수 있는 생체신호를 발굴한 결과이다. 본 실험모델과 생체 지표 프로파일이 전장 환경 노출로 유발될 수 있는 정신 생리적 변화를 최소화하거나 변화를 완화시킬 수 있는 약물 탐색에 기여할 수 있기를 기대한다.
이 때 면역억제 작용과 염증지수 상승이 지속되면 전반적 건강상태가 약화될 수 있다 [29] . 본 연구에서는 전장 노출 모사 장치에 노출된 생쥐들의 정신면역학적 변화를 네 가지 범주로 나누어 탐색한 결과이다. 우선, 스트레스 노출에 의한 행동 변화에서는 과잉행동과 불안유사행동이 유의미하게 증가하였다.
본 연구진은 전장 노출을 모사하는 장치와 protocol을 구축하여 국내특허를 획득하였고 [13] , 구축된 동물 모델을 통하여 극심한 공포, 불안, 그리고 피로에 의해 발생하는 외상성 스트레스 증상의 예방에 효과적인 약물을 탐색하는 것을 목적으로 연구를 진행중이다. 여기에서는 전장 환경 노출로 인해 발생하는 생리적 변화를 추적하여 전장 노출에 의한 PTSD 발병 가능성을 예측하는 생체지표 프로파일을 제안한다.
, 구축된 동물 모델을 통하여 극심한 공포, 불안, 그리고 피로에 의해 발생하는 외상성 스트레스 증상의 예방에 효과적인 약물을 탐색하는 것을 목적으로 연구를 진행중이다. 여기에서는 전장 환경 노출로 인해 발생하는 생리적 변화를 추적하여 전장 노출에 의한 PTSD 발병 가능성을 예측하는 생체지표 프로파일을 제안한다. 생체 지표 프로파일은 전장 노출 PTSD 예방을 위한 약물을 탐색하는 데 적용될 것이다.
제안 방법
실험동물들은 유사 전장 환경 장치에 15일 동안 무작위로 3회 노출을 시켰다. 1회 노출은 45분 수면방해와 45분 휴식으로 24시간 동안 진행이 되며, 수면방해는 1rpm으로 회전하는 원형의 Cage를 통해 주어졌다. 전장 공포를 모사하기 위해 24시간 회전 Cage 노출 중 무작위로 100 dB, 10 sec의 소음충격과 0.
IUS 동물 모델에서 유발되는 정신생리적 변화를 네가지 범주로 나누고 각 범주에서 유의미한 변화를 나타낸 생체신호를 각각 도출하였다. 행동 변화에서는 OFT에서의 과잉행동인 총 이동한 거리와 불안 유사행동의 상대적 개념인 Open Field의 중앙부 활동 비율이었다.
IUS모델에서 고유면역력의 변화를 추적하기 위해 비장의 T-세포를 배양하여 상층액에서 pro-inflammatory cytokine인 TNFα, IFNγ, IL-6, 그리고 IL-17 수준을 측정하였다.
OFT에서의 활동성은 전체 이동한 거리, 전체 이동한 시간, 그리고 OFT 내의 중앙부에서의 활동거리와 중앙부에서의 활동 시간으로 나누어 기록하고 전체 이동거리 및 이동시간 대비 중앙부에서의 활동비를 분석하였다[Table 2]. 간헐적 무작위 스트레스(Intermittent Unpredictable Stress, IUS)에 노출된 생쥐들은 대조군의 생쥐들에 비해 이동거리가 유의하게 길었으나, Open field의 중앙부에서 이동한 거리가 차지하는 비율은 유의하게 낮았다.
TNF-α(Cat #:558534, BD OptEIA TM ), IFN-γ(Cat#:555138, BD OptEIA TM ), IL-17(Cat#:DY421, R&DSytem), 그리고 IL-6(Cat #:550950, BD OptEIA TM )을 이용하여, 다음과 같은 protocol을 사용하였다.
고유면역력 변화를 추적하기 위해 분석된 염증지표에서는 TNFα와 IFNγ가 유의미하게 상승하여 활용 가능한 생체지표로 식별되었다.
