Obesity is a worldwide disease caused by the excessive proliferation of adipocytes. Multiple factors, including melatonin and physical loading, are involved in the control of obesity. Melatonin has been shown to induce apoptosis on preadipocytes while physical loading such as fluid shear stress (FSS...
Obesity is a worldwide disease caused by the excessive proliferation of adipocytes. Multiple factors, including melatonin and physical loading, are involved in the control of obesity. Melatonin has been shown to induce apoptosis on preadipocytes while physical loading such as fluid shear stress (FSS) affects the proliferation and differentiation of adipocytes. Here, we studied the combined effects of melatonin and FSS on 3T3-L1 preadipocytes. For physical loading, preadipocytes were stimulated with a maximum dynamic fluid shear stress of 1 Pa at 1 Hz for 2 hours with/without melatonin. The experiment conditions were divided into four groups: (1) control, (2) 1 mM melatonin treatment, (3) FSS, and (4) combined 1 mM melatonin and FSS. All groups had a fixed duration time of 2 hours. ERK, p-ERK, COX-2, $C/EBP{\beta}$, $PPAR{\gamma}$, osteopontin, Bax, caspase-3 and caspase-8 proteins were assessed by Western blot analysis. GAPDH was used as a control. Results showed that combined melatonin and FSS treatment activated the ERK/MAPK pathway but not COX-2. Furthermore, combined melatonin and FSS treatment significantly decreased $C/EBP{\beta}$ and $PPAR{\gamma}$ compared to other groups. However, caspase-3 and caspase-8 did not result in significant changes. In summary, combined melatonin and FSS appears to have the potential to inhibit adipogenesis and treat obesity.
Obesity is a worldwide disease caused by the excessive proliferation of adipocytes. Multiple factors, including melatonin and physical loading, are involved in the control of obesity. Melatonin has been shown to induce apoptosis on preadipocytes while physical loading such as fluid shear stress (FSS) affects the proliferation and differentiation of adipocytes. Here, we studied the combined effects of melatonin and FSS on 3T3-L1 preadipocytes. For physical loading, preadipocytes were stimulated with a maximum dynamic fluid shear stress of 1 Pa at 1 Hz for 2 hours with/without melatonin. The experiment conditions were divided into four groups: (1) control, (2) 1 mM melatonin treatment, (3) FSS, and (4) combined 1 mM melatonin and FSS. All groups had a fixed duration time of 2 hours. ERK, p-ERK, COX-2, $C/EBP{\beta}$, $PPAR{\gamma}$, osteopontin, Bax, caspase-3 and caspase-8 proteins were assessed by Western blot analysis. GAPDH was used as a control. Results showed that combined melatonin and FSS treatment activated the ERK/MAPK pathway but not COX-2. Furthermore, combined melatonin and FSS treatment significantly decreased $C/EBP{\beta}$ and $PPAR{\gamma}$ compared to other groups. However, caspase-3 and caspase-8 did not result in significant changes. In summary, combined melatonin and FSS appears to have the potential to inhibit adipogenesis and treat obesity.
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문제 정의
우리는 지방생성의 억제 및 지방세포의 apoptosis를 유발하는 기전을 다방면으로 분석하기 위하여, 3T3-L1 지방 전구세포에 멜라토닌 처리와 유체전단응력을 동시에 가하여 지방생성인자의 변화 및 apoptosis 인자의 변화를 살펴보았다. 또한 각각의 개별적인 영향과도 비교하기 위하여 실험 군을 네 개로 나누어 각각 대조군, 멜라토닌, 유체전단응력, 멜라토닌과 유체전단응력을 동시에 가한 조건으로 실험을 진행하였다.
본 실험은 지방 조직의 증식을 억제하고 지방세포의 지방형성을 억제하는 방법을 찾기 위하여 기존의 생화학적 접근법과 물리적 접근법을 융합하였다. 지방생성과 apoptosis에 관련이 있다고 알려진 멜라토닌과 유체전단응력을 3T3-L1에 동시에 가하여, 두 자극을 개별적으로 가하였을 때와 비교하여 차이가 있는지, 지방 감소에 효과가 있는지 분석하였다.
