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문제 정의
- 03%9)에서 발생한다. 면역제거기의 기간이 길수록 간 조직 괴사와 섬유화가 심해지고 이는 간경화로의 진행 위험을 높이므로, HBV 증식의 중단, alanine aminotransferase (ALT)의 정상화, 간 조직의 병리적 회복을 추구하기 위한 면역제거기의 기간 단축이 치료의 목적이다.10) 치료 대상은 6개월 이상 HBV 감염의 혈청학적 증거가 있으면서 적어도 6개월 이상 ALT가 지속적으로 상승되어 있는 경우로 성인은 interferon α-2b, pegylated interferon α-2a, lamivudine, adefovir, entecavir, clevudine, telbivudine, tenofovir 등으로 치료하나, 소아청소년에서는 연령에 따라 약제 선택에 제한이 있어 interferon α-2b는 1세 이상, lamivudine과 entecavir는 2세 이상, tenofovir는 12세 이상, telbivudine은 16세 이상에서, adefovir는 초치료 시에는 12세 이상이지만 내성이 발현되면 2세 이상부터 치료가 가능하다.
- 장기간 투여시 약제에 대한 높은 내성 바이러스 발현율로 인해 lamivudine을 초치료제로서 더 이상 권고되는 상황은 아니나,12,14) 우리나라에서의 소아청소년 만성 B형간염에 대한 lamivudine 치료 효과를 정리한 자료가 충분치 않고,15-17) 새로 권고되고 있는 약제와의 비교를 위한 기초자료로 활용하기 위해 저자들은 만성 B형 간염의 치료로서 lamivudine을 투여하였던 소아청소년 환자의 HBV 표지자, HBV-DNA 및 간기능 수치 변화를 분석하여 치료효과를 파악하고자 하였다.
- 소아기의 HBV 만성 감염은 임상 경과가 비교적 가볍고 간경화로의 진행이 드물기는 하지만 HBV 증식과 간 손상은 계속 지속될 수 있으므로 과거에 비해 적극적으로 치료를 권하고 있다. 치료의 목적은 바이러스 복제를 억제하고 간의 염증을 감소시키고 간 섬유화를 호전시켜 궁극적으로 간경화와 간세포암종 등의 위험을 감소시켜 삶의 질과 장기 생존을 향상시키기 위함이다.10)
제안 방법
- HBV-DNA는 측정한계가 20 IU/mL인 COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan®HBV test (Roche Molecular Systems Inc., Branchburg, NJ, USA)로 제작사의 지침에 따라 정량적 핵산증폭으로 측정하였다.
- , Branchburg, NJ, USA)로 제작사의 지침에 따라 정량적 핵산증폭으로 측정하였다. Lamivudine 약제 내성과 관련된 HBV polymerase 유전자의 reverse transcriptase domain에서의 돌연변이 발생 여부는 약제 투여 중 바이러스 및 생화학적 돌파가 인지되면 검사수탁기관인 삼광의료재단(서울, 대한민국)로 혈청을 보내어 직접 염기순서분석18)으로 확인하였다.
- Lamivudine은 3 mg/kg(최대 100 mg)을 매일 1회 경구 투여하였으며, HBV 표지자, HBV-DNA 및 ALT를 포함한 생화학 및 전체혈구계산 검사는 전향적으로 약제 투여 후 1개월, 3개월째, 이후로는 매 3개월마다 추적하였다(Fig. 1).
- 치료 효과를 평가함에 있어 HBV의 조직학적 활성지표(histological activity index)를 반영하는 생화학적 반응은 ALT 정상화로 정의하였고, 혈청학적 반응의 정의는 HBeAg 양성에서 anti-HBe 양성으로의 혈청 전환과 치료에 대한 완전 반응을 의미하는 HBsAg 소실 두 가지로 구분하였다. 바이러스 반응은 약제 투여 6개월 후에 10 IU/mL 검출 한계를 가진 중합효소연쇄반응(polymerase chain reaction [PCR])으로 HBV-DNA가 전혀 검출되지 않는 경우와 2,000 IU/mL 미만으로 검출되는 경우로 나누어 구분하였다. 바이러스 돌파(breakthrough)는 치료 중 HBV-DNA가 1 log10 IU/mL 이상 증가하는 경우, 생화학적 돌파는 치료 중 혈청 ALT가 다시 증가하는 경우로 정의하였다.
