[논문]고려인삼의 Cytochrome P450 및 P-Glycoprotein 매개 약물 상호작용에 미치는 영향

남기열; 양병욱; 신왕수; 박종대

고려인삼의 Cytochrome P450 및 P-Glycoprotein 매개 약물 상호작용에 미치는 영향
A Systematic Review on Potential Drug Interactions of Korean Ginseng Based upon Cytochrome P450 and P-Glycoprotein 원문보기

생약학회지, v.49 no.2, 2018년, pp.85 - 102

남기열 (충남농업마이스터대학) , 양병욱 (세명대학교 링크플러스 육성사업단) , 신왕수 (고려인삼연구(주) 중앙연구소) , 박종대 (고려인삼연구(주) 중앙연구소)

Abstract ▼ AI-Helper

A drug interaction is a situation in which a substance affects the activity of a drug, synergistically or antagonistically, when both are administered together. It has been shown that orally taken ginsenosides are deglycosylated by intestinal bacteria to give ginsenosides metabolites, which has been considered to be genuine pharmacological constituents and to exhibit drug interactions. Animal experimental results demonstrated that ginsenoside metabolites play an important role in the inhibitory or inductive action of both CYPs (cytochrome p450) and P-gp (p-glycoprotein), thereby can be applied as metabolic modulator to drug interactions. Very few are known on the possibility of drug interaction if taken the recommended dose of ginseng, but it has been found to act as CYPs inductor and P-gp inhibitor in any clinical trial, suggesting the risk that side effects will occur. It has been recently reported that interactions might also exist between ginseng and drugs such as warfarin, phenelzine, imatinib and raltegravir. Moreover, medicinal plants are increasingly being taken in a manner more often associated with prescription medicines. Therefore, considering the extensive applications of ginseng for safety, the aim of this review is to present a comprehensive overview of ginseng and drug interactions based upon pharmacodynamic and pharmacokinetic evidences.

주제어

표/그림 (6)

표 Table I. The modulation of CYPs (Cytochrome P450) by ginseng
그림 Fig. 1. Chemical structures of protopanaxadiol ginsenosides produced from a protopanaxadiol saponin during the chemical and bio-logical processes.
그림 Fig. 2. Chemical structures of protopanaxatriol ginsenosides produced from a protopanaxatriol saponin during the chemical and bio-logical processes.
표 Table II. In vitro and in vivo modulation of P-gp (P-glycoprotein) by ginseng
표 Table III. Clinical trials and case reports of ginseng-drug interactions
표 Table III. Continued

AI 본문요약
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문제 정의

인삼복용의 안전성확보와 활용성 제고를 위해서는 인삼의 약물 상호작용에 대한 정보가 매우 중요하다. 따라서 본 논문에서는 인삼의 약물대사에 중요한 역할을 하는 CYP와 P-gp에 미치는 영향과 약물과의 상호작용 가능성에 대해 그 동안 수행된 실험적 연구와 임상사례 보고, 그리고 임상시험을 통해 얻은 결과들을 종합 정리하였다.

가설 설정

⁴³⁾ 또한 GRh2의 20(S형)과 20(R)형의 P-gp 억제효과에 대한 랫드 경구투여시험과 ADR 내성 유방암세포주(MCF-7/Adr cells)와Caco-cell를 이용한 in vitro 실험 결과 20(S) 형의 G-Rh2가 보다 강한 억제효과를 보였다.⁴⁴⁾ P-gp의 과발현은 암세포의 다제 내성과 관련이 있다. P-gp 과발현 KB-C2 세포 실험에서 진세노사이드의 가수분해 대사체가 P-gp 기질물질인 daunorubicin의 세포내 축적을 증가시켜, P-gp 억제효과를 보였으며, 그 중에서도 PT계 진세노사이드 대사체(M4)가 PD계 대사체(M1, M12)보다 강한 P-gp 배출기능의 억제 효과를 보였다.

