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문제 정의
- 63) 이 메타 분석은 참가자들이 경구 항우울제 단일 요법(monotherapy)을 받은 Brunoni 등47) 의 연구가 결과에 큰 영향을 미쳤다. tDCS의 생리학적 그리고 항우울 효과가 노르에피네프린과 세로토닌의 조절을 받기 때문에, 이러한 치료가 인지적 기능 개선을 적게 가져오게 하는 부작용의 기저 기전일 가능성을 제시한다.63)
- 본 종설에서는 tDCS의 항우울 효과의 생물학적 기전에 대해 먼저 논의한다. 이어서 MDD 환자의 tDCS 치료에서 항우울 효과와 인지 기능 개선에 대한 메타 분석, 체계적 문헌 검토, 대조 시험, 공개 연구, 사례 보고를 포함한 기존 발간된 문헌을 검토한다.
- 세 연구에서 tDCS 치료의 장기적 효과에 대해 조사하였다.56-58) 11명 환자를 10일의 tDCS 프로토콜 후 3개월간 추적 관찰한 연구에서, 마지막 추적 관찰 시점에서도 45%의 환자 들이 반응(response)을 유지하고 있었다.
가설 설정
- 82) 흥분성 자극은 탈분극에 대한 휴식막전위의 등장성(tonic) 변화를 일으키지만, 경두개 자기 자극과는 반대로 작용 전위는 유발되지 않는다.5) 이것이 tDCS하에서 발작 위험이 없는 주된 이유다. 그러나 간질의 병력이 있는 환자에서 tDCS 후 발작이 1건 보고되었다.
- 9) 흥분성 자극인 양극성 tDCS의 효과는 치료 후 수 분에서 한 시간 반까지 이어지며 새끼벌림근(abductor digit mini-mi muscle), 짧은엄지벌림근(abductor pollicis brevis muscle), 또는 첫째 손가락뼈사이근(digitus interosseous muscle)의 피질 대표 부위에 TMS의 단일 펄스(진동)를 통해 운동 유발 전위(motor evoked potential, MEP)의 진폭 변화를 통해 측정할 수 있었다.8) MEP 진폭의 변화는 신경가소성(neuroplas-ticity) 변화의 대리 표지자이다.5)
- 82) 흥분성 자극은 탈분극에 대한 휴식막전위의 등장성(tonic) 변화를 일으키지만, 경두개 자기 자극과는 반대로 작용 전위는 유발되지 않는다.5) 이것이 tDCS하에서 발작 위험이 없는 주된 이유다.
- SELECTTDCS 시험에서 ‘sertraline + 활성 tDCS’와 ‘위약 + 활성 tDCS’, ‘sertraline + 허위 tDCS’ 동안 각각 경조증 전환 3개 사례와 조증 전환 2개 사례를 보고했다.84) 양극성장애가 있는 환자가 단극성 우울증 환자보다 tDCS에 의한 경조증/조증의 위험이 더 높은지는 확실하지 않다. 전반적으로 이 방법의 안전성은 수년 동안 잘 기록되어 있으며 전류 강도(2 mA) 및 자극 지속 시간(20분 또는 30분)이 있는 현재 사용되는 자극 매개 변수도 안전하다고 간주된다.
제안 방법
- 2011년부터, tDCS의 항우울 효과는 다양한 메타 분석을 통해 제기되었으며, 이 분석들에서는 일차와 이차 결과 척도로 반응(response)과 관해(remission)율을 보았고, 효과 크기(effect size)를 계산하였다. 이 분석들에서 항우울 반응은 보통 치료 후 해밀턴 우울평가척도(HAMD)나 MADRS 점수의 50% 감소로 정의되었다.
- Brunoni 등46)47) 은 tDCS와 경구 항우울제인 선택적 세로토닌 재흡수 억제제의 항우울 효과에 대한 대규모 RCT를 시행하였다. 2013년 sertraline과 tDCS의 항우울 효과를 비교하기 위한 이중맹검 무작위 배정 대조 시험 연구인 SELECT-TDCS를시행하였다.46) SELECT-TDCS 시험46)에서는 120명의 항우울 제를 복용하고 있지 않은 중등도에서 중증의 정신병적 증상이 없는 단극성 주요우울장애 환자들을 대상으로 2 × 2 요인(factorial) 디자인으로 ‘sertraline + 허위 tDCS 자극’군, ‘ser-traline + 활성 tDCS 자극’군, ‘위약(placebo) + 허위 tDCS 자극’군, ‘위약 + 활성 tDCS 자극’군으로 무작위 배정 후 6주간의 치료를 진행하였다.