- 치료 중단은 ALT가 정상이면서 HBeAg 음성이고 anti-HBe 양성 결과가 처음 발견된 시기로부터 12개월(2008년까지는 6개월) 후로 정하였고, 재발은 lamivudine에 치료반응을 보였던 환자가 약제 투여를 중단한 후 혈액에 HBV-DNA가 다시 검출되고 ALT가 다시 상승하는 경우로 정의하였다.
- 치료 효과를 평가함에 있어 HBV의 조직학적 활성지표(histological activity index)를 반영하는 생화학적 반응은 ALT 정상화로 정의하였고, 혈청학적 반응의 정의는 HBeAg 양성에서 anti-HBe 양성으로의 혈청 전환과 치료에 대한 완전 반응을 의미하는 HBsAg 소실 두 가지로 구분하였다. 바이러스 반응은 약제 투여 6개월 후에 10 IU/mL 검출 한계를 가진 중합효소연쇄반응(polymerase chain reaction [PCR])으로 HBV-DNA가 전혀 검출되지 않는 경우와 2,000 IU/mL 미만으로 검출되는 경우로 나누어 구분하였다.
대상 데이터
- 가톨릭대학교 성빈센트병원 소아청소년과를 방문한 환자 중 2003년 6월 1일부터 2015년 10월 30일까지의 기간동안 HBeAg 양성이면서 6개월 이상 ALT 수치가 80 IU/L 이상 유지되어 만성 B형 간염의 치료 적응11,12,14)이 되어 첫 치료로 lamivudine을 투여하면서 전향적으로 관찰한 55명을 대상으로 분석하였다.
- 연구기간 중 만성 B형 간염으로 항바이러스제 치료를 받은 경우는 모두 60명으로, 4명은 첫 치료로 entecavir를 사용하였고 1명은 lamivudine을 2개월만 투여하여 이들 5명을 제외한 55명만을 연구군으로 포함시켰다. 1명을 제외한 모두는 어머니가 HBV 만성 감염자이었으며, 연구 이전에 HBV에 대한 항바이러스제 및 면역억제 치료를 받았던 경우는 없었다.
- 이를 위해 가장 먼저 치료제로 사용한 항바이러스제가 lamivudine으로 1990년대 말부터 성인에게 사용하게 된 이후로23) 수년뒤 소아청소년에 적용되었다.24) 2–17세 소아청소년을 대상으로 lamivudine을 52주간 투여한 무작위 대조군 임상연구에서 ALT가 정상 상한치의 2배 이상이고 HBeAg 양성인 만성 B형 간염 소아의 55%에서 ALT 정상이 유지되었고, 26%에서 HBeAg 소실, 22%에서 anti-HBe 혈청전환, 2%에서 HBsAg 소실이 관찰되었다.
데이터처리
- 05 미만인 경우로 정의하였다. 통계법으로 변수 간의 성비, 치료 전 ALT 및 HBV-DNA치 비교 등에는 카이제곱 및 t 검정법을, 누적 HBeAg과 HBsAg의 혈청전환율은 Kaplan-Meier법을 사용하였다.
이론/모형
- HBV 표지자인 HBsAg, anti-HBs, HBeAg, anti-HBe, anti-HBc IgG/IgM (ARCHITECT® System,Abbott Laboratories, Sligo, Ireland) 검출은 시기에 따라 enzyme immunoassay (EIA), chemiluminescent immunoassay (CIA), chemiluminescent microparticle immunoassay (CMIA) 방법으로 제작사의 지침에 따라 시행하였다
성능/효과
- 1) 과거에 비해 우리나라의 HBV 만성 감염률은 뚜렷이 감소하였으나 만성 간염 및 간경화 환자의 약 70%,3) 간세포암종 환자의 약 74%19)에서 HBsAg이 검출되는 점을 고려할 때 아직도 만성 B형 간염이 우리나라 국민 건강에 미치는 영향은 매우 크다고 할 수 있다.
