Objective: Multi-regional clinical trials have been widely used for accelerating global drug development by multinational pharmaceutical companies. In this study, we aimed to review and analyze the international trends in regulations and guidelines on multi-regional clinical trials by regulatory aut...
Objective: Multi-regional clinical trials have been widely used for accelerating global drug development by multinational pharmaceutical companies. In this study, we aimed to review and analyze the international trends in regulations and guidelines on multi-regional clinical trials by regulatory authorities and international organizations, such as International Conference on Harmonisation, for referring to policies, including development of domestic guidelines for multi-regional clinical trials. Methods: The policies, regulations, and guidelines published by the US Food and Drug Administration, European Medicines Agency, Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (Japan), and China Food and Drug Administration were searched, and the International Conference on Harmonisation E17 draft guideline was reviewed. Results: The regulatory authorities in developed countries have developed and implemented regulations and guidelines on multi-regional clinical trials to promote simultaneous global drug development and evaluate the regional differences in drug safety and efficacy. International Conference on Harmonisation developed the draft guideline for planning/designing of multi-regional clinical trials in 2016, which recommends the general principles for strategy-related issues and design of multi-regional clinical trials, and for protocol-related issues, such as consideration of regional variability, subject selection, dose selection, endpoints, comparators, overall sample size, allocation to regions, collecting information on efficacy and safety, and statistical analysis. Conclusion: It is important to understand the international regulatory requirements for designing and planning of multi-regional clinical trials for global drug development. Moreover, it is necessary to prepare multi-regional clinical trial guidelines in accordance with the Korean regulation for clinical trials and drug administration.
Objective: Multi-regional clinical trials have been widely used for accelerating global drug development by multinational pharmaceutical companies. In this study, we aimed to review and analyze the international trends in regulations and guidelines on multi-regional clinical trials by regulatory authorities and international organizations, such as International Conference on Harmonisation, for referring to policies, including development of domestic guidelines for multi-regional clinical trials. Methods: The policies, regulations, and guidelines published by the US Food and Drug Administration, European Medicines Agency, Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (Japan), and China Food and Drug Administration were searched, and the International Conference on Harmonisation E17 draft guideline was reviewed. Results: The regulatory authorities in developed countries have developed and implemented regulations and guidelines on multi-regional clinical trials to promote simultaneous global drug development and evaluate the regional differences in drug safety and efficacy. International Conference on Harmonisation developed the draft guideline for planning/designing of multi-regional clinical trials in 2016, which recommends the general principles for strategy-related issues and design of multi-regional clinical trials, and for protocol-related issues, such as consideration of regional variability, subject selection, dose selection, endpoints, comparators, overall sample size, allocation to regions, collecting information on efficacy and safety, and statistical analysis. Conclusion: It is important to understand the international regulatory requirements for designing and planning of multi-regional clinical trials for global drug development. Moreover, it is necessary to prepare multi-regional clinical trial guidelines in accordance with the Korean regulation for clinical trials and drug administration.
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문제 정의
11) 따라서 본 연구에서는 다지역 임상시험에 대한 국내 가이드라인 개발등 정책 마련에 참고하기 위해서 다지역 임상시험의 계획 및 설계에 대한 국외 의약품 규제기관 및 국제기구의 규정, 가이드라인 등 제도적 동향을 조사하고 그 내용을 분석하고자 하였다.
이를 위해 다지역 임상시험 계획 및 설계와 관련한 전략적 측면에서 다지역 임상시험을 수행하는 주요 관점은 모든 참여 지역의 피험자에 대한 자료를 근거로 약물의 효과를 기술하는 것이며 내외적 요인과 관련된 일부 약물 감수성이 상이한 지역이 있어도 다지역 임상시험을 수행할 수 있다고 제시하였다. 또한 각 지역의 의약품 규제당국과의 지속적인 과학적 상담이 중요함을 제안하였다. 일반적 고려사항에는 다지역 임상시험 계획 및 설계에 있어서 주요 쟁점이 될 수 있는 지역차 및 의약품 안전성·유효성에의 잠재적 영향에 대한 사전 고려사항, 시험대상자 선정, 약물 투여용량, 평가변수의 선택, 전체 시험대상자 수 추정 및 지역별 대상자 수 할당, 안전성·유효성 정보 수집 및 처리, 통계분석 계획, 대조군 선정, 병용약물의 처리 등에 관한 내용을 아래와 같이 제시하고 있다.
