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문제 정의
- 본 연구는 천연물과 약용 후보물질이 체내에 유입되었을 때, 어떠한 효소와 대사반응을 나타낼지 유사도 모델을 통해 예측을 하였다. 그리고 어떤 유사도 모델이 예측에 적합한지를 분석하였다.
- 이로 인해 천연물을 기반으로 하는 외인성 대사물질이 인체 내에서 효소와의 작용으로 인해 일으키는 변화와 해당 물질의 효능에 대한 활용을 위해 효소의 대사반응에 대한 특징을 지식베이스로 구축하는 연구가 진행되었다. 본 연구는 효소의 대사반응에 대한 데이터베이스를 활용하여 천연물이나 새로운 물질이 체내에 들어왔을 때, 어떤 효소에 의해 변환될지를 예측하고자 한다. 예측을 위해서 유사도 모델들을 사용하여 분석하고, 다양한 유사도 모델 중에서 어떤 모델이 효소의 반응성을 예측하는데 적합한지 제안한다.
- 본 연구에서는 기질이 반응하는 효소를 예측하기 위한 데이터 집합으로, 대사반응에 대한 데이터가 축적되어 있는 BRENDA와 HMDB에서 정보를 수집했다. 이 중 인간과 관련된 효소의 대사반응 데이터를 추출하여 분석에 사용하였다.
제안 방법
- 정규화 된 물리화학적 속성 1,444개를 대상으로 유사도 계산을 수행하였다. 13개 유사도 모델을 사용한 계산과 반응성 결과가 다양한 값의 범위를 갖기 때문에 각 반응성 값을 모델별로 정규화 하였다.
- 총 13가지의 상이한 유사도 모델을 통해 분석을 하였다. 결과 값에서 민감도와 AUC를 기반으로 비교 분석하였다. 그 결과 천연물, 약용 후보물질과 체내의 효소 사이의 반응성을 예측하는데 있어서 Simpson coefficient 모델이 가장 좋은 성능을 보여주었다.
- 본 연구는 천연물과 약용 후보물질이 체내에 유입되었을 때, 어떠한 효소와 대사반응을 나타낼지 유사도 모델을 통해 예측을 하였다. 그리고 어떤 유사도 모델이 예측에 적합한지를 분석하였다. 총 13가지의 상이한 유사도 모델을 통해 분석을 하였다.
- 이를 질의 기질(true set)로 구성하였다. 다음으로 6,069개의 기질에 대한 물리화학적 정보를 구축하기 위해, PaDEL descriptor를 활용하여 각 기질 당 1,444개의 속성 정보를 추출하였다. 다음으로 표 1에서 선별한 유사도 모델을 Java 언어로 구현하였다.
- 본 연구에서는 유사도를 분석할 수 있는 다양한 모델 중 [11-12]에서 분석한 유사도 모델들의 군집화 결과를 기본으로 동일한 군집에서 중복 사용되지 않도록 모델을 선정하였다. 이 과정을 통해 Chebyshev L infinite similarity, Cosine similarity, Jeffreys similarity, Pearson x2 similarity, Sorensen similarity, Squared chord similarity, Tanejasimilarity, Tanimoto similarity, Wave Hedges similarity 모델 8개를 선정하였다.
- 본 연구는 효소의 대사반응에 대한 데이터베이스를 활용하여 천연물이나 새로운 물질이 체내에 들어왔을 때, 어떤 효소에 의해 변환될지를 예측하고자 한다. 예측을 위해서 유사도 모델들을 사용하여 분석하고, 다양한 유사도 모델 중에서 어떤 모델이 효소의 반응성을 예측하는데 적합한지 제안한다. 이를 위해 2장에서는 연구를 위해 사용된 효소 대사반응과 관련된 데이터베이스와 유사도 분석에 대한 개념을 서술하고, 3장에서는 유사도 분석 방법과 유사도 모델 별 분석 결과를 비교한다.
- 웹을 기반으로 제안한 효소 반응성 예측 시스템을 구축하였다. URL은 http://rxn.