본 연구를 통해 멜라토닌과 유체전단응력이 3T3-L1의 지방생성과 apoptosis에 주는 영향을 실험하였다. 지방생성 억제의 경우 멜라토닌과 유체전단응력을 동시에 처리해 주었을 때 각각의 효과가 증진되어 보다 유의한 효과를 보였으나, 반대로 apoptosis는 두 자극이 상충하였다.
제안 방법
우리는 지방생성의 억제 및 지방세포의 apoptosis를 유발하는 기전을 다방면으로 분석하기 위하여, 3T3-L1 지방 전구세포에 멜라토닌 처리와 유체전단응력을 동시에 가하여 지방생성인자의 변화 및 apoptosis 인자의 변화를 살펴보았다. 또한 각각의 개별적인 영향과도 비교하기 위하여 실험 군을 네 개로 나누어 각각 대조군, 멜라토닌, 유체전단응력, 멜라토닌과 유체전단응력을 동시에 가한 조건으로 실험을 진행하였다.
그 후 충분히 배양된 3T3-L1을 trypsin을 이용하여 떼어준 뒤 슬라이드에 6 × 105 개씩 지방전구세포를 배양하였다. 이를 자체 제작한 유체전단응력 기기와 chamber 를 사용하여, 진동수는 1 Hz에 1 Pa의 압력으로 총 2시간 동안 가해주었다[29,32,33]. 전단응력에 사용된 배지는 세포배양에 쓰인 것과 동일한 조건으로 맞추었으며, 멜라토닌과 유체전단응력을 동시에 처리할 실험군은 멜라토닌을 투여한 배지를 사용하였다.
이를 자체 제작한 유체전단응력 기기와 chamber 를 사용하여, 진동수는 1 Hz에 1 Pa의 압력으로 총 2시간 동안 가해주었다[29,32,33]. 전단응력에 사용된 배지는 세포배양에 쓰인 것과 동일한 조건으로 맞추었으며, 멜라토닌과 유체전단응력을 동시에 처리할 실험군은 멜라토닌을 투여한 배지를 사용하였다. 유체전단응력을 하지 않는 실험군은 2시간 동안 실온에 두었다.
먼저 각각 멜라토닌과 유체전단응력, 혹은 두 자극을 동시에 가해 주었을 때 세포의 신호전달체계 관련 인자들을 비교하였다(그림 1a). COX-2의 경우 어떤 자극에도 유의한 변화를 보이지 않았다(그림 1b).
그림 1. 3T3-L1에 웨스턴 블롯을 실시하여 대조군 대비 세포의 신호전달체계 활성화 정도를 분석한 것. (a) 웨스턴 블롯 결과, (b) p-ERK,(c) COX-2.
그림 2. 3T3-L1에 웨스턴 블롯을 실시하여 대조군 대비 세포의 지방생성 인자의 활성화 정도를 분석한 것. (a) 웨스턴 블롯 결과, (b) C/EBPβ, (c) PPARγ, (d) OPN.
본 실험은 지방 조직의 증식을 억제하고 지방세포의 지방형성을 억제하는 방법을 찾기 위하여 기존의 생화학적 접근법과 물리적 접근법을 융합하였다. 지방생성과 apoptosis에 관련이 있다고 알려진 멜라토닌과 유체전단응력을 3T3-L1에 동시에 가하여, 두 자극을 개별적으로 가하였을 때와 비교하여 차이가 있는지, 지방 감소에 효과가 있는지 분석하였다. 본 실험에서 사용된 멜라토닌의 농도는, 지방세포에 멜라토닌을 투여한 기존의 여러 연구들과[22-24], 멜라토닌과 유체전단응력을 동시에 처리한 이전 실험방법을 근거로 설정하였다[33].