- 10) 치료 대상은 6개월 이상 HBV 감염의 혈청학적 증거가 있으면서 적어도 6개월 이상 ALT가 지속적으로 상승되어 있는 경우로 성인은 interferon α-2b, pegylated interferon α-2a, lamivudine, adefovir, entecavir, clevudine, telbivudine, tenofovir 등으로 치료하나, 소아청소년에서는 연령에 따라 약제 선택에 제한이 있어 interferon α-2b는 1세 이상, lamivudine과 entecavir는 2세 이상, tenofovir는 12세 이상, telbivudine은 16세 이상에서, adefovir는 초치료 시에는 12세 이상이지만 내성이 발현되면 2세 이상부터 치료가 가능하다.
- 21) 우리나라소아청소년에서는 면역관용기에서 면역 활동기로의 이행이 6세 미만에서 4.6%, 6–12세에서 7.1%, 12–18세에서 28.0%가 관찰되었다.
- 24) 2–17세 소아청소년을 대상으로 lamivudine을 52주간 투여한 무작위 대조군 임상연구에서 ALT가 정상 상한치의 2배 이상이고 HBeAg 양성인 만성 B형 간염 소아의 55%에서 ALT 정상이 유지되었고, 26%에서 HBeAg 소실, 22%에서 anti-HBe 혈청전환, 2%에서 HBsAg 소실이 관찰되었다.
- 24) 2–17세 소아청소년을 대상으로 lamivudine을 52주간 투여한 무작위 대조군 임상연구에서 ALT가 정상 상한치의 2배 이상이고 HBeAg 양성인 만성 B형 간염 소아의 55%에서 ALT 정상이 유지되었고, 26%에서 HBeAg 소실, 22%에서 anti-HBe 혈청전환, 2%에서 HBsAg 소실이 관찰되었다.24) 2년 치료 후약제 내성이 발생하지 않은 환자의 54%에서 HBeAg 소실이 관찰되었고, 3년 이상의 치료는 혈청전환을 증가시키지 못하고 내성 발현만을 증가시켰다.25) 우리나라 소아청소년 대상의 연구로 48명을 평균 29개월 관찰한 Jang 등의 보고15)에 의하면 ALT 정상화는 94%, anti-HBe 양성으로의 혈청전환은 34%, HBsAg 소실은 19%, 3년 후 누적 HBeAg 혈청전환율은 90%이고, 44명을 평균 35개월 관찰한 Lee 등의 보고16)에서는 ALT 정상화는 93%, anti-HBe 양성으로의 혈청전환은 48%, HBsAg 소실은 없었고, 3년 후 누적 HBeAg 혈청전환율은 60%이며, 60명을 평균 24개월 관찰한 Koh 등의 보고17)에서는 ALT 정상화는 88%, anti-HBe 양성으로의 혈청전환은 42%, HBsAg 소실은 없었고, 3년 후 누적 HBeAg 혈청전환율은 70%이었다.
- HBeAg 양성에서 anti-HBe 양성으로 혈청 전환된 36명 중 혈청 전환이 처음 인지된 시기로부터 약제 투여를 6개월만 시행한 2명(5.6%)에서 ALT 상승과 함께 HBeAg 양성으로 재전환되는 재발이 생겨 lamivudine을 재투여하여 다시 ALT가 정상화되고 anti-HBe 양성으로 혈청 전환되었다.
- 따라서 연구마다 보고할 당시의 검사법에 따른 측정 한계치가 달랐으므로 일률적으로 비교하기는 불가능하다. 본 연구에서는 HBV-DNA가 전혀 검출되지 않는 바이러스 반응은 21명(44.7%)에서, 400 IU/mL 미만으로 검출되는 바이러스 반응은 37명(78.7%)에서 이루어졌다.
- 본 연구에서의 관찰 기간은 평균 41.5개월, 최장 10년으로 다른 연구들에 비해 관찰 기간이 길었으며, ALT 수치의 정상화는 치료 시작 평균 4.4개월에 98.2%에서 나타나 대표적인 외국 임상 연구에서의 1년째 55%,24) 2년째 73%25)보다 더 많은 비율로 생겼으나 다른 국내 연구15-17) 결과와는 비슷하였다. HBeAg 양성에서 anti-HBe 양성으로의 혈청 전환은 치료 시작 평균 12.
- 이들 중 6명은 adefovir로, 3명은 entecavir로 약제를 변경하여 치료를 계속하였다. 약제 내성 돌연변이 바이러스의 발현율은 1년째 2.0%, 2년째 8.7%, 3년째 30.8%로 확인되었다.
