[논문]스타틴(statin) 약물이 성체줄기세포의 골분화에 미치는 영향

문동규; 윤정원; 김보규; 이아람; 문선영; 변준호; 황선철; 우동균

doi:10.5352/jls.2019.29.12.1337

스타틴(statin) 약물이 성체줄기세포의 골분화에 미치는 영향
An Analysis for Effects of Stain Family Drugs on Osteogenic Differentiation using Human Periosteum-derived Mesenchymal Stem Cells 원문보기

생명과학회지 = Journal of life science, v.29 no.12, 2019년, pp.1337 - 1344

문동규 (경상대학교병원 정형외과) , 윤정원 (경상대학교병원 구강악안면외과) , 김보규 (경상대학교 약학과) , 이아람 (경상대학교 약학과) , 문선영 (경상대학교 약학과) , 변준호 (경상대학교병원 구강악안면외과) , 황선철 (경상대학교병원 정형외과) , 우동균 (경상대학교 약학과)

초록
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골다공증의 진행은 뼈질량 감소와 골절위험 증가를 야기한다. 골다공증은 노인 인구에서 흔하며, 최근 들어 급속한 고령화 사회로 인해 그 환자수도 동반하여 크게 증가하고 있다. 현재 처방되는 골다공증 치료제의 대부분은 파골세포 억제 효과에 기반하여 골흡수를 방지한다. 그러나 이러한 골다공증 치료제는 새로운 뼈형성을 증가시키지는 못하며 수반되는 여러 부작용도 보고되고 있다. 따라서 골다공증의 새로운 제어와 치료법 개발을 위해 성체줄기세포의 골세포 분화유도와 조골세포 활성을 도모하는 재생의학적 접근이 활발히 연구되고 있다. 스타틴(statin) 계열 약물은 혈중 콜레스테롤 강하제로 심혈관 질환에 흔히 처방되는 치료제이다. 흥미롭게도 최근 일련의 연구에서 이러한 스타틴이 조골세포 활성에 긍정적인 영향을 주어 뼈형성을 촉진한다는 보고가 발표되고 있다. 따라서, 본 연구에서는 이러한 스타틴 약물이 인체 골막유래 성체줄기세포의 골세포 분화과정이나 조골세포 활성에 영향이 있는 지를 분석하였다. 현재 임상적으로 처방되는 총 7 종류의 스타틴 약물에 대해, 골막유래 성체줄기세포의 골세포 분화과정에서 조골세포 활성과 관련된 초기와 후기 표지자인 alkaline phosphatase의 활성과 칼슘 침착을 각각 분석하였다. 본 연구에서 일부 스타틴(pitavastatin과 pravastatin)은 약하지만 뼈형성을 증가시키는 효과가 있음을 알 수 있었다. 이러한 연구결과는 스타틴이 골막유래 줄기세포로부터 골세포로의 분화나 조골세포 활성을 조절할 수 있는 물질이 될 수 있으며, 이러한 약물이 골세포분화나 재생의학의 새로운 조절 물질로서 골다공증 치료에 응용될 수 있음을 제시한다.

Abstract ▼ AI-Helper

Osteoporosis is characterized by a reduction in bone mass and typically manifests as an increase in fractures. Because this disease is common in elderly populations and lifespans are rapidly increasing, the incidence of osteoporosis has also grown. Most drugs currently used for osteoporosis treatment target osteoclasts in the bone tissue to prevent absorption. However, these medications also cause certain side effects and, furthermore, cannot increase bone mass. Thus, in order to control osteoporosis, regenerative medicine that utilizes adult stem cells and osteoblasts has been extensively studied. Statins, also known as 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase inhibitors, are cholesterol-lowering drugs that have been widely prescribed for cardiovascular diseases. Interestingly, recent studies have reported the beneficial effects of various statins on bone formation via the activation of osteoblasts. Thus, the current study investigated the effects of seven statin-family drugs on osteoblast activity during osteogenic differentiation using adult stem cells from human periosteal tissue. Specifically, statin effects on alkaline phosphatase activity, an early marker of bone cell differentiation, and on calcium deposit, a late marker of bone cell differentiation, were assessed. The results demonstrate that some statins (for example, pitavastatin and pravastatin) have a weak but positive effect on bone formation, and the findings therefore suggest that statin treatments can be a novel modulator for osteogenic differentiation and regenerative medicine using periosteal stem cells.

주제어

표/그림 (4)

표 Table 1. Statin family drugs used in this study
그림 Fig. 1. Effects of statin treatments on viabilities of human periosteum-derived mesenchymal stem cells (POMSCs). Overall, statin treatments (1 μM to 50 nM) do not affect POMSC viability in cell cultures with a conventional DMEM (white bars) or an osteogenic differentiation induction medium (OM, black bars). Cell viabilities of 14-day POMSC cultures were assessed by MTT assay.
그림 Fig. 2. Effects of various statins on ALP activities during osteogenic differentiation of POMSCs.
그림 Fig. 3. Effects of various statins on calcium deposits during osteogenic differentiation of POMSCs.

AI 본문요약
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문제 정의

지금까지 statin이 골형성 및 골대사에 미치는 영향에 관한 연구들은 대부분 골수유래 성체줄기세포를 이용하여 개별적인 statin의 효과에 대한 보고들이다. 따라서 본 연구에서는 최근 재생의학에서 주목받고 있는 골막유래 성체줄기세포를 이용하여, 총 7종류의 다양한 statin 계열 약물이 가지는 조골세포 및 골세포 활성에 미치는 영향을 분석하였다.