- DLPFC에, 음극을 Rt. DLPFC에 위치하여 세션당 30분간 자극을 주고 첫 2주간 10번의 세션을 진행한 뒤 이후 6주째까지 2주 간격으로 tDCS 치료를 시행하였고 sertraline 투약군에서는 하루 sertraline 50 mg 경구 투약을 유지하였다. 종료 시점에서 ‘sertraline + 활성 tDCS 자극’군과 다른 치료군을 비교하였을 때 몽고메리-아스버그 우울평가척도(Mont-gomery-Åsberg Depression Rating Scale, MADRS) 점수 감소의 유의미한 차이가 있었다.
- ELECT-TDCS 연구의 보조 연구에서 혈청 사이토카인(cytokines)과 신경영양인자(neurotropic factor)의 농도와 tDCS의 항우울 효과의 연관성을 조사하였다. 이 연구에서 말초 혈액에서 다른 생물학적 표지자는 tDCS의 치료 반응과 관계가 없었지만, nerve growth factor(NGF)의 기저점에서 농도가 다중비교에 대한 수정을 하였을 때 초기 우울 증상의 개선을 예측하였다.
- ELECT-TDCS는 비열등성 시험으로 설계되었으며 단극성 우울증을 보이는 성인 245명을 대상으로 SELECT-TDCS와 거의 유사한 방법(이중맹검 RCT, 2 × 2 요인 디자인)을 사용하여 진행되었다.
- ELECT-TDCS는 비열등성 시험으로 설계되었으며 단극성 우울증을 보이는 성인 245명을 대상으로 SELECT-TDCS와 거의 유사한 방법(이중맹검 RCT, 2 × 2 요인 디자인)을 사용하여 진행되었다. ELECT-TDCS에서 SELECT-TDCS와 차이점은 먼저 투여된 항우울제가 escitalopram이며, escitalopram 투약군에서첫 3주간 escitalopram 10 mg/day로 유지 후 20 mg/day로 증량하였다. 그리고 session당 tDCS 자극의 길이와 강도, 전극의 위치는 SELECT-TDCS와 동일하였으나 15 세션이 주중에 연일로 지속되었고 이후 7번의 주 1회 치료가 이어졌다.
- MDD에서 tDCS 사용의 근거는 우울증 환자에서 TMS를 사용한 연구의 긍정적 결과와 우울증 환자가 기능적 그리고 구조적 변화를 몇몇 피질 부위에서, 특히 좌측 배측전전두피질(left dorsolateral prefrontal cortex, Lt. DLPFC)과 복내측 피질(ventromedial cortex), 편도(amygdala), 그리고 해마(hippocampus)에서 보인다는 증거에 바탕을 한다.10-12) DLPFC 가 우울증의 발생과 발달에 중요한 역할을 함이 밝혀졌고,13) 이러한 발견은 전두엽 저하(hypofrontality)라고 불리는 가설을 이끌어냈고,14) 또한 부정적 측면에 대한 감정 처리의 변화와 연관되었다.
- 이 중 6개의 메타 분석, 11개의 이중맹검 무작위 추출 위약 대조 임상 시험(표 1), 4개의 임상 시험 및 치료에 초점을 맞춘 공개 시험 연구 및 사례 보고가 검토되었다. 검색된 문헌에 대한 참고문헌을 검색하여 보다 관련성 높은 출판물을 추가적으로 찾았다. 연구설계, 참가자 수, 연령, 치료 저항, 전극 크기 및 배치, 현재 강도, 자극 지속 시간, 자극 빈도 및 총 자극 횟수를 평가했다.
- 이어서 MDD 환자의 tDCS 치료에서 항우울 효과와 인지 기능 개선에 대한 메타 분석, 체계적 문헌 검토, 대조 시험, 공개 연구, 사례 보고를 포함한 기존 발간된 문헌을 검토한다. 그리고 MDD 환자에 적용을 위해 적합한 tDCS 프로토콜, tDCS 치료에 반응 여부를 예측하는 인자, MDD 치료에서 tDCS의 불리한 점, 부작용에 대해 논의한다.