지방생성과 apoptosis에 관련이 있다고 알려진 멜라토닌과 유체전단응력을 3T3-L1에 동시에 가하여, 두 자극을 개별적으로 가하였을 때와 비교하여 차이가 있는지, 지방 감소에 효과가 있는지 분석하였다. 본 실험에서 사용된 멜라토닌의 농도는, 지방세포에 멜라토닌을 투여한 기존의 여러 연구들과[22-24], 멜라토닌과 유체전단응력을 동시에 처리한 이전 실험방법을 근거로 설정하였다[33].
먼저 신호전달체계의 활성화 정도를 비교하였다. 실험 결과 ERK의 활성화 형태인 p-ERK는 멜라토닌과 유체전단응력 두 자극에 모두 반응하여 활성화되었으며 특히 두 자극을 동시에 가해 주었을 때 큰 폭으로 증가하였다.
또한 OPN cleavage의 변화도 분석하였는데, C/EBPβ의 변화 양상과 유사하게 대조군, 멜라토닌, 유체전단응력, 동시 자극 순서대로 cleaved form의 발현이 줄어들었다.
그림 3. 3T3-L1에 웨스턴 블롯을 실시하여 대조군 대비 세포의 apoptosis 관련 인자의 활성화 정도를 분석한 것. (a) 웨스턴 블롯 결과, (b) Bax, (c) Pro-caspase-3, (d) Cleaved-caspase-3, (e) Pro-caspase-8, (f) Cleaved-caspase-8.
마지막으로 apoptosis를 유도하는 인자들을 분석하였다. 모든 실험군에서 Bax는 유의미한 변화를 보이지 않았으므로 멜라토닌과 유체전단응력은 미토콘드리아를 통한 apoptosis에 영향을 주지 않았음을 확인하였다.
대상 데이터
사용한 배지는 Dulbecco’s modified eagle’s medium(DMEM)에 calf serum (CS) 5%, penicillin/streptomycin 1%를 혼합하여 사용하였다.
세포는 지방 조직 및 세포 실험에 주로 사용되는 mousederived 3T3-L1 지방전구세포를 사용, 1주일에 한 번 confluence가 80%이상 도달했을 때 계대 배양을 수행하였다. 사용한 배지는 Dulbecco’s modified eagle’s medium(DMEM)에 calf serum (CS) 5%, penicillin/streptomycin 1%를 혼합하여 사용하였다.
데이터처리
결과 값은 평균 ± 표준편차 (SD)로 표현하였고, 사후 검정은 Tukey’stest를 사용하였다.
감광하여 필름에 검출된 밴드는 Image J 프로그램을 이용하여 밴드의 상대적 밝기를 측정 후, Graphpad Prism 5 프로그램을 이용하여 그래프를 산출하였고, 같은 프로그램을 이용하여 one-way ANOVA를 수행하였다. 결과 값은 평균 ± 표준편차 (SD)로 표현하였고, 사후 검정은 Tukey’stest를 사용하였다.
성능/효과
또한 지방생성의 핵심 지표인 PPARγ도 C/EBPβ와 유사한 변화 양상을 보였다(그림 2c). 마지막으로 지방 조직에서 cleaved form으로 분비되며 비만 환자에게서 염증을 유발하는 osteopontin (OPN)은 멜라토닌만을 투여했을 때 cleaved form의 분비가 소폭 감소하였으며 유체전단응력을 단독으로 가하였을 때와 멜라토닌과 함께 처리하였을 때 큰 폭으로 감소하였다(그림 2d).
먼저 신호전달체계의 활성화 정도를 비교하였다. 실험 결과 ERK의 활성화 형태인 p-ERK는 멜라토닌과 유체전단응력 두 자극에 모두 반응하여 활성화되었으며 특히 두 자극을 동시에 가해 주었을 때 큰 폭으로 증가하였다. 이를 통해 두 자극을 동시에 가해 주었을 때 외부자극에 의한 신호전달이 더 활발히 이루어졌음을 알 수 있다.