제안 방법

³²⁾ 또한 aPPD와 aPPT는 in vitro 시험을 통해 인체 간이나 장관에서 CYP3A4에 의해 매개되는 활성형 vit D3의 분해작용(불활성화)을 억제하는 효과가 제시되었다.³³⁾ 5종의 주요 cDNA-expressedCYPs(인체 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,CYP3A4)에 대한 진세노사이드(Rb1, Rb3, Rd, Re, Rg2, Rg1)와 프로사포게닌(Rg3, Rh2, C-K), 그리고 사포게닌(PPD, PPT, 20(R)-PPD, 20(R)-25-OH-PPD, 20(R)-25-PPT, 25-OCH3-PPD) 총 15종의 억제효과를 검정하였다. 이들 진세노사이드들은 같은 핵 구조를 공유하고 있지만, 담마란구조에 연결된 글리코실기의 종류와 수, 위치에 따라 CYPs효소에 미치는 효과의 차별성을 보였다.
이로서 CYPs효소 활성과 진세노사이드 구조 간에는 구조-활성 관계(SAR)가 존재하는 것으로 보였다.^34,35) 랫드 1차배양 간세포 실험계에서 인삼과 미국삼 추출물이 CYP2B1 또는CYP3A23 효소의 mRNA 발현에 영향을 미치지 않음을 관찰하고 in vivo 실험에서 그 효과를 검정하였다.²⁰⁾ 실험쥐(SDrats)에 인삼추출물과 미국삼 추출물을 복강 또는 경구투여는간의 CYP2B1, CYP3A23, 또는 CYP1A2 mRNA 발현, 또는 간 마이크로솜 CYP2B 매개 7-benzyloxy resorufin Odealkylation(BROD) 또는 CYP1A 매개 7-ethoxyresorufinO-dealkylation(EROD) 활성화에는 영향을 미치지 않았다.
그러나 다른 진세노사이드들은 효과가 없었다.⁵²⁾ 유방암 내성 단백질(breast cancer resistance protein: BCRP)의과발현 인체유방암세포주(MCF-7/MX cells)를 이용하여 진세노사이드가 BCRB 저해제로 작용하는 조사하였다. 진세노사이드 가운데 그 대사체(G-Rh2, aPPD, aPPT)는 항암제mitoxantrone(MX)의 다제내성 암세포에 대한 독성을 증가시켰으며, aPPD가 가장 강한 독성을 보였다.
그러나 인삼은 CYPs 활성에 유의한 영향을 미치지 않았다.⁵⁵⁾ 또한 동 연구자들은 약물상호작용이 연령과 관련성이 있는지 등을 고려하여 노인을 피험자를 대상(평균 67세, n=24)으로 상기와 같은 시험방법으로 특정시점에서 채취한 검체의 CYPs phenotypic ratios를 평가지표로 하여 CYP3A4, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 효소 활성에 미치는 효과를 조사하였다. 그 결과 인삼투여는 CYP2D6에 대한 유의한 억제효과를 보였으나 억제 정도는 약 7%로 약해서 임상적 유의성은 없는 것으로 평가되었다.
등은 미국삼이 와파린의 효과에 미치는 영향을 조사하였다. 건강한 피험자(n=20)를 대상으로 1주 동안에 3일 연속와파린(5 mg/day)를 투여하고, 2주째에 미국삼 투여군과 위약군으로 무작위로 구분하여 미국삼(2 g/day, 진세노사이드 5.19% 함유)과 위약(2 g/day)을 각각 3주 연속 투여하였다. 또한 4주째에는 모든 환자들은 와파린 5 mg/day를 3일 연속 투여하고, 미국삼투여군과 위약군의 혈중 와파린 농도와 AUC, INR 등을 비교하였다.
인삼과 와파린과의 약물상호작용 가능성이 보고됨에 따라 Jiang과 공동연구자들은 12명의 남성 피험자를 대상으로 임상적 평가를 하였다. 고려인삼(3 g/day)를 1주간 투여하고 투여 전후에 항혈전약물인 와파린(25 mg)를 1회 투여하고 혈액 중 CYP2C9 효소에 의해 대사되는 S-warfarin(S-7-hydroxywarfarin)과 또한 CYP3A4와 CYP2C9 효소 대사체인 Rwarfarin의 변화를 분석하여 인삼병용에 의한 와파린 대사에 미치는 영향을 검정하였다. 그 결과 인삼투여는 건강인 피험자의 와파린 대사체들의 배설이나 분포 등의 약물동학적 지표 또는 혈액응고(INR)과 혈소판응집능의 변화에 영향을 미치지 않았다.
⁹⁰⁾ 또한, 새로 진단된 허혈성 뇌졸중 환자(n=25)를 대상으로 무작위 개방 대조시험법으로 인삼과 와파린의 약물상호 작용 가능성을 평가하였다. 고려인삼과 와파린 동시 투여군(n=12)과 와파린 단독투여군(n=13)으로 구분하여 2주 동안 투여하고 prothrombin time(PT)과INR 지수 변화를 조사하였다. 투여 후 2주 및 3주째 조사 결과, 두 군간 유의한 변화의 차이를 보이지 않아 인삼은 와파린의 약효에 영향을 미치지 않았다.
19% 함유)과 위약(2 g/day)을 각각 3주 연속 투여하였다. 또한 4주째에는 모든 환자들은 와파린 5 mg/day를 3일 연속 투여하고, 미국삼투여군과 위약군의 혈중 와파린 농도와 AUC, INR 등을 비교하였다. 와파린의 최고 INR 수치가 미국삼투여 2주 후에 위약군에 비해 유의하게 저하되었다.
³⁹⁾ G-Rg3은 약물 내성을 가진 사람 섬유아종 세포주(KBV20C cells)⁴⁰⁾와 ADR내성 백혈병 세포41)에서 형광탐침 물질로 사용된 rhodamine 123의 세포 내 축적을 용량 의존적으로 촉진시켰으나 양친 KB 세포(parental KB cells)에는 영향을 미치지 않았다. 또한 G-Rg3은 3H-vinblastine 배출을 억제하고 KBV20C 세포에서 doxorubicin, COL, VCR 및 VP-16에 대한 다제 내성(MDR)을 역전시켰다.⁴⁰⁾ 인체유방암세포(MCF-7)를 이식한 누드마우스와 랫드 실험에서도 G-Rg3는 paclitaxel의 항종양 효과증강과 생체이용률을 증가시켰다.
^49,50) 아울러 그 실험적 증거로 Caco-2 세포와 MDR1세포주를 이용한 in vitro에서 P-gp저해제(verapamil, cyclosporine A)처리에 의해 GRh2와 C-K의 배출이 억제됨을 관찰하고, MDR1a/b(-/-)FVB mice를 이용한 in vivo에서도 P-gp저해제 투여로 plasmaC(max)와 AUC(0-24h)이 증가됨을 제시하였다. 또한 SD rat 이용 인삼(Panax ginseng 현탁액: 150 mg/kg/day, 14 연속 경구투여)과 fexofenadine(P-gp 기질약물: 10 mg/kg, iv; 또는 100 mg/kg, po; 1회 투여)의 동시 투여에 의한 약동학적 상호작용을 조사하였다. 인삼 투여는 fexofenadine의 혈중 Cmax,AUC감소를 초래하여 기질 약물의 생체이용율의 감소 효과가 관찰되었다.
등⁶⁰⁾은 홍삼과 발효홍삼이 주요 약물대사효소인 CYPs 및 약물수송단백인 P-gp에 미치는 영향을 지표약물을 이용하여 평가하였다. 무작위배정, 공개, 교차시험으로 홍삼군과 발효홍삼군에 각 15명씩 배정된 시험대상자에게 2주간 홍삼과 발효홍삼을 복용하기 전과 후 cocktail 기법을 이용하여 지표약물로 caffeine, losartan, dextromethorphan, omeprazole, midazolam, fexofenadine을 투여하고 약동학 채혈과 채뇨를 실시하였다. 혈중 약물농도를 측정하여 약동학 파라미터를 산출하고, 홍삼과 발효홍삼 섭취 전에 비해 섭취 후 기하평균비의 90% 신뢰구간을 구하여 그 효과를 검정하였다.
⁶⁸⁾ 또한 민감한 CYP3A4 기질 물질로 알려진 indinavir(HIV 단백질 분해효소 억제제)의 대사에 미치는 미국삼의 효과를 건강한 성인 피험자(n=14)를 대상으로 조사하였다. 미국삼(3 g/일)과 indinavir 800 mg(3회/일)을 2주간에 걸쳐 투여하였다. 미국삼 추출물 투여는 CYP3A4 기질 물질인 indinavir의 약물 동학적 변화는 보이지 않아 CYP3A4 효소 활성에는 영향을 미치지 않았다.
Lee와 공동연구자들(2008)은 HIV 환자들이 약초제품을 흔히 섭취하고 있어 항바이러스제와 약물 상호 작용을 나태 낼 가능성이 있는지를 평가하였다. 성인 피험자(n=10)를 대상으로 미국삼 추출물(400 mg/day)을 2주간 투여하고 투여 전후 에이즈 치료제(zidovudine: 300 mg)를 경구투여하고 2상 약물 대사 효소에 미치는 영향을 조사하였다. 미국삼 추출물은 zidovudine의 혈중 농도(AUC)와 청소율(total clearance ratio) 등에 유의한 영향을 미치지 않았다.
등은 심장판막치환술을 시행한 와파린을 복용하고 있는 환자(n=24)를 대상으로 이중맹검 교차 시험법으로 고려홍삼(물 추출물)과 와파린과의 약물상호 작용이 있는지를 조사하였다. 와파린과 고려홍삼(1 g/day) 및 위약을 각각 병용투여하고 투여 후 3주와 6주째 혈중 와파린 농도와 INR변화를 조사하였다. 위약군과 홍삼투여군 간에 INR의 유의한 차이는 보이지 않았다.
지금까지 인삼의 P-gp에 대한 in vitro와 in vivo 연구결과를 Table II에 요약하였다. 진세노사이드가 P-gp 기질 물질로 작용하는 지를 Caco-2, L-MDR1세포를 이용하여 진세노사이드 수송 및 흡수 실험을 실시하였다. G-Rb2, -Rc, -Rg2, -Rg3, -Rd, -Rb1은 P-gp기질물질로 작용함이 확인되었으며, 이들 진세노사이드의 흡수는 verapamil(P-gp 저해제)에 의해 유의하게 증가되었다.
무작위배정, 공개, 교차시험으로 홍삼군과 발효홍삼군에 각 15명씩 배정된 시험대상자에게 2주간 홍삼과 발효홍삼을 복용하기 전과 후 cocktail 기법을 이용하여 지표약물로 caffeine, losartan, dextromethorphan, omeprazole, midazolam, fexofenadine을 투여하고 약동학 채혈과 채뇨를 실시하였다. 혈중 약물농도를 측정하여 약동학 파라미터를 산출하고, 홍삼과 발효홍삼 섭취 전에 비해 섭취 후 기하평균비의 90% 신뢰구간을 구하여 그 효과를 검정하였다. 실험결과 홍삼과 발효홍삼은 CYP2C19과 CYP2D6에 영향을 주지 않으며, CYP1A2, CYP2C9, CYP3A4를 억제하지만 효과의 크기가 작아 임상적인 의미는 없는 것으로 평가되었다.