- 위 과정을 반복 수행하여 질의 기질과 해당 효소와 반응하는 기질들에 대한 유사도를 계산하고, 이를 기반으로 반응성을 측정하여 가장 높은 반응성을 갖는 효소를 제시한다.
- 이들 모델들의 비교는 민감도(Sensitivity)와 AUC(: Area Under an ROC Curve)[14] 분석을 기반으로 한다. 이 값을 활용하여 모델간의 성능을 비교한다.
- 본 연구에서는 유사도를 분석할 수 있는 다양한 모델 중 [11-12]에서 분석한 유사도 모델들의 군집화 결과를 기본으로 동일한 군집에서 중복 사용되지 않도록 모델을 선정하였다. 이 과정을 통해 Chebyshev L infinite similarity, Cosine similarity, Jeffreys similarity, Pearson x2 similarity, Sorensen similarity, Squared chord similarity, Tanejasimilarity, Tanimoto similarity, Wave Hedges similarity 모델 8개를 선정하였다. 한편 가장 널리 이해되고 많이 사용되는 Euclidean similarity, Tanimoto similarity 모델을 추가하였다.
- 대사물질에 대한 정보는 총 130가지 제공되고, 대표적으로 화학식, SMILES(: Simplified Molecular-Input Line-Entry System, 화학 물질 종의 구조를 ASCII문자열로 기술한 것), InChI(: International Chemical Identifier, 데이터베이스와 웹에서 검색을 용이하게하기위해 분자 정보를 암호화한 화학 물질의 텍스트 식별자), InChiKey(웹 검색을 쉽게 하기 위해 해쉬된 InChI 코드), 물리적 특성, 생물학적 위치, 관련된 질병 정보들을 제공한다. 이 중 효소 반응 예측을 위해 효소정보와 반응하는 대사물질의 정보를 획득하였다. 이 데이터는 유사도 모델 분석을 통해서 효소의 대사 반응 예측을 위한 초기 데이터로 사용하였다[7].
- 다음으로 표 1에서 선별한 유사도 모델을 Java 언어로 구현하였다. 이를 바탕으로 질의 기질 1,685개에 대해 0.1부터 1까지 반응성 임계값(threshold)를 지정하여 민감도를 분석하였다.
- 추출된 물리화학적 정보를 기반으로 13개 유사도 모델에 대한 평가를 수행한다. 이들 모델들의 비교는 민감도(Sensitivity)와 AUC(: Area Under an ROC Curve)[14] 분석을 기반으로 한다.
- 하나의 질의 기질에 대한 반응성 계산에 있어서 입력되어지는 1,444개의 물리화학적 정보는 다양한 범위의 실수 값이기 때문에, 일관성 있는 처리를 위해 질의 기질과 유사도 계산 대상 기질들에 대한 정규화를 수행하였다. 정규화 된 물리화학적 속성 1,444개를 대상으로 유사도 계산을 수행하였다.
- 이 과정을 통해 Chebyshev L infinite similarity, Cosine similarity, Jeffreys similarity, Pearson x2 similarity, Sorensen similarity, Squared chord similarity, Tanejasimilarity, Tanimoto similarity, Wave Hedges similarity 모델 8개를 선정하였다. 한편 가장 널리 이해되고 많이 사용되는 Euclidean similarity, Tanimoto similarity 모델을 추가하였다. 또한 앞서 언급한 연관계수 및 상관 계수 방법을 제공하기 위해 Pearson correlation coefficient, Simpson coefficient, Spearman correlation coefficient 모델 3개를 선정하였다.