선행연구에서 COX-2는 지방세포가 정적 압축(static compression) 자극이나 동적 신축(dynamic stretching) 자극을 받을 때 활성화되어 지방생성을 억제하는 역할을 하였다[27,28]. 본 실험결과에서 COX-2는 모든 실험군에서 유의한 차이를 보이지 않았다. 유체전단응력만으로는 지방전구세포의 COX-2발현을 활성화하기에 부족하거나, 유체전단응력의 세포 자극이 기존연구의 신축(stretching) 자극과는 다른 유형의 물리적 자극인 것으로 사료된다.
C/EBPβ의 경우 유체전단응력만 단독으로 처리했을 때와 멜라토닌을 함께 처리했을 때 큰 차이가 없었으나 PPARγ는 두 자극을 함께 가하였을 때더 큰 영향을 받는 것을 확인할 수 있었다. 이를 통하여 지방생성 억제 효과는 두 자극을 단독으로 가할 때보다 함께 가하였을 때 보다 효과적이며, 유체전단응력이 멜라토닌보다 지방생성 억제에 주는 영향이 보다 크다는 것을 확인할 수 있었다. 또한 OPN cleavage의 변화도 분석하였는데, C/EBPβ의 변화 양상과 유사하게 대조군, 멜라토닌, 유체전단응력, 동시 자극 순서대로 cleaved form의 발현이 줄어들었다.
마지막으로 apoptosis를 유도하는 인자들을 분석하였다. 모든 실험군에서 Bax는 유의미한 변화를 보이지 않았으므로 멜라토닌과 유체전단응력은 미토콘드리아를 통한 apoptosis에 영향을 주지 않았음을 확인하였다. 반면에 caspase-3와 caspase-8의 경우 통계적 유의성은 검정되지 않았지만 멜라토닌을 투여해 주었을 때 대조군에 비해 발현이 약간 증가하는 양상을 보였다.
모든 실험군에서 Bax는 유의미한 변화를 보이지 않았으므로 멜라토닌과 유체전단응력은 미토콘드리아를 통한 apoptosis에 영향을 주지 않았음을 확인하였다. 반면에 caspase-3와 caspase-8의 경우 통계적 유의성은 검정되지 않았지만 멜라토닌을 투여해 주었을 때 대조군에 비해 발현이 약간 증가하는 양상을 보였다. 멜라토닌은 암세포에서 apoptosis조절을 통하여 종양 증식을 억제한다는 연구결과가 보고되었다[19].
멜라토닌은 암세포에서 apoptosis조절을 통하여 종양 증식을 억제한다는 연구결과가 보고되었다[19]. 또한 본 실험결과에서 멜라토닌과 유체전단응력을 함께 가해 주었을 때, 유체전단응력이 멜라토닌의 영향을 상쇄하거나 apoptosis를 억제하였을 수 있다는 것을 caspase의 발현 감소로 유추해 볼 수 있었다. Osteoblast에 종양 괴사 인자(tumor necrosis factor)를 활용한 이전 연구에서는 약물과 유체전단응력을 세포에 동시에 처리해 주었을 때 종양 괴사 인자에 의한 세포의 apoptosis가 억제되었고, 동일하게 caspase-3의 발현이 억제되는 결과가 나타났다[35].
이는 세포에 대한 생화학적 자극과 물리적 자극이 동시에 가해질 때, 각 자극의 영향과 특성에 따라 효과가 달라질 수 있음을 시사한다. 본 실험에서 지방생성 억제의 경우 단독으로 처리한 결과를 비교했을 때 유체전단응력이 더 효과적이었던 반면 지방세포의 apoptosis의 경우 멜라토닌이 효과적일 수 있는 양상을 보였다.
결론적으로, 이 실험을 통하여 지방세포에 멜라토닌 또는 유체전단응력을 단독으로 가할 때보다 함께 가하였을 때 지방 증식 억제 효과가 보다 강하다는 것을 알 수 있었다. 이러한 결과는 비만 관리를 위한 운동 시 혈중 멜라토닌 농도가 높은 밤이 낮보다 더 효과적임을 제안할 수 있다.