대상 데이터

인삼과 항우울 약물(MAO 저해제)인 페넬진을 함께 복용을 피해야 한다는 2개의 사례보고 있다. 64세(여성)의 페넬진 복용(45-60 mg/day) 중인 우울증 환자는 인삼(인삼차)섭취(복용기간 명시 없음)로 두통, 불면증, 그리고 떨림 증상을 경험하였다. 그런데 페넬진 복용전 에는 인삼을 섭취해도 그런 증상은 경험하지 못했다.
⁶⁹⁾ 그러나 HIV 감염자로서 C형 간염 병력을 가진 랄테그라빌(Raltegravir: HIV-1 감염치료 제)복용 환자의 경우 인삼 섭취에 의한 약물 상호 작용에 대한 사례가 보고되었다. 사례자의 경우 인삼섭취(39일, 인삼 타브렛 제품) 후 급성 간 효소의 증가, 황달, 현저한 체중감소 등이 있었으나 입원하여 인삼 중단 후 개선되었다. 인삼섭취는 약물 상호 작용을 통해 랄테그라빌의 혈중농도를 증가시키는 것으로 제시되었다.

성능/효과

²²⁾ 한편 ginsenosides의 in vitro 효과 조사에서 인삼추출물(extract)의 CYP1 효소 억제활성을 보인 농도(100 µg/ml)에 존재하는 각각의 진세노사이드(Rb1, Rb2, Rc, Rd, Re,Rf, Rg1) 함유농도와 이들 진세노사이드 혼합물은 억제활성을 보이지 않았다.19) 재조합된 인체 CYPs의 활성에 미치는 7종의 진세노사이드효과를 조사한 결과 G-Rd는 CYP3A4와 CYP2D6에 대한 약한 억제효과를, CYP2C19와 CYP2C9에 대해서는 더욱 약한 억제활성을 보였다. 그러나 CYP3A4에대한 IC50농도는 양성대조물질로 사용한 강력한 저해제(ketoconazole)보다 1,000배 이상의 높은 농도를 보였다.
¹⁾ 특히 인삼은 최근 20년간 미국이나 유럽각국에서 식이보충제로 사용되어 왔고 미국 시장에서도 가장 인기 있는 약초 중의 하나로 판매되고 있다.^2,3) 우리나라 성인 대상 건강식품 사용 현황조사(30~69세, 3,000명)에서도 62.4%가 건강식품을 섭취하고 있었고, 그 중 인삼제품 섭취가 1위로 23.1%를 보였다.⁴⁾ 또한 인삼은 암환자들이 흔히 사용하는 20개 보완대체의약(CAM) 중의 하나이다.
^34,35) 랫드 1차배양 간세포 실험계에서 인삼과 미국삼 추출물이 CYP2B1 또는CYP3A23 효소의 mRNA 발현에 영향을 미치지 않음을 관찰하고 in vivo 실험에서 그 효과를 검정하였다.²⁰⁾ 실험쥐(SDrats)에 인삼추출물과 미국삼 추출물을 복강 또는 경구투여는간의 CYP2B1, CYP3A23, 또는 CYP1A2 mRNA 발현, 또는 간 마이크로솜 CYP2B 매개 7-benzyloxy resorufin Odealkylation(BROD) 또는 CYP1A 매개 7-ethoxyresorufinO-dealkylation(EROD) 활성화에는 영향을 미치지 않았다.²⁰⁾
¹⁹⁾ 그러나 랫드 1차배양 간세포 실험계에서 인삼과 미국삼 추출물은 CYP2B1 또는 CYP3A23 유전자 발현에는 영향을 미치지 않았다.²⁰⁾ 인삼추출물(BST204)은 CYP2C8, CYP2D6, CYP2C9, CYP2B6 효소 활성을 억제하였으나, in vivo에서는 활성의 억제 또는 유도효과는 보이지 않았다.²¹⁾ 랫드 1차 간세포 배양시험에서 홍삼추출물(100, 500 µg/mL)은 콜레스테롤 대사에 관여하는 CYP7A1, CYP8B1, MRP2의 mRNA 발현을 촉진하고, G-Ro, -Rg3 -Rg1, -Re, -Rg2 도 역시 CYP7A1의 상향조절에 기인한 콜레스테롤 대사를 촉진하는 효과를 보였다.
21) 랫드 1차 간세포 배양시험에서 홍삼추출물(100, 500 µg/mL)은 콜레스테롤 대사에 관여하는 CYP7A1, CYP8B1, MRP2의 mRNA 발현을 촉진하고, G-Ro, -Rg3 -Rg1, -Re, -Rg2 도 역시 CYP7A1의 상향조절에 기인한 콜레스테롤 대사를 촉진하는 효과를 보였다.
또한 CYP2C9 효소활성은 G-Rc와 G-Rf의 처리농도(200 µM)에서 각각 70%, 54%의 활성증가가 관찰되었다.²⁴⁾ CYP2C9와 CYP3A4 효소 활성에 대한 Tolbutamide 4-methylhydroxylation와 testosterone 6 beta-hydroxylation을 지표반응으로평가한 in vitro에서 CYP2C9와 CYP3A4효소에 G-Rd는 GRb1, Rb2, Rc보다 강한 억제 활성을 보였다.²⁵⁾ CYP3A 효소는 임상적으로 사용되는 약물의 40~50%를 대사하는 주요한 약물대사 효소로서 약물개발이나 약초-약물상호작용의 가능성을 예측하는데 사용되는 효소이다.
²⁵⁾ CYP3A 효소는 임상적으로 사용되는 약물의 40~50%를 대사하는 주요한 약물대사 효소로서 약물개발이나 약초-약물상호작용의 가능성을 예측하는데 사용되는 효소이다.^26,27) 인체 간 마이크로솜과 cDNA 발현 CYP3A4를 사용한 실험에서도 G-Rb1은 뚜렷한 영향을 미치지 않았으나 G-Rb1의 가수분해 산물인 G-Rh1과 G-F1은 CYP3A4 효소에 대한 경쟁적 억제 효과를 보였다. 특히 진세노사이드 aglycone인 20(S)-protopanaxadiol(aPPD)과 20(S)-protopanaxatriol(aPPT)은 CYP3A4활성에 강력한 경쟁적 억제 활성을 보였다.