대상 데이터
- HMDB(: Human Metabolome Database)는 인체에서 발견되는 작은 분자의 대사 정보를 제공하는 데이터베이스로 화학적 데이터, 임상 데이터, 분자 생물학과 생화학 데이터를 포함한다. 데이터베이스는 총 114,110 개의 대사물질에 대한 정보를 제공하고, 이는 5,702 개의 단백질 서열 정보와 연결되어 있다. 대사물질에 대한 정보는 총 130가지 제공되고, 대표적으로 화학식, SMILES(: Simplified Molecular-Input Line-Entry System, 화학 물질 종의 구조를 ASCII문자열로 기술한 것), InChI(: International Chemical Identifier, 데이터베이스와 웹에서 검색을 용이하게하기위해 분자 정보를 암호화한 화학 물질의 텍스트 식별자), InChiKey(웹 검색을 쉽게 하기 위해 해쉬된 InChI 코드), 물리적 특성, 생물학적 위치, 관련된 질병 정보들을 제공한다.
- 인간과 관련된 데이터는 많은 연구로 인해 효소의 대사경로에 대한 신뢰도가 높아 효소 반응성 예측을 위한 모델을 설계하는데 있어서 적합하다. 분석에 사용된 데이터는 효소 2,531개와 기질 6,069개를 포함하고, 각 효소는 최소 1개에서 최대 57개의 기질 정보를 가진다.
- 또한 앞서 언급한 연관계수 및 상관 계수 방법을 제공하기 위해 Pearson correlation coefficient, Simpson coefficient, Spearman correlation coefficient 모델 3개를 선정하였다. 선택된 유사도 모델은 거리기반, 연관계수, 상관계수 방법을 모두 포함하는 13개 모델을 선정하였다. 선정된 13개 모델의 수식은 표 1과 같다.
- kr이다. 시스템구축을 위해 2장에서 제시한 HMDB와 BRENDA 데이터를 획득하여 데이터베이스를 구축하였고, 표1에서 제시한 모델들을 구현하였다. 사용방법은 그림 3과 같은 화면에서 하나의 질의 기질의 SMILES 값을 입력하거나 여러 기질들의 SMILES로 구성된 파일을 입력하고 임계치를 지정해야 한다.
- 유사도 모델을 활용한 질의 기질에 대한 효소 반응성을 예측하기 위해, 먼저 획득한 2,531개의 효소 및 6,069개 기질 정보로부터 유일한 기질 정보 1,685개를 추출하였다. 이를 질의 기질(true set)로 구성하였다.
- 이 중 효소 반응 예측을 위해 효소정보와 반응하는 대사물질의 정보를 획득하였다. 이 데이터는 유사도 모델 분석을 통해서 효소의 대사 반응 예측을 위한 초기 데이터로 사용하였다[7].
- 본 연구에서는 기질이 반응하는 효소를 예측하기 위한 데이터 집합으로, 대사반응에 대한 데이터가 축적되어 있는 BRENDA와 HMDB에서 정보를 수집했다. 이 중 인간과 관련된 효소의 대사반응 데이터를 추출하여 분석에 사용하였다. 인간과 관련된 데이터는 많은 연구로 인해 효소의 대사경로에 대한 신뢰도가 높아 효소 반응성 예측을 위한 모델을 설계하는데 있어서 적합하다.
- 하나의 질의 기질에 대한 반응성 계산에 있어서 입력되어지는 1,444개의 물리화학적 정보는 다양한 범위의 실수 값이기 때문에, 일관성 있는 처리를 위해 질의 기질과 유사도 계산 대상 기질들에 대한 정규화를 수행하였다. 정규화 된 물리화학적 속성 1,444개를 대상으로 유사도 계산을 수행하였다. 13개 유사도 모델을 사용한 계산과 반응성 결과가 다양한 값의 범위를 갖기 때문에 각 반응성 값을 모델별로 정규화 하였다.
- 그리고 어떤 유사도 모델이 예측에 적합한지를 분석하였다. 총 13가지의 상이한 유사도 모델을 통해 분석을 하였다. 결과 값에서 민감도와 AUC를 기반으로 비교 분석하였다.
데이터처리
- 결과에 대한 분석을 위해 민감도와 AUC 값을 사용하였다. 민감도는 정확하게 예측된 결과 중에서 실제 결과 또한 사실일 경우를 나타내는 변수로 모델 구축과 입력 값에 대한 품질 보증을 위한 필수요소이다.