이를 위해서는 임상시험 설계시부터 임상시험에 참여하는 각국의 의료환경, 규정 등을 고려해야 한다. 본 연구에서는 전세계 의약품 규제기관에서 받아들일 수 있는 임상 시험 결과를 도출하기 위하여 다지역 임상시험 계획 및 설계와 관련된 규정 및 가이드라인, 정책을 미국, 유럽, 일본, 중국의 의약품 규제당국 및 ICH를 대상으로 조사하였다. 정책적 측면에서 살펴보면 US FDA에서는 관련 규정(CFR 21)을 통해 소극적으로 다지역 임상시험의 최소한의 기준을 제시하는 것에서 확대하여 최근 다지역 임상시험에 대한 규제과학 연구 센터 설립을 제안하고 다지역 임상시험 교육 프로그램을 지원하고 있었다.
가설 설정
1), 다지역 또는 다국가 임상시험의 설계 및 수행에 있어 민족적 요인 등 주요 고려사항 등을 제시하였다.32) 중국의 의약품 등록 신청을 위해 다국가 다기관 임상시험을 실시할 때에는 GCP 규정을 준수하여야 하며 사전에 글로벌 의약품 개발에서 중국의 역할을 명확히 한다. 아울러 임상시험 수행 전 모든 참여지역에서 질병 역학 및 의료 환경에 대한 조사를 수행하고 표준화된 안전성 정보데이터베이스, 데이터처리센터(데이터 질의, 확인, 저장 및 분석), 중앙 실험실적 검사, 유효성 평가 위원회 등을 운영할 것을 권고하였다.
제안 방법
org)에서 다지역 임상시험과 관련된 가이드라인 및 관련 문헌을 조사하였다.17) 각 국가의 의약품 규제당국 또는 국제기구에서 수집된 자료를 규정, 가이드라인 및 정책으로 분류하여 그 세부내용을 분석하였다. 규정, 가이드라인, 정책 등의 제도가 아닌 문헌에만 수록된 내용의 경우 문헌의 acknowledgement 등의 내용을 참고하여 각 국의 규제당국 및 국제기구의 공식적 의견인 경우에만 분석에 포함하였다.
또한 국외 다지역 임상시험 관련 제도를 국내 식품의약품안전처 및 보건복지부의 관련 제도와 비교·분석하여 시사점을 도출하였다.
미국, 유럽, 일본, 중국 등 국외 의약품 규제기관 및 국제기구의 해외 임상시험 또는 다지역 임상시험의 계획 및 설계와 관련된 규정 및 가이드라인을 조사하였다. 의약품 규제기관으로는 미국 식품의약품청(Food and Drug Administration, FDA, https://www.
수집된 다지역 임상시험 계획 및 설계와 관련된 규정 및 가이드라인을 항목별(다지역 임상시험 수행을 위한 사전 고려사항, 시험대상자 선정, 용량 설정, 평가변수, 시험대상자 수 설정, 자료 수집 방안, 대조약 및 병용약물 투여 등)로 나누어 세부 내용을 비교·분석하였다.
대상 데이터
cn)의 홈페이지 자료를 바탕으로 IND 또는 NDA와 관련된 자료를 조사하였다.12-16) 아울러 국제기구인 ICH의 홈페이지(http://www.ich.org)에서 다지역 임상시험과 관련된 가이드라인 및 관련 문헌을 조사하였다.17) 각 국가의 의약품 규제당국 또는 국제기구에서 수집된 자료를 규정, 가이드라인 및 정책으로 분류하여 그 세부내용을 분석하였다.