균질액은 뇌 분쇄물을 4 ℃, 3,000 rpm에서 30분간 원심분리 후 상층액을 분리하여 얻었다. 뇌 조직 내 총 단백질은 BCA protein assay kit(Cat#:23225, Themo SCIENTIFIC)를 사용하여 정량하였다.
OFT는 실험동물의 활동성을 측정하는 검사로 불안 및 공포에 의한 스트레스가 동물의 활동성 및 인지행동에 어떠한 영향을 미치는지 확인하는 실험방법이다. 마지막 전장 환경에 노출되고, 부검 전에 자가 제조된 OFT용 box에서 locomotor activity를 측정하였다. OFT용 box는 가로 30 cm 세로 30 cm 높이 30 cm가 되도록 제조하고, 하나의 box에서 한 마리씩 넣어서 측정을 하였다.
50 µℓ의 stop solution을 각 well에 넣은 후 blue color가 yellow color로 완전히 전환이 되면 ELISA reader에서 450 nm 파장 빛의 absorbance를 측정한다. 마지막으로 단백질양에 따른 BDNF 양을 보정하기 위하여 단백질 1 mg 당 BDNF 양을 산출하였다.
전장 환경 2회 노출 후 바로 측정하였으며, GEMINI TM Avoidance System을 사용하여 측정하였다. 수동회피능력 측정은 3회 스트레스 후 Locomotor activity 측정이 수행되어야 하고 기타의 행동실험으로 인한 시간의 연장은 스트레스에 의한 생리적 변화를 회복시킬 수 있어 2회 스트레스 후 수행되었다. GEMINI Test station은 가운데에 automatic gate에 의해 분리되는 두 개의 chamber로 구성이 되어 있다.
신경면역학적 변화를 추적하기 위해 스트레스 호르몬인 혈청 CORT와 아드레날린 수준을 측정하였다. 아드레날린은 급성 스트레스 지표로 IUS 모델에서는 유의미한 변화가 나타나지 않았으며, CORT 수준은 유의미하게 증가하였다[Table 4].
모든 실험이 Animal Care Protocol에 따라 관리되고 수행되었다. 실험동물들은 유사 전장 환경 장치에 15일 동안 무작위로 3회 노출을 시켰다. 1회 노출은 45분 수면방해와 45분 휴식으로 24시간 동안 진행이 되며, 수면방해는 1rpm으로 회전하는 원형의 Cage를 통해 주어졌다.
행동실험 장소는 빛이 차단되어 야행 환경이 조성되도록 하였으며, 실험과정에도 야행 환경을 유지하였다. 실험동물은 30분간 하나의 OFT box에서 자유롭게 돌아다닐 수 있도록 하였다. 이동거리 및 시간 기록 및 분석은Ethovision XT program을 이용하였다.
마지막으로 염증지표인 pro-inflammatory cytokines 중에 TNFα와 IFNγ가 생체 지표로 활용 가능하였다. 이들 생체지표를 Fig. 2에 정리하였으며, 이를 기준으로 스트레스 노출 전 약물(Rg1)을 복용시킨 후 효능을 검증한 결과도 함께 도식화하였다. Rg1은 스트레스 노출 전 복용되었을 때 말초에서의 반응인 스트레스 반응의 활성과 염증반응을 억제하는데 효능이 있으나 행동 변화와 뇌 손상 지표의 변화를 억제하지 못했다.
이들 생체지표를 활용하여 항스트레스 효과가 보고된 Rg1의 효능을 검증하는 실험을 실시하였다. Rg1은 뇌신경보호 작용이 있는 것으로 알려져 있으며, 면역 기능 증가, 혈소판 응집 억제, 항피로, 항염증, 기억 및 학습기능 증진 및 부신피질 자극 호르몬 분비를 촉진하는 것으로 보고되어 있으며, 스트레스성 성 행동 장애에도 개선효과가 있는 것으로 알려져 있다[21-24] .
1회 노출은 45분 수면방해와 45분 휴식으로 24시간 동안 진행이 되며, 수면방해는 1rpm으로 회전하는 원형의 Cage를 통해 주어졌다. 전장 공포를 모사하기 위해 24시간 회전 Cage 노출 중 무작위로 100 dB, 10 sec의 소음충격과 0.5 mA, 5 sec 동안의 전기 충격이 각각 2회씩 주어졌다. 스트레스 예방 약물인 Ginsenoside Rg1(Rg1)은 스트레스 노출 1주일 전부터 스트레스 노출 실험 끝까지 2주일 동안 위 내 투여하였다(10mg/kg).