- 연구설계, 참가자 수, 연령, 치료 저항, 전극 크기 및 배치, 현재 강도, 자극 지속 시간, 자극 빈도 및 총 자극 횟수를 평가했다. 또한, 연구 결과 및 부작용을 평가하였다.
- 검색된 문헌에 대한 참고문헌을 검색하여 보다 관련성 높은 출판물을 추가적으로 찾았다. 연구설계, 참가자 수, 연령, 치료 저항, 전극 크기 및 배치, 현재 강도, 자극 지속 시간, 자극 빈도 및 총 자극 횟수를 평가했다. 또한, 연구 결과 및 부작용을 평가하였다.
- Brunoni 등46)은 24명의 우울증 환자를 대상으로 이중맹검 RCT를 통해 정서 스트룹 과제(Stroop task) 결과를 나타냈다. 이는 반응 시간(response time, RT)을 양성, 음성, 그리고 중립적 연관 단어들에 대하여 측정하였다. 결과는 활성 tDCS가 유의 하게 음성 집중 편향을 수정하였고, 음성적 연관 단어에 반응 시간 지연을 제거하였다.
- 본 종설에서는 tDCS의 항우울 효과의 생물학적 기전에 대해 먼저 논의한다. 이어서 MDD 환자의 tDCS 치료에서 항우울 효과와 인지 기능 개선에 대한 메타 분석, 체계적 문헌 검토, 대조 시험, 공개 연구, 사례 보고를 포함한 기존 발간된 문헌을 검토한다. 그리고 MDD 환자에 적용을 위해 적합한 tDCS 프로토콜, tDCS 치료에 반응 여부를 예측하는 인자, MDD 치료에서 tDCS의 불리한 점, 부작용에 대해 논의한다.
- 초기의 우울증에 대한 tDCS 임상 시험에서는 1 mA 양극 자극을 20분간 Lt. DLPFC에 적용하였고, 음극은 우측 안와 위피질(right supraorbital cortex, Rt. SO)에 위치하였다.37)38) 더 최근의 시험에서는 더 긴 세션(30분)의 적용과 더 높은 강도(2 mA)와 함께 음극을 Rt.
대상 데이터
- “transcranial direct current stimulation” [MeSH] AND“depressive disorder, major” [MeSH]와 “transcranial direct current stimulation” [MeSH] AND “depression” [MeSH]을 검색어로 각각 설정하였고 두 검색 결과에서 중복되는 논문을 제외하고 총 65개 논문이 검색되었다.
- tDCS를 적용한 MDD 치료에 대한 문헌 고찰 및 검색 과정을 위해 미국국립보건원 산하 미국국립의학도서관 검색 엔진 PubMed(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/)를 이용하였다. MEDLINE 등재 논문 검색을 위해 검색 시 Index Medicus의 Medical Subject Heading(MeSH) term을 사용하였다.
- “transcranial direct current stimulation” [MeSH] AND“depressive disorder, major” [MeSH]와 “transcranial direct current stimulation” [MeSH] AND “depression” [MeSH]을 검색어로 각각 설정하였고 두 검색 결과에서 중복되는 논문을 제외하고 총 65개 논문이 검색되었다. 이 중 6개의 메타 분석, 11개의 이중맹검 무작위 추출 위약 대조 임상 시험(표 1), 4개의 임상 시험 및 치료에 초점을 맞춘 공개 시험 연구 및 사례 보고가 검토되었다. 검색된 문헌에 대한 참고문헌을 검색하여 보다 관련성 높은 출판물을 추가적으로 찾았다.
이론/모형
- gov/pubmed/)를 이용하였다. MEDLINE 등재 논문 검색을 위해 검색 시 Index Medicus의 Medical Subject Heading(MeSH) term을 사용하였다. “transcranial direct current stimulation” [MeSH] AND“depressive disorder, major” [MeSH]와 “transcranial direct current stimulation” [MeSH] AND “depression” [MeSH]을 검색어로 각각 설정하였고 두 검색 결과에서 중복되는 논문을 제외하고 총 65개 논문이 검색되었다.