제안 방법

Statin 계열 약물의 골세포분화에 대한 영향을 알아보기 위해 골세포분화의 초기 표지자인 ALP의 활성을 분석하였다. POMSCs를 2×10⁴ cells/well의 농도로 24-well plate에 seeding한 후에 뚜렷한 세포독성을 보이지 않은 농도에서 각각의 statin를 처리한 OM배양액에서 세포배양하였다.
Statin 계열 약물의 골세포분화에 대한 영향을 알아보기 위해 골세포분화의 후기 표지자인 칼슘 침착 정도을 분석하였다. 먼저, 2×10⁴ cells/well의 농도로 POMSCs를 24-well plate에 seeding한 후에 앞서 ALP 활성 분석 실험과 동일한 농도로 statin 약물이 처리된 OM배양액으로 각각 세포배양하였다.
또한 대부분의 statin 약물은 10 μM 그리고 5 μM의 처리 농도를 제외하면 POMSCs에 뚜렷한 세포독성을 보이지 않았다. 이러한 세포독성에 대한 영향을 고려하여, 이후의 실험(ALP활성 분석 및 칼슘침착 분석)에서 사용될 각각의 statin 약물 처리 농도를 POMSCs의 생존능력에 영향을 주지 않는 범위에서 결정하였다(atorvastatin, pravastatin, 그리고 rosuvastatin은 5 μM, 500 nM 그리고 50 nM; fluvastatin 및 pitavastatin은 500 nM, 50 nM 그리고 5 nM; lovastatin 및 simvastatin은 1 μM, 100 nM 그리고 10 nM).

대상 데이터

경상대학교병원 윤리위원회(the Ethics Committee of Gyeongsang National University Hospital, GNUH 2014-05-012)의 규정에 의거하여 환자 동의 하에 인체유래 골막조직을 획득하여 POMSCs 분리하였다[11]. 세포배양은 10% fetal bovine serum과 1% penicillin/streptomycin이 첨가된 Dulbecco's modified Eagle's medium (DMEM배양액)을 사용하여 통상적인 37℃, 5% CO2의 배양조건에서 이루어졌다.
본 연구에 사용된 7종류의 statin 계열 약물의 특성은 Table 1에 요약되었으며 Sigma-Aldrich (St. Louis, USA)로부터 구입하였다. Statin 계열 약물의 세포독성(cytotoxicity)에 대한 영향을 분석하기 위해 2×10⁴ cells/well의 농도로 POMSCs를 24-well plate에 seeding한 후에 각각의 statin을 10 μM, 5 μM, 1 μM, 500 nM, 100 nM, 그리고 50 nM 농도로 처리한 OM배양액에서 각각 세포배양하였다.

데이터처리

모든 실험은 최소한 3회 이상의 독립적인 반복을 실시하였고, 반복실험에서 얻은 결과는 Graphpad Prism 7 software (GraphPad, La Jolla, USA)를 이용하여 분산분석을 수행하였고, 평균±표준편차로 나타내었다. 각 실험군의 평균값 차이를 통계분석하여 p<0.

성능/효과

이에 더하여, 실험동물 수준에서 statin을 이용한 지질대사이상 치료는 골다공증의 개선 효과가있음이 확인되었고, 임상적으로도 statin은 고지혈증을 감소시켜 골밀도를 개선하는 효과가 있었다[1, 12, 23, 48]. 본 연구는 다양한 statin계열 약물을 사용하여 POMSCs의 골세포 분화과정에 미치는 효과를 체계적으로 분석하였고, 일부 statin약물이 골세포 분화과정의 표지자인 ALP활성 및 칼슘 침작 증가를 유도하여 POMSC의 골세포 분화를 촉진하는 효과를 확인하였다. 이러한 조골세포의 분화 및 활성을 상향조절하는 효과는 임상적으로 중요한 의미를 가질 수 있다.

후속연구

따라서 최근 골다공증 치료 연구는 골형성을 촉진하는 조골세포의 활성을 증가시키는 물질로 많은 노력이 이루어지는 추세이다. 본 연구에서 일부 statin의 경우 POMSCs의 골세포 분화와 조골세포 활성을 촉진하는 효과를 보였는데, 향후 추가적인 관련 연구를 통하여 골형성을 촉진하는 물질로서 statin의 영향을 더욱 면밀히 분석한다면 골다공증의 치료제 개발에 도움이 될 것으로 사료된다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	골다공증은 무엇인가?	골다공증은 뼈조직의 다공성이 증가하는 질환이다. 이러한 뼈의 구조적인 변화는 뼈의 밀도와 질을 감소시키며 이로 인하여 골절의 위험이 현저히 증가한다[5].
	골다공증의 대표적인 유발인자는?	이러한 뼈의 구조적인 변화는 뼈의 밀도와 질을 감소시키며 이로 인하여 골절의 위험이 현저히 증가한다[5]. 골다공증의 유발 인자로는 여러 원인이 알려져 있으며, 대표적으로 나이가 증가함에 따라 골형성과 골흡수의 균형이 깨지면서 발생한다. 전 세계적으로 2억명 이상의 사람들이 골다공증으로 진단 받고 치료 중이고 미국과 유럽에서 폐경 후 여성의 약 30%가 골다공증을 가지고 있다.
	골다공증에 의해 골절의 위험이 증가하는 원인은 무엇인가?	골다공증은 뼈조직의 다공성이 증가하는 질환이다. 이러한 뼈의 구조적인 변화는 뼈의 밀도와 질을 감소시키며 이로 인하여 골절의 위험이 현저히 증가한다[5]. 골다공증의 유발 인자로는 여러 원인이 알려져 있으며, 대표적으로 나이가 증가함에 따라 골형성과 골흡수의 균형이 깨지면서 발생한다.

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표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

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용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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