후속연구
특히 호르몬의 경우 생체 주기와 관련한 연구가 지속되고 있으며, 그 중 송과선(pineal gland)에서 분비되어 생물의 일주기를 조절하는 멜라토닌(melatonin)과 지방세포와의 연관성에 대한 연구가 있다. 특히 멜라토닌은 처리 시간, 농도, 대상 세포의 종류에 따라 세포의 apoptosis와 증식을 억제하는지 촉진시키는지 달라지기 때문에[18-21] 보다 심도 있는 연구가 필요하다. 지방생성의 측면에서도 멜라토닌이 3T3-L1 지방전구세포에서 투여 농도 및 시간에 따라 세포의 증식 및 지방생성을 촉진하며, 지방세포의 생존에는 크게 기여하지 않는다는 연구결과가 있는 반면[22,23], fibroblast와 마찬가지로 지방세포로 분화가 가능한 간엽줄기세포(mesenchymal stem cell)에 투여했을 시 지방생성을 억제한다는 연구결과 또한 존재한다[24].
지방생성의 측면에서도 멜라토닌이 3T3-L1 지방전구세포에서 투여 농도 및 시간에 따라 세포의 증식 및 지방생성을 촉진하며, 지방세포의 생존에는 크게 기여하지 않는다는 연구결과가 있는 반면[22,23], fibroblast와 마찬가지로 지방세포로 분화가 가능한 간엽줄기세포(mesenchymal stem cell)에 투여했을 시 지방생성을 억제한다는 연구결과 또한 존재한다[24]. 따라서 멜라토닌과 지방 조직 간의 뚜렷한 상관관계를 규명하기 위하여 보다 다양한 연구가 이루어져야 한다.
OPN은 지방 조직에서 cleaved form으로 분비되어 비만환자에게서 염증을 유발하고, 또한 체지방률이 높을수록 그 분비량이 증가한다[34]. OPN이 직접적으로 지방생성에 기여하는지는 명확히 밝혀지지 않았지만, 간접적으로 멜라토닌과 유체전단응력에 의한 분비량 변화로 인하여 비만 증상의 개선에 효과가 있을 것으로 사료된다
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
비만으로 인한 과도한 에너지 섭취로 인한 지방생성의 특징은?
지방생성은 지방세포로 분화하기 전 단계인 지방전구세포(preadipocyte)가 성숙한 지방세포로 분화하는 일련의 과정으로, 세포 내 다양한 성장 인자들과 사이토카인(cytokine),호르몬의 영향을 받는다[8,9]. 지방생성을 조절하기 위한 실험에서 주로 mouse embryo 유래의 3T3-L1 지방전구세포가 사용되며[10], 지방전구세포의 세포신호전달에서 열량 보존이 주 역할인 백색 지방의 생성을 조절하는 것으로 알려진 주요 전사 인자들로 peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARγ)와 CCAAT/enhancer-binding proteins (C/EBPs)가 있다[11].
비만은 무엇인가?
비만은 과도한 에너지 섭취로 인한 지방 조직의 비정상적인 발달을 특징으로 하는 대사 질환이다. 이는 제 2형 당뇨,심혈관계 질환 등 심각한 합병증을 유발하며[1,2] body mass index (BMI)를 기준으로 30 이상일 시 비만으로 정의한다[3].
비만 인구가 꾸준히 증가하는 원인은 무엇인가?
이는 제 2형 당뇨,심혈관계 질환 등 심각한 합병증을 유발하며[1,2] body mass index (BMI)를 기준으로 30 이상일 시 비만으로 정의한다[3]. 이 뿐만 아니라 선진국형의 정적인 생활습관과 육류 위주의 식습관으로 인해 비만 인구는 꾸준히 증가하는 추세에 있다[4]. 비만으로 인한 대사 불균형의 직접적인 원인으로는 지방세포의 과잉 증식 및 성장을 꼽을 수 있는데[5], 특히 지방세포의 직경이 커질 경우 인슐린 민감도가 저하되어 혈당 조절에 문제가 생겨 항상성 유지에 있어 지방의 역할을 잃어버리게 된다[6].
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