- Al-Kaysi 등79)은 예비 연구를 통해 10명의 MDD 환자에서 기계 학습(machine learning)을 활용하여 tDCS 치료 동안 기분과 인지의 향상을 예측하기 위해 기저 시점에서 뇌파(electroencephalogram, EEG) power spectra를 시행하였Ω다. 뇌파는 다섯 가지 주파수 밴드별로 평가되었고 기분의 향상은 MADRS로, 인지의 향상은 Symbol Digit Modalities Test로 평가하였다. 기분 레이블은 EEG channel FC4-AF8을 사용하여 10명 중 8명에서 예측을 할 수 있게 하였다(정확도 =76%, p = 0.
성능/효과
- ) 건강한 자원자에서 양극성 tDCS 자극을 Lt. DLPFC에 적용하였을 때 휴지 상태 기능적 연결성 자기공명영상(resting state functional connectivity magnet resonance imaging, resting fcMRI)에서 전두-두정 휴지기 상태 네트워크(frontal-parietal resting state networks, FPN)와 디폴트 모드 네트워크(default mode network) 연결 성의 변화에 의해 피질 활성도의 변화를 보였고,20) 좌측 슬하전 전전두피질(subgenual prefrontal cortex)에서 뇌파의 델타 활성도의 감소를 보였다.
- Citalopram, amphet-amines 및 D-cycloserine은 양극성 tDCS의 치료 후 효과를 연장 및/또는 향상시키는 반면, carbamazepine, lamotrigine, pregabaline, acetylcholine, sulpiride 및 nicotine은 tDCS의치료 후 효과를 경감시킨다.74) L-Dopa, ropinirole 및 riv-astigmine과 같은 다른 약제는 투여량에 따라 양극성 또는 음극성 tDCS에 변조 효과가 있을 수 있다.74) 이러한 실험적 접근법은 tDCS와 약물을 병용한 주요우울장애의 개별 치료를 수립하는 데 유용할 수 있다.
- Vigod 등91)은 예비 연구로서 임신 중 MDD 치료로서 tDCS에 대한 RCT를 진행 중이다. 8명의 인간면역결핍바이러스(human immunodeficiency virus, HIV)-MDD 동시 진단 환자에서 2주간 tDCS 항우울제 치료의 임상 결과 타당성 및 임상 잠재력이 확인되었다.92)
- 따라서 tDCS의 효과는 신경 조절성(neuromodulatory)으로 여겨진다.9) 흥분성 자극인 양극성 tDCS의 효과는 치료 후 수 분에서 한 시간 반까지 이어지며 새끼벌림근(abductor digit mini-mi muscle), 짧은엄지벌림근(abductor pollicis brevis muscle), 또는 첫째 손가락뼈사이근(digitus interosseous muscle)의 피질 대표 부위에 TMS의 단일 펄스(진동)를 통해 운동 유발 전위(motor evoked potential, MEP)의 진폭 변화를 통해 측정할 수 있었다.8) MEP 진폭의 변화는 신경가소성(neuroplas-ticity) 변화의 대리 표지자이다.
- SELECT-TDCS, ELECT-TDCS를 포함한 여러 이중맹검 무작위 대조 연구 결과에서 sertraline, escitalopram 등의 세로 토닌 재흡수 억제제와 tDCS의 병합 요법이 tDCS 단독 혹은 항우울제 단독 치료보다 향상된 항우울 효과를 보였다.46)47)
- 73) 이 3군 연구(three-arm study) 에서, tDCS 및 인지 조절 훈련을 허위 tDCS 및 인지 조절 훈련 또는 tDCS 및 허위 인지 조절 훈련(즉, 비치료 주변 시력 훈련)과 비교하였다. 각각의 그룹이 적어도 하나의 능동적 개입을 할 때마다 세 그룹 모두 개선을 보였지만, tDCS와 인지 조절 훈련 그룹은 지속적인 개선을 보였다. Brunoni 등26) 은인지 조절 훈련을 하였을 때 허위 tDCS에 비해 일련의 10 세션의 활성 tDCS를 병합하였을 때 우울 증상의 더 큰 개선을 나타냈다.