Passive avoidance Test는 실험동물의 인지 및 기억력을 측정하는 장치로 불안 및 공포에 의한 스트레스가 동물의 인지 및 기억력에 어떠한 영향을 미치는지 확인하는 실험방법이다. 전장 환경 2회 노출 후 바로 측정하였으며, GEMINI TM Avoidance System을 사용하여 측정하였다. 수동회피능력 측정은 3회 스트레스 후 Locomotor activity 측정이 수행되어야 하고 기타의 행동실험으로 인한 시간의 연장은 스트레스에 의한 생리적 변화를 회복시킬 수 있어 2회 스트레스 후 수행되었다.
가스로 마취되었고, 혈액은 1mℓ syringe를 이용하여 심장에서 얻었다. 혈청은 혈액을 E-tube에 넣어 4 ℃ 냉장고에서 하루 보관한 후 4000 rpm, 30 min, 4 ℃에서 원심분리하여 얻었으며, 채취한 혈청을 이용하여 스트레스 수준 지표인 CORT과 adrenaline을 측정하였다. CORT의 정량은 ELISA kit(Cat #:ab108821, abcam), Adrenaline의 정량은 ELISA kit(Cat#:MBS701514, MyBiosource)를 이용하였다.
대상 데이터
혈청은 혈액을 E-tube에 넣어 4 ℃ 냉장고에서 하루 보관한 후 4000 rpm, 30 min, 4 ℃에서 원심분리하여 얻었으며, 채취한 혈청을 이용하여 스트레스 수준 지표인 CORT과 adrenaline을 측정하였다. CORT의 정량은 ELISA kit(Cat #:ab108821, abcam), Adrenaline의 정량은 ELISA kit(Cat#:MBS701514, MyBiosource)를 이용하였다. ELISA는 제조회사에서 제시한 protocol을 진행하였으며 일반적으로 다음의 protocol을 사용하였다.
5 mA, 5 sec 동안의 전기 충격이 각각 2회씩 주어졌다. 스트레스 예방 약물인 Ginsenoside Rg1(Rg1)은 스트레스 노출 1주일 전부터 스트레스 노출 실험 끝까지 2주일 동안 위 내 투여하였다(10mg/kg).
실험동물은 BALB/cByJ(7 week-old)를 KOATECH(경기도 평택, 한국)에서 구매를 하였으며 본 실험은 대구 가톨릭대학교 동물실험윤리위원회의 승인(제IACUC-20 15-46호)후 진행되었다. 모든 실험이 Animal Care Protocol에 따라 관리되고 수행되었다.
실험동물은 행동실험이 끝난 후 CO2 가스로 마취되었고, 혈액은 1mℓ syringe를 이용하여 심장에서 얻었다. 혈청은 혈액을 E-tube에 넣어 4 ℃ 냉장고에서 하루 보관한 후 4000 rpm, 30 min, 4 ℃에서 원심분리하여 얻었으며, 채취한 혈청을 이용하여 스트레스 수준 지표인 CORT과 adrenaline을 측정하였다.
총 4개의 box를 이용해 동시에 행동 실험을 실시하였고, 불안유사행동 분석을 위한 중앙부 구역(16×16×16 cm)이 설정되었다.
데이터처리
모든 실험결과는 mean ± standard error of the mean (SEM)으로 나타냈다.
이론/모형
실험동물은 30분간 하나의 OFT box에서 자유롭게 돌아다닐 수 있도록 하였다. 이동거리 및 시간 기록 및 분석은Ethovision XT program을 이용하였다.
생체 지표 프로파일은 전장 노출 PTSD 예방을 위한 약물을 탐색하는 데 적용될 것이다. 전쟁증후군 연구를 위한 생체신호 프로파일의 탐색은 전장관련 PTSD 연구에 근거한다. PTSD 동물 연구에서 제안된 증상들과 생리적 변화는 크게 네 가지 범주로 우선 나눌 수 있다.