미국, 유럽, 일본, 중국 등 국외 의약품 규제기관 및 국제기구의 해외 임상시험 또는 다지역 임상시험의 계획 및 설계와 관련된 규정 및 가이드라인을 조사하였다. 의약품 규제기관으로는 미국 식품의약품청(Food and Drug Administration, FDA, https://www.fda.gov), 유럽 의약품기구(European Medicines Agency, EMA, http://www.ema.europa.eu), 일본 후생노동성 (Ministry of Health, Labour and Welfare, MHLW, http:// www.mhlw.go.jp)과 의약품의료기기종합기구(Pharmaceuticals and Medical Devices Agency, PMDA, https://www.pmda.go.jp), 중국 국가식품의약품감독관리총국(China Food and Drug Administration, CFDA, http://eng.sfda.gov.cn)의 홈페이지 자료를 바탕으로 IND 또는 NDA와 관련된 자료를 조사하였다.12-16) 아울러 국제기구인 ICH의 홈페이지(http://www.
규정, 가이드라인, 정책 등의 제도가 아닌 문헌에만 수록된 내용의 경우 문헌의 acknowledgement 등의 내용을 참고하여 각 국의 규제당국 및 국제기구의 공식적 의견인 경우에만 분석에 포함하였다. 자료 수집은 2016년 3월부터 2017년 2월까지 수행되었으며, 2명의 연구자(Y-K. Song 및 M. Sohn)가 독립적으로 자료 수집 후 연구자간의 토론을 통하여 최종 자료를 선정하였다.
성능/효과
일본은 2007년 전세계 의약품 시장 점유율을 확대하기 위해 ‘혁신적인 의약품·의료기기 창출을 위한 5개년 전략’을 도입하였다. 또한 그 일환으로 GCP개선, 여러 의약품 규제기관과의 연계 및 다지역 임상시험 활성화 정책을 제안하여 글로벌 임상시험을 수행하는 의뢰자에 대해 PMDA와의 임상시험 상담우선권 부여 제도 등을 마련하였다.27,28)
본 연구에서는 전세계 의약품 규제기관에서 받아들일 수 있는 임상 시험 결과를 도출하기 위하여 다지역 임상시험 계획 및 설계와 관련된 규정 및 가이드라인, 정책을 미국, 유럽, 일본, 중국의 의약품 규제당국 및 ICH를 대상으로 조사하였다. 정책적 측면에서 살펴보면 US FDA에서는 관련 규정(CFR 21)을 통해 소극적으로 다지역 임상시험의 최소한의 기준을 제시하는 것에서 확대하여 최근 다지역 임상시험에 대한 규제과학 연구 센터 설립을 제안하고 다지역 임상시험 교육 프로그램을 지원하고 있었다.18-20) 또한 일본에서도 PMDA를 중심으로 다지역 임상시험 활성화 정책을 마련하여 PMDA와의 임상시험 상담 우선권 부여 제도를 운영하고 있는 등 다지역 임상시험의 활성화를 위해 지속적으로 노력하고 있다.
후속연구
현재, 우리나라의 임상시험 관련 제도도 비약적인 발전을 거듭하여 왔으며, 외국에서 개발된 신약 평가를 위하여 1999년부터 가교제도를 도입하여 실시하고 있다. 따라서, 우리나라의 의약품 허가규제에 맞는 다지역 임상시험 지침 개발에 본 연구 결과가 유용하게 사용될 수 있으리라 사료된다. 또한, 본 연구결과로 얻은 외국의 임상시험에 대한 규제와 지침을 활용하여 다지역 임상시험을 의약산업의 선진화 활성화를 통하여 합리적인 의약품 개발을 도모하고 국내 환자들에게 보다 효과적이고 안전한 약물을 제공할 수 있을 것이다.
따라서, 우리나라의 의약품 허가규제에 맞는 다지역 임상시험 지침 개발에 본 연구 결과가 유용하게 사용될 수 있으리라 사료된다. 또한, 본 연구결과로 얻은 외국의 임상시험에 대한 규제와 지침을 활용하여 다지역 임상시험을 의약산업의 선진화 활성화를 통하여 합리적인 의약품 개발을 도모하고 국내 환자들에게 보다 효과적이고 안전한 약물을 제공할 수 있을 것이다. 이로써, 한국의 약학수준을 세계적인 수준으로 제고시키고 나아가 약학을 선도하는 국가로 발전시킬 수 있을 것이다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
아시아 국가에서 글로벌 의약품 개발 프로그램을 수행하는데 중요한 것은 무엇인가?