- 이는 반응 시간(response time, RT)을 양성, 음성, 그리고 중립적 연관 단어들에 대하여 측정하였다. 결과는 활성 tDCS가 유의 하게 음성 집중 편향을 수정하였고, 음성적 연관 단어에 반응 시간 지연을 제거하였다.66) Vanderhasselt 등70) 의 예비 연구에서 tDCS가 반추(rumination)에 미치는 영향을 조사한 결과, 허위 tDCS와 비교하여 일련의 10 세션의 활성 tDCS 후에 Paced Auditory Serial Addition Task(PASAT)에서 차이가 나타나지 않았다.
- ELECT-TDCS에서 SELECT-TDCS와 차이점은 먼저 투여된 항우울제가 escitalopram이며, escitalopram 투약군에서첫 3주간 escitalopram 10 mg/day로 유지 후 20 mg/day로 증량하였다. 그리고 session당 tDCS 자극의 길이와 강도, 전극의 위치는 SELECT-TDCS와 동일하였으나 15 세션이 주중에 연일로 지속되었고 이후 7번의 주 1회 치료가 이어졌다. ELECT-TDCS에서 일차 결과 측정은 17 아이템의 해밀턴 우울 평가 척도였다(17 item Hamilton Depression Rating Scale, HAMD-17).
- 46)58) 이와 같은 적용 시간과 자극 강도의 증가가 치료 효과의 향상을 가져오고 치료 후 효과를 연장시키는지 여부에 대해 추가적인 탐색이 필요하다. 모든 연구에서 양극은 Lt. DLPFC에 위치해 있었지만, 두 몽타주에서 뇌 구조를 통하는 전류의 흐름 (전기장)과 마찬가지로 관련된 네트워크 효과는 다를 것으로 보인다.
- 또 다른 tDCS의 MDD 치료에 효과 예측인자로 가능성을 보인 것은 BDNF 관련 유전자 변이다. 비록 BDNF 혈청 농도와 BDNF Val66Met 유전자 다형성은 치료 효과와 연관성을 보이지 않았지만 5-HTTLPR이 tDCS의 효과를 예측하고, long/long 동형접합체(homozygote)는 활성 tDCS 자극과 허위 tDCS 자극의 비교에서 더 큰 항우울 효과를 보이고 활성-거짓 자극 사이의 용량-반응 관계(dose-response relationship)를 예측한 결과는 유전자형에 따른 tDCS 반응의 차이를 기대할 수 있게 한다.29)
- 앞서 검토한 문헌들에서 비침습적 뇌자극술인 tDCS의 임상 결과가 MDD 및 다른 아형의 우울증에서 새로운 치료 기법으로써 가능성을 보여주었으며, 현재 유럽에서는 우울증 치료에 있어 적극적으로 활용하고 있는 추세이다. 비록 치료 저항 수준이 높은 우울증에서는 그 효과를 뚜렷하게 나타내지는 못했지만 기존 항우울제에 병합하였을 경우 부가적인 효과를 볼 수 있음을 보였다. 현재까지 진행된 대규모 RCT는 escitalopram, sertraline에 대해서만 진행되었고 선택적 세로토닌 재흡수제 외 다른 기전의 약제와의 병용에 대한 연구 역시 필요하다.
- 우울장애의 치료에서 용량-효과 관계의 예비 조사 결과와 비교하여, 인지능력의 개선은 건강한 지원자에서 1 mA와 2 mA의 자극 강도 비교와 40분까지의 세션 지속 시간에 대한 두 가지 연구로 자극 강도와 지속 기간에 비례하여 증가하는 것으로 보이지 않는다.71)72) 그러나 건강한 지원자의 결과가 신경 네트워크의 질병 관련 기능장애를 가진 우울증 환자에게 적용될 수 있는지 여부는 아직 파악하기 어렵다.
- 2011년부터, tDCS의 항우울 효과는 다양한 메타 분석을 통해 제기되었으며, 이 분석들에서는 일차와 이차 결과 척도로 반응(response)과 관해(remission)율을 보았고, 효과 크기(effect size)를 계산하였다. 이 분석들에서 항우울 반응은 보통 치료 후 해밀턴 우울평가척도(HAMD)나 MADRS 점수의 50% 감소로 정의되었다. 첫 번째 메타 분석에서, 활성 tDCS는 허위자극과 비교하여 치료 효과의 차이가 없거나 그다지 크지 않은(modest) 치료 효과의 우위(superiority)를 보였다.