9로서 극히 높았다.²⁹⁾ 랫드 간 마이크로솜에서 Rb1, Rb2, Rc, Compound-K(C-K), Re, Rg1은 CYP3A효소 활성에 저해 효과를 보이지 않았으나 G-Rg2는 약한저해 효과를, 20(S)-protopanaxatriol(aPPT)은 CYP3A 활성에 대한 강력한 경쟁적 억제활성을 보였다.³⁰⁾ 또한 인체 재조합 CYPs에서 주요 장내 세균의 대사체인 C-K는 CYP3A4와 CYP2C9 효소 활성을 억제하였으며 인체마이크로솜에서 CYP2C9와 CYP3A4의 효소 활성의 IC50은 각각 16.
그러나 CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C19에는 거의 영향을 미치지 않았다.³¹⁾ 인체 대장 마이크로솜(HIM)과 인체 간 마이크로솜(HLM)에서 aPPD 대사에 관여하는 인체 p450 효소의 활성 조사에서 조합된 인체 P450 효소 가운데 CYP3A4가 aPPD의 생물학적 변화체인 aPPD의 산화체 형성에 가장높은 활성을 보임으로서 aPPD는 CYP3A4의 기질로 작용함을 확인하였다. 이로서 aPPD는 다른 치료제와 병용시 약물 상호작용의 유발 가능성이 시사되었다.
1%를 보였다.⁴⁾ 또한 인삼은 암환자들이 흔히 사용하는 20개 보완대체의약(CAM) 중의 하나이다.⁵⁾ 지난 10년간 인삼을 비롯한 은행잎 추출물, 에키네시아, 성요한풀, 마늘 등의 약초식이보충제와 처방약 사이의 다양한 약물동학적 상호작용이 보고되었다.
또한 G-Rg3은 3H-vinblastine 배출을 억제하고 KBV20C 세포에서 doxorubicin, COL, VCR 및 VP-16에 대한 다제 내성(MDR)을 역전시켰다.⁴⁰⁾ 인체유방암세포(MCF-7)를 이식한 누드마우스와 랫드 실험에서도 G-Rg3는 paclitaxel의 항종양 효과증강과 생체이용률을 증가시켰다.⁴²⁾ 이러한 Rg3에 의한 약물 배출의 억제는 Rg3가 항암제와 경쟁적으로 P-gp에 결합하여 약물(항암제) 배출을 차단하거나,⁴⁰⁾ 약물내성 세포(KBV20C)의 막 유동성을 감소시킴으로서 P-gp 매개 약물의 배출을 억제하는 것으로 여겨졌다.
그 효과기전은 부분적으로 P-gp의 ATPase 활성 억제에 기인되는 것으로 여겨졌다.⁴⁵⁾ Caco-2 cells를 이용한 digoxin의 흡수모델 실험에서 prototype ginsenosides가아닌 그 대사체(C-K, aPPD, aPPT)들이 digoxin의 배출비율(efflux ratio) 감소와, 장 관류실험(in situ)에서도 rhodamine 123의 흡수율과 투과성을 증가시키는 효과를 보였다. 이러한 진세노사이드 대사체들의 P-gp 저해 효과 결과로부터 경구투여되는 진세노사이드는 P-gp 기질약물과 병용시 약물 상호 작용 가능성을 시사되었다.
0% 이하⁴⁸⁾로 낮은 것은 G-Rh2와 C-K가 P-gp의 기질물질로 작용하여 P-gp의 배출작용에 의해 방해를 받기 때문이라고 보고하였다.^49,50) 아울러 그 실험적 증거로 Caco-2 세포와 MDR1세포주를 이용한 in vitro에서 P-gp저해제(verapamil, cyclosporine A)처리에 의해 GRh2와 C-K의 배출이 억제됨을 관찰하고, MDR1a/b(-/-)FVB mice를 이용한 in vivo에서도 P-gp저해제 투여로 plasmaC(max)와 AUC(0-24h)이 증가됨을 제시하였다. 또한 SD rat 이용 인삼(Panax ginseng 현탁액: 150 mg/kg/day, 14 연속 경구투여)과 fexofenadine(P-gp 기질약물: 10 mg/kg, iv; 또는 100 mg/kg, po; 1회 투여)의 동시 투여에 의한 약동학적 상호작용을 조사하였다.
74) 더욱이 서구에서도 많게는 암환자의 91% 까지 보조요법제로 여러 형태의 약초요법제를 섭취하는 것으로 조사되었다.⁷⁵⁾ 또한 13개국 26개 조사보고서에 의하면 암환자의 CAM 보급률은 7~64%를 보였다.
투여 후 2주 및 3주째 조사 결과, 두 군간 유의한 변화의 차이를 보이지 않아 인삼은 와파린의 약효에 영향을 미치지 않았다. 91) 상기 임상실험에서와 같이 인삼과 달리 미국삼에서 와파린의 약효에 유의한 감소 효과를 보여주었다. 이는 식물 종 차이에 의한 진세노사이드 총함량과 PPD/PPT 비율을 비롯한 진세노사이드 조성성분의 차이92)에 기인하는 것으로 보인다.
진세노사이드가 P-gp 기질 물질로 작용하는 지를 Caco-2, L-MDR1세포를 이용하여 진세노사이드 수송 및 흡수 실험을 실시하였다. G-Rb2, -Rc, -Rg2, -Rg3, -Rd, -Rb1은 P-gp기질물질로 작용함이 확인되었으며, 이들 진세노사이드의 흡수는 verapamil(P-gp 저해제)에 의해 유의하게 증가되었다.³⁸⁾ 그러나 다제 내성 마우스 림프종세포(mouse lymphoma cells)에서 G-Rg1, Re, Rc 및 Rd는 약물 배출 펌프(P-gp)에대해 저해 효과를 나타내고 저 농도에서 약물 축적 및 종양항원의 발현을 증가시켰다.
⁴⁴⁾ P-gp의 과발현은 암세포의 다제 내성과 관련이 있다. P-gp 과발현 KB-C2 세포 실험에서 진세노사이드의 가수분해 대사체가 P-gp 기질물질인 daunorubicin의 세포내 축적을 증가시켜, P-gp 억제효과를 보였으며, 그 중에서도 PT계 진세노사이드 대사체(M4)가 PD계 대사체(M1, M12)보다 강한 P-gp 배출기능의 억제 효과를 보였다. 그 효과기전은 부분적으로 P-gp의 ATPase 활성 억제에 기인되는 것으로 여겨졌다.