- 연구군을 7세를 기준으로 학동 전기(7세 미만)와 학동기(7세 이상)로 구분하였을 때 성별 비와 치료 전의 ALT 및 HBV-DNA 수치에 유의한 차이는 없었다(Table 1).
- 총 관찰 기간은 평균 41.5개월(6–120개월, 중앙값 40개월)이었다.
- 치료 시작 시부터 anti-HBe 양성인 4명을 제외한 51명 중 HBeAg 양성에서 anti-HBe 양성으로의 혈청 전환은 평균 12.4개월(1.5–53개월, 중앙값 10개월)에 36명(70.6%)에서, 치료에 대한 완전반응을 의미하는 HBsAg 소실은 치료 시작 시부터 평균 19.7개월(5–37개월, 중앙값 18.5개월)에 55명 중 6명(10.9%)에서 이루어졌다.
- 치료 종료 또는 내성 바이러스의 출현 전까지 lamivudine을 투여한 기간은 평균 23.4개월(4–59개월, 중앙값 18개월)이었고, 임의로 치료를 중단한 경우는 7명(12.7%)으로 약제 투여 후 평균 16.7개월(6–33개월, 중앙값 17개월)에 중단하였다.
- 치료를 하지 않았던 만성 B형 간염의 자연 경과에서 HBeAg의 연간 자연소실률은 소아는 10% 내외,26,27) 성인은 15% 내외28,29)이고, HBsAg의 연간 자연소실률은 소아는 0.6%,27) 성인은 2–3%30)로 알려진 바, 본 연구에서의 lamivudine 치료 시작 1, 2, 3, 4, 5년째의 누적 HBeAg 혈청전환율 49.9%, 69.8%, 73.2%, 78.6%, 89.3%와 누적 HBsAg 소실률 1.9%, 15%, 22.7%, 22.7%, 22.7%는 적극적인 치료를 권할 수 있는 근거가 된다.
- 학동 전기와 학동기로 구분하면 HBeAg 양성에서 anti-HBe 양성으로의 혈청 전환은 학동전기는 22명 중 20명(90.9%)에서 평균 7.8개월(1.5–30개월, 중앙값 6개월)에, 학동기는 29명 중 16명(55.2%)에서 평균 16.9개월(3–53개월, 중앙값 9개월)로 학동 전기에서 더 빠른 시기에 더 많은 비율로 혈청 전환이 이루어졌다(P=0.006).
- 학동 전기와 학동기로 구분하면 생화학적 반응이 생기는 시기가 학동 전기는 치료 시작 평균 5.1개월(1–16개월, 중앙값 4개월)이고, 학동기는 평균 3.7개월(1–9개월, 중앙값 3개월)로 학동기에서 더 빨리 ALT의 정상화가 생겼으나 통계적으로 유의하지는 않았다(P=0.089).
- 학동 전기와 학동기로 구분하면 학동 전기에서의 HBeAg 누적 혈청전환율은 치료 시작 1, 2, 3, 4, 5년째에 각각 76.9%, 92.1%, 100%, 100%, 100%이었고, 학동기에서는 각각 28.5%, 52.3%,52.3%, 61.9%, 80.9%로 학동 전기에서의 혈청전환율이 더 높았다(Fig. 3).
후속연구
- 2015년 대한간학회에서 제시한 가이드라인에서는 소아청소년의 만성 B형간염의 초치료약제로 entecavir (2세이상),tenofovir (12세 이상), interferon-α (1세 이상)를 권하고 있다.12) 다른 약제에 비해 상대적으로 높은 내성 발현 문제로 lamivudine은 앞으로 만성 B형 간염을 가진 소아청소년에서 극히 일부에서만 사용될 약제이기는 하나, 본 연구 결과는 추후에 이루어지는 다른 연구 결과와의 비교를 위한 기초 자료로 활용될 수 있으리라 여겨진다.
- 소아청소년에서의 만성 B형 간염 치료는 장기간 지속해야 하므로 약제의 부작용 및 내성 발현이 향후 치료에 미칠 영향 등을 반드시 고려해야 하며, 따라서 새로 권고되고 있는 다른 항바이러스제 치료에 대한 국내에서의 많은 연구가 필요하다. 2015년 대한간학회에서 제시한 가이드라인에서는 소아청소년의 만성 B형간염의 초치료약제로 entecavir (2세이상),tenofovir (12세 이상), interferon-α (1세 이상)를 권하고 있다.
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