- 28) 또 다른 SELECT-TDCS 시험의 하부 자료 분석33) 에서는 BDNF Val66Met 다형성(polymorphism)과 세로토닌 수송체 연관 다형성(5-HTTL-PR)이 tDCS의 항우울 효과와 연관이 있는지 조사되었다. 이 연구에서 BDNF 다형성은 치료 반응과 연관은 없었지만, 5-HTTLPR이 tDCS의 효과를 예측하였는데, long/long 동형접합체(homozygote)는 활성 tDCS 자극과 허위 tDCS 자극의 비교에서 더 큰 항우울 효과를 나타낸 반면, short-allele은 그렇지 못했다. long-allele에서는 활성-거짓 자극 사이의 용량-반응 관계(dose-response relationship)도 예측되었다.
- ELECT-TDCS 연구의 보조 연구에서 혈청 사이토카인(cytokines)과 신경영양인자(neurotropic factor)의 농도와 tDCS의 항우울 효과의 연관성을 조사하였다. 이 연구에서 말초 혈액에서 다른 생물학적 표지자는 tDCS의 치료 반응과 관계가 없었지만, nerve growth factor(NGF)의 기저점에서 농도가 다중비교에 대한 수정을 하였을 때 초기 우울 증상의 개선을 예측하였다.81)
- long-allele에서는 활성-거짓 자극 사이의 용량-반응 관계(dose-response relationship)도 예측되었다. 이결과는 tDCS의 항우울 효과에서 세로토닌 시스템의 역할을 더욱 지지하며, tDCS의 기전이 부분적으로 세로토닌 수용체와 연관됨을 보인 이전 연구 결과를 더 확장시킨다.33)
- 66) Vanderhasselt 등70) 의 예비 연구에서 tDCS가 반추(rumination)에 미치는 영향을 조사한 결과, 허위 tDCS와 비교하여 일련의 10 세션의 활성 tDCS 후에 Paced Auditory Serial Addition Task(PASAT)에서 차이가 나타나지 않았다. 이중맹검 무작위 대조 시험을 통해 MDD 환자에서 Lt. DLPFC에 자극을 가한 단일 세션 양극성(an-odal) tDCS가 감정 인지 조절에서 분명한 향상을 보였다.65) 이 발견은 정동 처리에 대한 tDCS의 조절 효과가 항우울 효과에 있어 중요한 기전일 수 있음을 보이고 있다.
- 종료 시점에서 ‘sertraline + 활성 tDCS 자극’군과 다른 치료군을 비교하였을 때 몽고메리-아스버그 우울평가척도(Mont-gomery-Åsberg Depression Rating Scale, MADRS) 점수 감소의 유의미한 차이가 있었다.
- 주요우울삽화에서 tDCS를 사용했을 때 인지 기능 개선 여부를 알아본 이중맹검 대조군 연구를 대상으로 시행한 메타분석 결과 집중력(attention), 작업 기억(working memory), 작업 처리 속도(processing speed)의 경우 오히려 허위자극 에서 더 높은 향상을 보였다.63) 또한 기분 증상의 호전과 독립 적인 tDCS의 인지 기능 개선 효과는 없었다.
- 이 분석들에서 항우울 반응은 보통 치료 후 해밀턴 우울평가척도(HAMD)나 MADRS 점수의 50% 감소로 정의되었다. 첫 번째 메타 분석에서, 활성 tDCS는 허위자극과 비교하여 치료 효과의 차이가 없거나 그다지 크지 않은(modest) 치료 효과의 우위(superiority)를 보였다.51)52) 이는 포함된 연구의 작은 표본 크기, 적어도 두 연구에서 보인 표본의 높은 수준의 치료 저항,44)45) 또는 다양한 항우울 제에 병합 치료로서의 tDCS의 사용으로 인한 천정 효과(ceil-ing effect)에 기인한다.
- DLPFC의 양극성 자극 tDCS는 우울증 환자군과 건강 대조군 모두에서 감정 인식에서, 특히 분노(anger), 행복(happy)의 인식에서, 유의미한 향상을 보였다. 특히 혐오(disgust)의 인식은 환자군에서 건강한 대조군에 비해 유의한 수준으로 더 향상되었다. 이러한 변화는 정신운동 속도나 trail making 능력의 차이 없이 일어났다.