성능/효과
OFT에서의 활동성은 전체 이동한 거리, 전체 이동한 시간, 그리고 OFT 내의 중앙부에서의 활동거리와 중앙부에서의 활동 시간으로 나누어 기록하고 전체 이동거리 및 이동시간 대비 중앙부에서의 활동비를 분석하였다[Table 2]. 간헐적 무작위 스트레스(Intermittent Unpredictable Stress, IUS)에 노출된 생쥐들은 대조군의 생쥐들에 비해 이동거리가 유의하게 길었으나, Open field의 중앙부에서 이동한 거리가 차지하는 비율은 유의하게 낮았다. 중앙부에서의 활동을 탐색활동, 주변부에서의 활동을 불안유사행동으로 분류할 수 있다.
중앙부에서의 활동을 탐색활동, 주변부에서의 활동을 불안유사행동으로 분류할 수 있다. 결국 IUS는 생쥐들의 과잉행동과 불안유사행동의 수준을 유의하게 높이는 것으로 나타났다.
그러나 본 실험 모델에서는 상승하는 결과를 나타내었는데 개체별 차이가 크게 나타났다. 결국 간헐적 스트레스 모델인 본 실험모델의 경우 적응 과정을 포함하고 있기 때문에 스트레스 반응에서 편차가 커진 것으로 보이며, 스트레스 노출 횟수가 증가하면 외상성 스트레스로 강화가 유도될 수 있을 것이다.
결론적으로 전장 환경 노출을 모사한 IUS 모델에서 주요한 생체신호는 행동지표로 OFT에서 전체 이동거리와 Arena의 중앙부에서의 활동비, 그리고 뇌 손상 지표로는 뇌의 BDNF 수준, 그리고 신경면역 연결인 자로 스트레스 수준을 평가할 수 있는 CORT도 생체 지표로 활용 가능하였다. 마지막으로 염증지표인 pro-inflammatory cytokines 중에 TNFα와 IFNγ가 생체 지표로 활용 가능하였다.
뇌 BDNF와 멜라토닌 모두 IUS 모델에서 감소하였다[Table 4]. 그러나 멜라토닌은 유의미한 감소가 아니었으며, 뇌 BDNF만이 IUS 모델에서 유의미하게 감소하여 생체지표로 활용 가능하였다.
그러나 스트레스 호르몬의 상승을 유의미하게 억제하였으며, 염증지표인 TNFα와 IFNγ의 상승을 효과적으로 억제하는 것으로 나타났다.
행동 변화에서는 OFT에서의 과잉행동인 총 이동한 거리와 불안 유사행동의 상대적 개념인 Open Field의 중앙부 활동 비율이었다. 뇌 기능의 변화 범주에서는 뇌인지 손상 지표인 뇌 BDNF, 그리고 신경면역학적 범주에서는 혈청 CORT가 유의미한 생체지표였다. 고유면역력 변화를 추적하기 위해 분석된 염증지표에서는 TNFα와 IFNγ가 유의미하게 상승하여 활용 가능한 생체지표로 식별되었다.
우선, 스트레스 노출에 의한 행동 변화에서는 과잉행동과 불안유사행동이 유의미하게 증가하였다. 뇌 손상 지표로 분석된 뇌의 BDNF가 스트레스 노출로 유의미한 감소를 나타내었고 멜라토닌은 상대적으로 감소했다. 스트레스 호르몬과 신경전달물질의 경우 CORT만이 유의미한 증가를 나타내었다.
마지막으로 염증지표인 pro-inflammatory cytokines 중에 TNFα와 IFNγ가 생체 지표로 활용 가능하였다.
신경면역학적 변화를 추적하기 위해 스트레스 호르몬인 혈청 CORT와 아드레날린 수준을 측정하였다. 아드레날린은 급성 스트레스 지표로 IUS 모델에서는 유의미한 변화가 나타나지 않았으며, CORT 수준은 유의미하게 증가하였다[Table 4]. 그러나 개체 간 차이가 컸다.
염증지표로 분석된 Pro-inflammatory cytokines의 경우 TNFα, IFNγ, IL-6, 그리고 IL-17 모두 증가하였으나 TNFα과 IFNγ 만이 유의미한 증가를 나타내었다.