5-7) 그러나 현재 의약품 허가자료 또는 시판 후 조건 이행을 위해 각 지역의 의약품 규제기관에 제출되는 다지역 임상시험 자료에 대해서 일부 지역에서는 상이하거나 때로는 상반된 과학적, 행정적 사항을 요구하고 있어, 제약사에서 글로벌 의약품 개발 프로그램을 수행하는 것에 어려움이 있다.2,8) 특히 가교제도를 도입하고 있는 한국, 일본, 대만 등 아시아 국가에서는 약물 반응에 대한 민족적 요인을 평가하기 위한 가교자료로서 다지역 임상시험 자료가 활용될 수 있으므로 임상시험 계획 단계에서 부터 잠재적으로 임상시험 결과에 차이를 유발할 수 있는 민족적 요인을 확인하고 적절히 설계하는 것이 중요하다.8) 국제 조화기구(International Council for Harmonisation, ICH)에서는 다지역 임상시험에서의 민족적 요인 평가와 관련된 가이드 라인은 마련하였으나 글로벌 의약품 동시 개발 전략으로 지속적으로 증가하고 있는 다지역 임상시험의 계획 및 설계에 대한 표준화된 가이드라인(ICH E17)이 부재한 실정에 따라 2014년부터 미국, 유럽, 일본 등 전세계 주요국의 참여 하에 지속적인 논의를 하여 왔다.
다지역 임상시험 자료의 중요성이 점차 커지고 있는 이유는 무엇인가?
최근 의약품 개발은 전세계적으로 산업계 및 학계의 협력을 기반으로 한 개방형 혁신을 통해 이루어지고 있으며 이로 인한 글로벌 의약품 개발 비용도 지속적으로 증가하고 있다.1,2) 따라서 의약품 개발비용을 절감하고 시장에 진입하는 시간을 단축하기 위해 하나의 공통된 임상시험 계획서로 두 개 이상의 지역(지리적인 지역, 국가 또는 규제영역)에서 동시에 수행 하는 다지역 임상시험(Multi-Regional Clinical Trials) 또는 다 국가 임상시험(Global clinical trials)은 지속적으로 증가하고 있는 실정이다.3-6) 다국적 또는 국내 제약사에서 제출하는 다지역 임상시험 자료는 의약품 허가(적응증 추가, 새로운 용법· 용량, 새로운 제형 등의 허가 포함)를 위한 주요 근거자료로 서각 지역의 규제기관에서도 그 중요성이 점차 커지고 있다.
제약사에서 글로벌 의약품 개발 프로그램을 수행하는 것에 어려움이 있는 이유는 무엇인가?
1990년대 말부터 미국 등 선진외국에서는 글로벌 의약품 개발 전략으로서 원활한 피험자 등록을 통한 임상시험 기간 단축, 약물 반응의 민족적 차이 평가 등을 위해 다국가 임상시험 또는 다지역 임상시험 관련 제도를 개발하여 왔으며, 최근에는 가교제도를 도입하고 있는 일본, 중국 등을 중심으로 관련 규정 및 가이드라인이 지속적으로 개발되고 있다.5-7) 그러나 현재 의약품 허가자료 또는 시판 후 조건 이행을 위해 각 지역의 의약품 규제기관에 제출되는 다지역 임상시험 자료에 대해서 일부 지역에서는 상이하거나 때로는 상반된 과학적, 행정적 사항을 요구하고 있어, 제약사에서 글로벌 의약품 개발 프로그램을 수행하는 것에 어려움이 있다.2,8) 특히 가교제도를 도입하고 있는 한국, 일본, 대만 등 아시아 국가에서는 약물 반응에 대한 민족적 요인을 평가하기 위한 가교자료로서 다지역 임상시험 자료가 활용될 수 있으므로 임상시험 계획 단계에서 부터 잠재적으로 임상시험 결과에 차이를 유발할 수 있는 민족적 요인을 확인하고 적절히 설계하는 것이 중요하다.
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