특히 진세노사이드의 가수 분해산물인 prosapogenin(G-Rg3, -Rh2 등)과 대사체 성분(C-K, aPPD, aPPT 등)이 주요 약물 대사인 CYP3A4를 비롯한 CYPs에 보다 강한 억제 활성을 보였다. P-gp 배출기능에 대한 진세노사이드와 그 대사체들의 in vitro 결과들은 일치하지 않았으며, 서로상반된 결과도 보였다. 진세노사이드 대사체에 의한 P-gp유도 또는 억제는 P-gp 기질물질의 흡수와 생체이용률의 변화를 초래하여 약물 상호작용 가능성을 보였다.
등은 인삼 사포닌이 MRP 혹은 P-gp에 의해 매개되는 다제내성(MDR)을 인삼 사포닌과 그 대사체들이 역전시킬 수 있는지를 P-gp와 MRP 과대 발현하는 daunorubicin과 doxorubicin 내성 급성 골수성 백혈병 세포주(AML-2/D100과 AML-2/DX100)에서 검정하였다. 그 결과 aPPT는 이들 세포주에 대한 세포독성을 보였고, AML-2/D100 세포주에 대해서는 농도의존적 다제내성을 역전시키는 효과를 보였다. 더욱이 aPPT(100 µg/mL)는 daunorubicin 세포내 축적량을 증가시켰으며 그 효과는 P-gp 저해제인 verapamil(5 µg/mL)보다강했다.
⁵⁵⁾ 또한 동 연구자들은 약물상호작용이 연령과 관련성이 있는지 등을 고려하여 노인을 피험자를 대상(평균 67세, n=24)으로 상기와 같은 시험방법으로 특정시점에서 채취한 검체의 CYPs phenotypic ratios를 평가지표로 하여 CYP3A4, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 효소 활성에 미치는 효과를 조사하였다. 그 결과 인삼투여는 CYP2D6에 대한 유의한 억제효과를 보였으나 억제 정도는 약 7%로 약해서 임상적 유의성은 없는 것으로 평가되었다.⁵⁶⁾ 또한 Anderson 등은 건강한 자원자를 대상으로 6-β-OH-Cortisol/Cortisol Ratio를 이용하여 CYP3A 활성을 평가한 임상시험에서 4% ginsenoside로 표준화된 인삼 제품(500 mg, twice daily, 14 days)이 CYP3A에 영향을 미치지 않는다고 보고하였다.
고려인삼(3 g/day)를 1주간 투여하고 투여 전후에 항혈전약물인 와파린(25 mg)를 1회 투여하고 혈액 중 CYP2C9 효소에 의해 대사되는 S-warfarin(S-7-hydroxywarfarin)과 또한 CYP3A4와 CYP2C9 효소 대사체인 Rwarfarin의 변화를 분석하여 인삼병용에 의한 와파린 대사에 미치는 영향을 검정하였다. 그 결과 인삼투여는 건강인 피험자의 와파린 대사체들의 배설이나 분포 등의 약물동학적 지표 또는 혈액응고(INR)과 혈소판응집능의 변화에 영향을 미치지 않았다. ⁸⁷⁾ 또한 동 연구자들은 인삼과 와파린과의 약물상호 작용에 대한 더 많은 정보를 얻기 위해 건강인 피험자(n=24)를 대상으로 상기와 같은 방법으로 조사하였다.
19) 재조합된 인체 CYPs의 활성에 미치는 7종의 진세노사이드효과를 조사한 결과 G-Rd는 CYP3A4와 CYP2D6에 대한 약한 억제효과를, CYP2C19와 CYP2C9에 대해서는 더욱 약한 억제활성을 보였다. 그러나 CYP3A4에대한 IC50농도는 양성대조물질로 사용한 강력한 저해제(ketoconazole)보다 1,000배 이상의 높은 농도를 보였다. 또한 CYP2C9 효소활성은 G-Rc와 G-Rf의 처리농도(200 µM)에서 각각 70%, 54%의 활성증가가 관찰되었다.
한국인을 대상으로 한 홍삼과 발효홍삼제품에 대한 CYPs와 P-gp에미치는 임상실험 결과 둘 다 CYPs에는 영향을 미치지 않았다. 그러나 P-gp 기능은 홍삼이 아닌 발효홍삼 투여 후에 저해 효과를 보여 P-gp 기질물질과 과량 복용 시 주의가 요망되었다. 아울러, 인삼과 와파린(warfarin)을 비롯한 항우울제인 페넬진(phenelzine), 항암제인 이마티닙(imatinib), 그리고 HIV-1 감염치료제인 랄테그라빌(raltegravir)의 약물 상호작용에 대한 사례들이 보고되어 주의가 요망되었다.
이는 식물 종 차이에 의한 진세노사이드 총함량과 PPD/PPT 비율을 비롯한 진세노사이드 조성성분의 차이92)에 기인하는 것으로 보인다. 더욱이 인삼과미국삼 추출물의 CYPs 효소에 미치는 in vitro 시험결과에서도 미국삼 추출물이 인삼추출물 보다 더욱 강한 억제활성을 보였다.¹⁹⁾ 또한 랫드를 이용한 동물실험에서도 인삼투여는 와파린의 약동학/약력학적 지표의 유의한 변화를 보이지 않았다.
그러나 in vivo에서는 CYPs 활성에 유의한 효과는 관찰되지 않았다. 또한 proto-type 진세노사이드들은 그 종류별 또는 in vtro 실험계에 따라 약한 억제 또는 유도 효과를 보였다. 특히 진세노사이드의 가수 분해산물인 prosapogenin(G-Rg3, -Rh2 등)과 대사체 성분(C-K, aPPD, aPPT 등)이 주요 약물 대사인 CYP3A4를 비롯한 CYPs에 보다 강한 억제 활성을 보였다.