본 연구에서는 전장 노출 모사 장치에 노출된 생쥐들의 정신면역학적 변화를 네 가지 범주로 나누어 탐색한 결과이다. 우선, 스트레스 노출에 의한 행동 변화에서는 과잉행동과 불안유사행동이 유의미하게 증가하였다. 뇌 손상 지표로 분석된 뇌의 BDNF가 스트레스 노출로 유의미한 감소를 나타내었고 멜라토닌은 상대적으로 감소했다.
Rg1은 스트레스 노출 전 복용되었을 때 말초에서의 반응인 스트레스 반응의 활성과 염증반응을 억제하는데 효능이 있으나 행동 변화와 뇌 손상 지표의 변화를 억제하지 못했다. 종합하면 전투 환경 노출을 모사한 간헐적 스트레스는 시상하부-뇌하수체-부신 피질 반응 경로를 통해 스트레스 수준을 상승시키고, 뇌인지 손상 가능성을 높이며, 염증반응을 유발하는 것으로 나타났다.
후속연구
본 연구는 참전 군인들이 전장 환경에서 경험할 수 있는 정신적 신체적 스트레스와 피로 연구가 가능하도록 설계한 실험동물 모델을 구축하고, 전장 환경에 노출되었을 때 정신생리적 변화를 모니터링 할 수 있는 생체신호를 발굴한 결과이다. 본 실험모델과 생체 지표 프로파일이 전장 환경 노출로 유발될 수 있는 정신 생리적 변화를 최소화하거나 변화를 완화시킬 수 있는 약물 탐색에 기여할 수 있기를 기대한다.
여기에서는 전장 환경 노출로 인해 발생하는 생리적 변화를 추적하여 전장 노출에 의한 PTSD 발병 가능성을 예측하는 생체지표 프로파일을 제안한다. 생체 지표 프로파일은 전장 노출 PTSD 예방을 위한 약물을 탐색하는 데 적용될 것이다. 전쟁증후군 연구를 위한 생체신호 프로파일의 탐색은 전장관련 PTSD 연구에 근거한다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
PTSD 중 military PTSD가 심각한 문제인 이유는 무엇인가?
그리하여 전쟁증후군을 military PTSD라고도 한다. 문제는 military PTSD로 고통 받는 참전 군인의 비율이 자연재해 노출이나 성적 학대 등의 원인에 의한 PTSD 발생 빈도보다 상대적으로 매우 높다는 것이다 [6] . 전장 환경 노출로 인한 정신생리적 변화와 PTSD 증상들에 대한 치료와 관련된 연구들 또한 활발하게 진행되어 왔으나, 대부분은 PTSD의 원인과 그 치료 효과에 대한 연구에 초점이 맞춰져 있었다 [7-9] .
전쟁증후군에 연계된 증상들은 무엇이 있는가?
참전 군인들에게 나타나는 비특이적 신체화 증상들은 1차 대전 이후 꾸준히 보고되어 왔다 [1,3] . 1, 2차 세계대전에서 보고된 심장증후군부터 걸프전증후군까지 나타난 유사 증상들은 피로, 두통, shortness of breath, 수면장애, 집중력 저하 등이었다 [4] . 전쟁 중이나 이후에 군인들에게 나타나는 이러한 증상들과 연계된 특이질병을 전쟁증후군이라 한다.
실험동물에 대한 유사 전장 환경은 어떻게 구성하였는가?
모든 실험이 Animal Care Protocol에 따라 관리되고 수행되었다. 실험동물들은 유사 전장 환경 장치에 15일 동안 무작위로 3회 노출을 시켰다. 1회 노출은 45분 수면방해와 45분 휴식으로 24시간 동안 진행이 되며, 수면방해는 1rpm으로 회전하는 원형의 Cage를 통해 주어졌다. 전장 공포를 모사하기 위해 24 시간 회전 Cage 노출 중 무작위로 100 dB, 10 sec의 소음충격과 0.5 mA, 5 sec 동안의 전기 충격이 각각 2회씩 주어졌다. 스트레스 예방 약물인 Ginsenoside Rg1(Rg1)은 스트레스 노출 1주일 전부터 스트레스 노출 실험 끝까지 2주일 동안 위 내 투여하였다(10mg/kg).