- 제안한 수식의 의미는 단순 합이나 평균을 사용하게 되면 소수의 이상치 때문에 대표 유사도 값이 편향될 수 있다. 따라서 평균을 기준으로 하여 평균값 이상의 값에 대해서 논리곱을 사용하여 표준편차를 가중하였다. 이는 평균보다 높은 유사도 점수들에 대해서 높은 민감도로 분석을 할 수 있다.
- 한편 가장 널리 이해되고 많이 사용되는 Euclidean similarity, Tanimoto similarity 모델을 추가하였다. 또한 앞서 언급한 연관계수 및 상관 계수 방법을 제공하기 위해 Pearson correlation coefficient, Simpson coefficient, Spearman correlation coefficient 모델 3개를 선정하였다. 선택된 유사도 모델은 거리기반, 연관계수, 상관계수 방법을 모두 포함하는 13개 모델을 선정하였다.
이론/모형
- 기질의 물리화학적 정보를 기반으로 유사도 예측을 통해, 효소의 반응성을 예측할 수 있기 때문이다. 기질의 물리화학적 정보를 추출하기 위해 PaDEL descriptor[13]을 사용하였다. PaDEL descriptor는 가장 많은 물리화학적 정보를 추출할 수 있고 가장 널리 사용되기 때문에 선택하였다.
- 추출된 물리화학적 정보를 기반으로 13개 유사도 모델에 대한 평가를 수행한다. 이들 모델들의 비교는 민감도(Sensitivity)와 AUC(: Area Under an ROC Curve)[14] 분석을 기반으로 한다. 이 값을 활용하여 모델간의 성능을 비교한다.
- 질의 기질에 대해 2,531개의 효소 중 가장 반응성이 높은 효소를 예측하기 위해, 본 연구에서는 유사도 모델을 적용한다. 이는 질의 기질과 효소를 직접 비교하는 것이 아니고, 효소가 반응한다고 알려져 있는 효소의 기질들과 질의 기질사이에 유사도를 계산하는 것을 의미한다.
성능/효과
- 유사도 모델에 대한 AUC는 그림 2와 같다. 가장 좋은 성능을 보이는 모델은 Simpson coefficient 모델이었고, 다음으로 Sorensen similarity, Cosine similarity 순으로 나왔다.
- 결과 값에서 민감도와 AUC를 기반으로 비교 분석하였다. 그 결과 천연물, 약용 후보물질과 체내의 효소 사이의 반응성을 예측하는데 있어서 Simpson coefficient 모델이 가장 좋은 성능을 보여주었다. 이는 이후 천연물이나 약용 후보물질들을 통해 신약을 개발하는데 있어서 시간과 비용의 단축에 기여를 할 수 있다.
- 실험결과는 그림 1과 같다. 민감도에 있어 Pearson x2 similarity가 가장 우수 하였으며, Jeffreys similarity, 다음으로Taneja similarity 순이었다.
- 민감도와 AUC 모두를 고려할 때, Simpson coefficient가 가장 좋을 결과를 생성했고 다음으로 Pearson x2 similarity, Pearson correlation coefficient 순이었다.
- 하나의 효소는 하나 이상의 기질에 반응할 수 있다. 분석 대상이 되는 데이터에서는 효소 하나가 최대 57개의 기질과 반응한다는 정보를 표함하고 있다. 달리 표현하면 57개의 기질 정보가 하나의 효소를 설명할 수 있음을 의미한다.
- 제안한 수식의 의미는 단순 합이나 평균을 사용하게 되면 소수의 이상치 때문에 대표 유사도 값이 편향될 수 있다. 따라서 평균을 기준으로 하여 평균값 이상의 값에 대해서 논리곱을 사용하여 표준편차를 가중하였다.
후속연구
- 향후 연구에서는 인간의 내장에 존재하는 미생물들의 대사 데이터를 수집, 분석하여 본 연구를 확장 시키고자 한다. 장에 존재하는 미생물들의 대사 반응이 인체에 미치는 영향에 대해 규명을 하는 것은, 인체에 유용물질의 발굴에 있어서 도움이 되기 때문이다.
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