^14,17) 따라서 약물대사에 관여하는 CYP 효소 활성은 약효에 영향을 줄 수 있고, CYP 효소활성에 영향을 주는 약초나 식품들은 그 약물과 상호작용을 나타낼 수 있다. 또한 많은 생약제품이 CYP 뿐만 아니라 막 수송단백질인 P-glycoprotein(P-gp)의 조절작용에 따라 2차적으로 처방 약과 상호작용을 하는 것으로 여겨졌다.¹⁸⁾ 전술한 바와 같이 인삼은 CAM의 중요한 약초로서 세계적으로 소비되고 있고, 특히 인삼과 홍삼제품은 우리나라 건강기능성 식품 중 가장 많이 소비되는 품목으로서 관행적 처방약과 병용될 기회도 많다.
5 mg triazolam(취침시), 그리고 하루 4회씩 lorazepam 1 mg을 복용 중인 42세의 우울증 여성 환자의 경우 인삼과 벌 화분(bee pollen) 섭취 시부터 조증 증상(manic symptoms)을 보였다. 또한 이들 결과의 기능성 있는 기전은 인삼에 의한 cAMP 증가에 의한 것으로 추정되었다.⁷³⁾ 또한 이들 두 사례보고에서 사용된 인삼의 종(species)은 명시되지 않았다.
실험결과 홍삼과 발효홍삼은 CYP2C19과 CYP2D6에 영향을 주지 않으며, CYP1A2, CYP2C9, CYP3A4를 억제하지만 효과의 크기가 작아 임상적인 의미는 없는 것으로 평가되었다. 또한 홍삼은 P-gp에 영향을 주지 않았으나 발효홍삼의 경우 발효홍삼의 경우 섭취 전에 비해 섭취 후 fexofenadine의 AUC가 32% 상승하여 임상적으로 유의하게 P-gp을 억제하는 것이 확인되었다. 따라서 발효홍삼을 P-gp 기질약물과 병용 시 약물의 전신노출을 증가시킬 가능성이 있으므로 주의가 요구될 것으로 보인다.
임상시험결과 들은 연구자에 따라 서로 일치를 보이지 않았다. 서양인을 대상으로 한 4개의 CYPs에 대한 인삼 제품의 임상실험 중 1개 에서 CYP3A4 효소 유도효과를 보여 인삼제품의 약물 상호작용 가능성을 보였다. 한국인을 대상으로 한 홍삼과 발효홍삼제품에 대한 CYPs와 P-gp에미치는 임상실험 결과 둘 다 CYPs에는 영향을 미치지 않았다.
혈중 약물농도를 측정하여 약동학 파라미터를 산출하고, 홍삼과 발효홍삼 섭취 전에 비해 섭취 후 기하평균비의 90% 신뢰구간을 구하여 그 효과를 검정하였다. 실험결과 홍삼과 발효홍삼은 CYP2C19과 CYP2D6에 영향을 주지 않으며, CYP1A2, CYP2C9, CYP3A4를 억제하지만 효과의 크기가 작아 임상적인 의미는 없는 것으로 평가되었다. 또한 홍삼은 P-gp에 영향을 주지 않았으나 발효홍삼의 경우 발효홍삼의 경우 섭취 전에 비해 섭취 후 fexofenadine의 AUC가 32% 상승하여 임상적으로 유의하게 P-gp을 억제하는 것이 확인되었다.
또한 4주째에는 모든 환자들은 와파린 5 mg/day를 3일 연속 투여하고, 미국삼투여군과 위약군의 혈중 와파린 농도와 AUC, INR 등을 비교하였다. 와파린의 최고 INR 수치가 미국삼투여 2주 후에 위약군에 비해 유의하게 저하되었다. INR의 AUC와 와파린 혈중 최고 농도와 AUC도 역시 위약군 대비 유의하게 저하되었다.
³³⁾ 5종의 주요 cDNA-expressedCYPs(인체 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,CYP3A4)에 대한 진세노사이드(Rb1, Rb3, Rd, Re, Rg2, Rg1)와 프로사포게닌(Rg3, Rh2, C-K), 그리고 사포게닌(PPD, PPT, 20(R)-PPD, 20(R)-25-OH-PPD, 20(R)-25-PPT, 25-OCH3-PPD) 총 15종의 억제효과를 검정하였다. 이들 진세노사이드들은 같은 핵 구조를 공유하고 있지만, 담마란구조에 연결된 글리코실기의 종류와 수, 위치에 따라 CYPs효소에 미치는 효과의 차별성을 보였다. 특히 CYP3A4에대한 진세노사이드와 sapogenin의 억제활성은 글리코실기의 수가 증가할수록 감소되었다.
⁴⁵⁾ Caco-2 cells를 이용한 digoxin의 흡수모델 실험에서 prototype ginsenosides가아닌 그 대사체(C-K, aPPD, aPPT)들이 digoxin의 배출비율(efflux ratio) 감소와, 장 관류실험(in situ)에서도 rhodamine 123의 흡수율과 투과성을 증가시키는 효과를 보였다. 이러한 진세노사이드 대사체들의 P-gp 저해 효과 결과로부터 경구투여되는 진세노사이드는 P-gp 기질약물과 병용시 약물 상호 작용 가능성을 시사되었다.⁴⁶⁾ 한편 또 다른 연구에서는 G-Rh2와 C-K가 P-gp의 기질 물질로 작용함을 보고하였다.
더욱이 탈글코실화된 진세노사이드 대사체의 활성이 더욱 강함을 발견하였다. 이로서 CYPs효소 활성과 진세노사이드 구조 간에는 구조-활성 관계(SAR)가 존재하는 것으로 보였다.^34,35) 랫드 1차배양 간세포 실험계에서 인삼과 미국삼 추출물이 CYP2B1 또는CYP3A23 효소의 mRNA 발현에 영향을 미치지 않음을 관찰하고 in vivo 실험에서 그 효과를 검정하였다.
⁶⁶⁾또한 multidrug-resistant 1(MDR1) transfected MDCK cells과 Caco-2 cells을 이용한 in vitro 실험계에서 여러 가지 생약성분을 비롯한 인삼유래 kaempferol 성분이 HIV 단백질분해 억제제(ritonavir)의 P-gp 매개-배출을 억제하고 CYP3A4 활성을 억제하는 효과가 관찰되었다. 이로서 P-gp 또는 CYP3A4에 대한 기질인 HIV 프로테아제 저해제와 함께 약초 성분의 사용에 대한 주의가 요망되었다.⁶⁷⁾ 그러나 실제 임상에서 현행 HIV 치료요법제와 인삼과의 약물상호 작용에 대해서는 잘 알려지지 않고 있다.