참고문헌 (30)
Kang HK, BH Natelson, CM Mahan, KY Lee, FM Murphy, "Post-Traumatic Stress Disorder and Chronic Fatigue Syndrome-Like Illness Among Gulf War Veterans: A Population-based Survey of 30,000 Veterans," Am J Epidemiol, 157: 141, 2003.
Hyams, K. C., Wignall, F. S., & Roswell, R., "War Syndromes and Their Evaluation: from the US Civil War to the Persian Gulf War," Annals of Internal Medicine, 125(5), 398-405, 1996.
Gray, G. C., Reed, R. J., Kaiser, K. S., Smith, T. C., & Gastanaga, V. M., "Self-Reported Symptoms and Medical Conditions Among 11,868 Gulf War-Era Veterans: The Seabee Health Study," American Journal of Epidemiology, 155(11), 1033-1044, 2002.
Ford, J. D., Campbell, K. A., Storzbach, D., Binder, L. M., Anger, W. K., & Rohlman, D. S., "Posttraumatic Stress Symptomatology is Associated with Unexplained Illness Attributed to Persian Gulf War Military Service," Psychosomatic Medicine, 63(5), 842-849, 2001.
Kessler, R. C., Sonnega, A., Bromet, E., Hughes, M., & Nelson, C. B., "Posttraumatic Stress Disorder in the National Comorbidity Survey," Archives of General Psychiatry, 52(12), 1048-1060, 1995.
Kim, C., Cheon, K., Kim, D., "War Environment-Simulating Device and Stress Modeling Method," Patent(10-1749645), Republic of Korea, 2017.
Adamec RE, P Burton, T Shallow, J Budgell, "NMDA Receptors Mediate Lasting Increases in Anxiety-Like Behavior Produced by the Stress of Predator Exposure-Implications for Anxiety Associated with Posttraumatic Stress Disorder," Physiol Behav, 65: 723, 1998.
Shepard JD, KW Barron, DA Myers, "Corticosterone Delivery to the Amygdala Increases Corticotropin-Releasing Factor mRNA in the Central Amygdaloid Nucleus and Anxiety-Like Behavior," Brain Res, 861: 288, 2000.
Murakami S, H Imbe, Y Morikawa, C Kubo, E Senba, "Chronic Stress, as Well as Acute Stress, Reduces BDNF mRNA Expression in the Rat Hippocampus but Less Robustly," Neurosci Res, 53: 129, 2005.
Patki G, N Solanki, F Atrooz, F Allam, S Salim, "Depression, Anxiety-Like Behavior and Memory Impairment are Associated with Increased Oxidative Stress and Inflammation in a Rat Model of Social Stress," Brain Res, 1539: 73, 2013.
Jiang, B., Xiong, Z., Yang, J., Wang, W., Wang, Y., Hu, Z. L., . . . Chen, J. G., "Antidepressant-Like Effects of Ginsenoside Rg1 are Due to Activation of the BDNF Signalling Pathway and Neurogenesis in the Hippocampus," British Journal of Pharmacology, 166(6), 1872-1887, 2012.
Lee, B. B., & Lee, H. J., "Effect of Ginsenoside Re on Depression-and Anxiety-Like Behaviors and Cognition Memory Deficit Induced by Repeated Immobilization in Rats," Journal of Microbiology and Biotechnology, 22(5), 708-720, 2012.
Yong-Xin, X., & Jian-Jun, Z., "Evaluation of Anti-Fatigue Activity of Total Saponins of Radix Notoginseng," Indian Journal of Medical Research, 137(1), 151, 2013.
Hunt EJ, S Wessely, N Jones, RJ Rona, N Greenberg, "The Mental Health of the UK Armed Forces: Where Facts Meet Fiction," Eur J Psychotraumatol, 5, 2014.
Murakami, S., Imbe, H., Morikawa, Y., Kubo, C., & Senba, E., "Chronic Stress, as Well as Acute Stress, Reduces BDNF mRNA Expression in the Rat Hippocampus but Less Robustly," Neuroscience Research, 53(2), 129-139, 2005.
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