- 평가된 문헌들에서 전극 배치, 전류 강도, 적용 기간, tDCS 적용 빈도 및 간격이 tDCS 효과에 미치는 영향이 논의되었다. 전극 사이의 매우 먼 거리, 예를 들어 추가적 두부 참조(ex-tra-cephalic reference)는 더 깊고 먼 뇌 영역에 영향을 미칠 수 있는 전류 흐름의 소위 선형편출(fanning)을 야기할 수 있지만 국소초점(focality)을 잃을 수도 있다.
- 34) Monai와 Hirase34) 의 연구에서 1회기의 tDCS 시행이 쥐의 만성적인 스트레스에 의해 유도된 우울증과 같은 행동을 향상시킨다는 것을 증명했다. 한편, 항우울제 효과는 알파-1 아드레날린 수용체를 차단하거나, 노르 아드레날린성 신경 세포의 절제, 또는 IP3R2 결핍이 있는 쥐에서는 관찰되지 않았으며, 이는 성상 교세포 Ca2+ 상승을 감소시킨다. 현저하게 IP3R2 결핍 생쥐는 만성 억제 스트 레스에 대한 감수성을 보인다.
후속연구
- 정신과 진단 체계가 증후군 기반의 진단 체계인 관계로 주요우울장애 환자들 사이에서도 다양한 아형들이 존재할 수 있다. 앞서 언급한 전산화 모델링 연구, 혈청 바이오마커, 유전자 연구 외에도 신경 심리지표, 영상학적 연구 등을 통해 tDCS 치료 효과의 예측 인자에 대한 연구 또한 필요하다.
- 전반적으로, 신경 심리 검사 및 심리 치료적 중재에 대한 tDCS의 영향을 밝히기 위한 추가 연구가 필요하다. 이러한 맥락에서 우울증과 관련된 신경 심리학적 장애가 건강한 대조군과 우울장애가 있는 환자에 대한 향후 연구 간에 비교 가능성을 제공하는 데 초점을 맞출 수 있는 연구 설계에 대한 합의가 필요하다.
- Brunoni 등26) 은인지 조절 훈련을 하였을 때 허위 tDCS에 비해 일련의 10 세션의 활성 tDCS를 병합하였을 때 우울 증상의 더 큰 개선을 나타냈다. 전반적으로, 신경 심리 검사 및 심리 치료적 중재에 대한 tDCS의 영향을 밝히기 위한 추가 연구가 필요하다. 이러한 맥락에서 우울증과 관련된 신경 심리학적 장애가 건강한 대조군과 우울장애가 있는 환자에 대한 향후 연구 간에 비교 가능성을 제공하는 데 초점을 맞출 수 있는 연구 설계에 대한 합의가 필요하다.
- 현재까지 진행된 대규모 RCT는 escitalopram, sertraline에 대해서만 진행되었고 선택적 세로토닌 재흡수제 외 다른 기전의 약제와의 병용에 대한 연구 역시 필요하다. 치료 저항성 MDD에서 기존의 임상 시험에서 효과적이지 못하였으므로, 기존 프로토콜과는 다른 치료 간격의 최적화, 지속 기간 및 총 자극 횟수, 유지 관리 치료의 빈도 및 tDCS 효과의 약리학적 향상을 포함한 향상된 프로토콜이 개발되고 평가되어야 한다. 또한 약물을 거부하는 MDD 환자나 임산부, 말기 신부전 등 약물 투약이 어려운 환자에서 적용이 용이할 수 있다.
- 자극 변수에 따라 전기장 피질 지도는 상당한 정도로 변이를 보였지만, 4 × 1 몽타주는 더 국소화되고 더 적은 효과를 보였다. 하지만 제한점으로 백질의 비등방성(anisotropy)이 모델링에 고려되지 않았고, 실제 임상적 반응과 전기장 세기의 상관관계가 평가되지 않았다. Lt.
- 향후 연구에 있어 가장 중요한 과제는 대형 RCT에서 tDCS의 급성 및 장기적 유효성에 대한 확실한 증거를 수집하는 것이다. 이것은 전류 강도, 전극 위치, 전극 크기, 자극 지속 시간, 일일 자극 빈도, 자극 간 간격, 총 자극 횟수 및 유지관리 측면에서 자극 프로토콜의 최적화가 필요하다.
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