또한 SD rat 이용 인삼(Panax ginseng 현탁액: 150 mg/kg/day, 14 연속 경구투여)과 fexofenadine(P-gp 기질약물: 10 mg/kg, iv; 또는 100 mg/kg, po; 1회 투여)의 동시 투여에 의한 약동학적 상호작용을 조사하였다. 인삼 투여는 fexofenadine의 혈중 Cmax,AUC감소를 초래하여 기질 약물의 생체이용율의 감소 효과가 관찰되었다.⁵¹⁾ 이로서 인삼의 장기 투여는 P-gp의 발현을 유도하고, P-gp 기질 약물의 활성에 부정적 영향을 미칠 수 있음이 시사되었다.
인삼과 와파린(25 mg)을 1회 투여한 결과, CYP에 의해 대사되는 S-warfarin의 대조군 대비 청소율(apparent clearance: CL/F)은 1.14±0.04로 와파린의 인삼투여 후에 단지 약간의 증가를 보였다.
지난 20여 년간 인삼 추출물을 비롯한 주요 함유성분인 진세노사이드와 그 대사체 들이 대표적 약물 대사 효소인시토크롬 P450(CYPs) 효소와 주요 약물 수송체인 P-glycoprotein(P-gp) 기능에 미치는 다양한 실험적 연구가 수행되었다. 인삼추출물은 CYPs에 대해 대부분 억제적 효과를 보였으나, CYPs 아형(isofom)에 따라 다소 차이를 보였다. 그러나 in vivo에서는 CYPs 활성에 유의한 효과는 관찰되지 않았다.
⁵²⁾ 유방암 내성 단백질(breast cancer resistance protein: BCRP)의과발현 인체유방암세포주(MCF-7/MX cells)를 이용하여 진세노사이드가 BCRB 저해제로 작용하는 조사하였다. 진세노사이드 가운데 그 대사체(G-Rh2, aPPD, aPPT)는 항암제mitoxantrone(MX)의 다제내성 암세포에 대한 독성을 증가시켰으며, aPPD가 가장 강한 독성을 보였다. 또한 Rh2, aPPD, aPPT는 MCF-7/MX cells에서 MX 유출을 억제하고, MX 흡수를 증가시켰다.
P-gp 배출기능에 대한 진세노사이드와 그 대사체들의 in vitro 결과들은 일치하지 않았으며, 서로상반된 결과도 보였다. 진세노사이드 대사체에 의한 P-gp유도 또는 억제는 P-gp 기질물질의 흡수와 생체이용률의 변화를 초래하여 약물 상호작용 가능성을 보였다. 그러나 진세노사이드 대사체들은 P-gp 저해작용을 통해 항암제의 다 제 내성을 역전 시킬 수 있는 긍정적 효과도 있음이 제시되었다.
진세노사이드는 in vitro 탐침반응실험에서 중요한 2상 약물 대사 효소인 UGTs에 대해 억제작용을 보였으며, 또한 in vivo 실험에서 G-Rg3는 UGT1A7, UGT2B7, UGT2B15에 대해서는 경쟁적 저해작용, UGT1A8에 대해서는 비경쟁적 저해효과를 보였다.³⁶⁾ 또한 aPPT는 UGT1A1에 대해서는 강한 비경쟁적 저해 및 UGT2B7에 대한 경쟁적 저해를 나타냈다.
고려인삼과 와파린 동시 투여군(n=12)과 와파린 단독투여군(n=13)으로 구분하여 2주 동안 투여하고 prothrombin time(PT)과INR 지수 변화를 조사하였다. 투여 후 2주 및 3주째 조사 결과, 두 군간 유의한 변화의 차이를 보이지 않아 인삼은 와파린의 약효에 영향을 미치지 않았다. 91) 상기 임상실험에서와 같이 인삼과 달리 미국삼에서 와파린의 약효에 유의한 감소 효과를 보여주었다.
이들 진세노사이드들은 같은 핵 구조를 공유하고 있지만, 담마란구조에 연결된 글리코실기의 종류와 수, 위치에 따라 CYPs효소에 미치는 효과의 차별성을 보였다. 특히 CYP3A4에대한 진세노사이드와 sapogenin의 억제활성은 글리코실기의 수가 증가할수록 감소되었다. 더욱이 탈글코실화된 진세노사이드 대사체의 활성이 더욱 강함을 발견하였다.
특히 미국삼 추출물은 인삼추출물에 비해 CYP1A2 효소 활성을 45배나 강하게 억제하였고, 인체 마이크로솜을 이용한 실험계에서도 동일 처리농도(60 µg/ml)에서 CYP1A2에 대해 미국삼 추출물만이 억제 활성을 보여, 인삼의 종 특이적인 CYP1 효소의 억제활성이 시사되었다.
^26,27) 인체 간 마이크로솜과 cDNA 발현 CYP3A4를 사용한 실험에서도 G-Rb1은 뚜렷한 영향을 미치지 않았으나 G-Rb1의 가수분해 산물인 G-Rh1과 G-F1은 CYP3A4 효소에 대한 경쟁적 억제 효과를 보였다. 특히 진세노사이드 aglycone인 20(S)-protopanaxadiol(aPPD)과 20(S)-protopanaxatriol(aPPT)은 CYP3A4활성에 강력한 경쟁적 억제 활성을 보였다.^28,29) 그런데 CYP4A4에 대한 IC50(µM) 수치를 보면 양성대조 약물(ketoconazole: 0.
또한 proto-type 진세노사이드들은 그 종류별 또는 in vtro 실험계에 따라 약한 억제 또는 유도 효과를 보였다. 특히 진세노사이드의 가수 분해산물인 prosapogenin(G-Rg3, -Rh2 등)과 대사체 성분(C-K, aPPD, aPPT 등)이 주요 약물 대사인 CYP3A4를 비롯한 CYPs에 보다 강한 억제 활성을 보였다. P-gp 배출기능에 대한 진세노사이드와 그 대사체들의 in vitro 결과들은 일치하지 않았으며, 서로상반된 결과도 보였다.

후속연구

더욱이 최근 약초와 처방약을 함께 복용하는 인구가 증가함에 따라 약물상호 작용에 노출될 기회도 많아지고 있다. 이에 인삼의 안전성과 활용성 확대를 위해서는 처방약과 인삼을 함께 복용해도 좋은지 등에 약물 동학적 및 약물력학적 연구접근을 통한 과학적 증거에 기초한 약물상호작용 가능성 평가를 위한 보다 많은 연구가 필요하다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	약물 상호작용은 어떻게 구분되는가?	5) 지난 10년간 인삼을 비롯한 은행잎 추출물, 에키네시아, 성요한풀, 마늘 등의 약초식이보충제와 처방약 사이의 다양한 약물동학적 상호작용이 보고되었다.6-9) 약물 상호작용은 약물이 다른 약물의 흡수, 분포, 대사, 배설에 영향을 미쳐 약물의 혈중농도와 임상적 반응을 변화시키는 약동학적 상호작용(pharmacokinetic interactions)과 약리활성을 변화시키는 약력학적 상호작용(pharmacodynamic interactions)으로 구분된다. 10,11) 약동학적 상호작용에 의한 이상 반응은 일반적으로 cytochrome P450(CYP) 또는 약물수송체 단백질(P-glycoprotein: P-gp)를 유도하거나 억제할 수 있는 병용약물에 의해 일어난다.
	인삼은 최근 20년간 미국이나 유럽각국에서 어떻게 사용되어 왔는가?	약초요법제(herbal medicine)의 사용은 일반 성인의 경우 미국에서 약 20%이고, 처방약 복용자의 20~30%가 약초요법제를 병용하고 있는 것으로 보고되었다.1) 특히 인삼은 최근 20년간 미국이나 유럽각국에서 식이보충제로 사용되어 왔고 미국 시장에서도 가장 인기 있는 약초 중의 하나로 판매되고 있다.2,3) 우리나라 성인 대상 건강식품 사용 현황조사(30~69세, 3,000명)에서도 62.
	CYP효소(I상 대사)의 주요 효소는 무엇이 있는가?	12) 약물과 환경오염물질, 발암물질 등과 같은 다양한 이물질(xenobiotics)은 주로 CYP효소(I상 대사)와 UDP-glucuronosyltransferases와 N-acetyl transferases와 같은 접합효소(II상 대사)에 의해 제거된다.13-15) 약물 대사에 관여하는 주요한 CYP 효소는 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C19, 그리고 CYP3A4 등이고, 이들이 외생적, 내생적 물질 대사의 90% 이상을 차지한다.16) 이 중에서 CYP3A4는 가장 중요한 CYP isozymes(CYPs) 으로서 대부분의 대사에 관여하며 모든 처방약의 50% 이상이 CYP3A4에 의해 대사된다.

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표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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