[논문]악성 고형암의 항암제 동반진단 기술에서 분자진단기술의 적용

김진희

doi:10.5392/jkca.2019.19.03.365

악성 고형암의 항암제 동반진단 기술에서 분자진단기술의 적용
Application of Molecular Diagnostics Technology in the Development of a Companion Diagnostics for Malignant Solid Tumors 원문보기

한국콘텐츠학회논문지 = The Journal of the Korea Contents Association, v.19 no.3, 2019년, pp.365 - 374

초록
AI-Helper

악성종양은 양성종양과 달리 전이가 가능하고 재발이 쉬울 뿐 아니라 생존율 및 삶의 질이 떨어지는 질환이다. 국내의 경우 악성종양 치료 시 건강보험심사평가원이 제시한 항암화학요법 일반원칙에 따라 일괄적으로 치료하는 경향이 있다. 하지만 근래에는 일방적인 약물치료보다는 동반진단제를 사용을 권고하는데 이는 바이오마커를 이용한 분자진단기법으로 동반진단하여 치료 전에 환자의 약물 반응을 예측할 수 있기 때문이며, 국내외 식품의약품안전처에서는 의약품의 반응성 및 안전성을 확보하기 위하여 신약개발단계에서 동반진단제를 함께 개발하기를 권고한다. 본 종설에서는 악성 고형암을 중심으로 동반진단제의 개발방향 및 개발현황을 문헌고찰을 통해 분석하였고, 동반진단제로 사용되는 다양한 분자진단기법, 예컨대 면역조직화학염색법, 중합효소연쇄반응법, 제자리부합법, 차세대염기서열분석법 등에 따른 동반진단제 개발현황 및 미국 식품의약품안전청의 승인사례를 조사하여 최신 동반진단 개발동향을 함께 살폈다. 그리고 동반진단제 개발과정에서 기술적 사항으로 허가시점에 맞춘 분자진단기술을 선택과 진단제에 대한 명확한 기전이해와 더불어 치료와 동반진단제의 융합을 제언하였고, 사회적으로 동반진단제에 대한 공공보험의 급여책정이 필요함을 제언하였다.

Abstract ▼ AI-Helper

Unlike benign tumors, malignant tumors are capable of metastasis, easy to relapse, poor survival, and low quality of life. In Korea, here is a tendency to treat the tumors collectively according to the General Principles of Cancer Chemotherapy(GPCC) of the Health Insurance Review & Assessment Service (HIRA). But recently, companion diagnostics(CDx) is recommended rather than unilateral medication because biomarker-based molecular diagnostics is possible to predict the drug response of patients before drug treatment. Not only domestic but also overseas Food and Drug Administratio (FDA) recommends the development of the CDx system at the stage of drug development to ensure the responsiveness and safety of medicines. In this study, I focused on the necessity of CDx development direction as well as CDx development status through literature review. Furthermore I also discussed CDx types according to the molecular diagnostic technology such as immunohistochemistry (IHC), polymerase chain reaction (PCR), in situ hybridization (ISH), and next-generation sequencing (NGS) not only in the approved CDx but also in the developing one by US FDA. And I suggested the technology issue of CDx development process such as a selection of molecular diagnostics at the time of release, a clear understanding of the CDx mechanism, and a convergence of drug with CDx development. The necessity of social insurance system also was proposed for CDx development.

주제어

AI 본문요약
AI-Helper

* AI 자동 식별 결과로 적합하지 않은 문장이 있을 수 있으니, 이용에 유의하시기 바랍니다.

문제 정의

본 연구에서는 문헌고찰을 통해 최근 각광받고 있는 동반진단제의 개발방향 및 개발현황을 분자진단기술에 따라 분석하였고, 이를 바탕으로 최신 동반진단제 개발의 연구개발 방향에 대하여 제언하였다. 본 종설에서는 다음과 같은 제한점을 둔다.

가설 설정

상기 개발경로를 통한 동반진단제 개발에서 유의할 사항은 다음과 같다. 첫째, 목표환자집단의 명확한 기준 설정이다. 세포독성 항암제는 일괄 적용되어 전체 대상 환자군을 100이라 가정하면 동반진단제의 환자군은 바이오마커에 한정 될 것이므로 (예컨대 KRAS 유전자의 활성변이 양성 인구는 전체 암환자의 40% 정도) 약물 개발 시 목표 환자군이 감소할 수 있다.

제안 방법

1997년 이후 ‘표적항암제에 반응하지 않은 환자(non-responser)에게 표적항암제를 처방하는가’에 대한 논란이 큰 이슈로 부각되던 시기에 로슈사가 최초의 유방암 표적항암제인 ‘허셉틴(Herceptin)'과 이에 대한 동반진단제인 ‘허셉테스트(Herceptest)’를 이용하여 표적항암제 시장을 선도했다[15].

대상 데이터

본 종설에서는 다음과 같은 제한점을 둔다. 첫째, 목표 질환을 악성종양 중 고형암을 대상으로한다. 둘째, 항암치료법 중 표적치료제의 동반진단을 대상으로 국한한다.

이론/모형

IHC를 이용한 대표적인 동반진단제로, 국내에서도 신의료기술로 인정받은 폐암 동반진단제인 키트루다(제품명, Keytruda; 성분명, Pembrolizumab(펨브롤리주맙))가 있다. 동반진단 방법은 환자의 FFPE 조직에서 PD-L1(programmed death-ligand 1) 단백을 정성적 IHC 법으로 검사하는 방식을 채택하였다[18]. [표 4]은 FDA에 승인된 동반진단기법 중 IHC를 동반진단제로 사용하는 예이다[19].

성능/효과

넷째, 동반진단제는 공공보험으로 급여항목 등재가 되지 않으면 고비용의 약값과 진단비용으로 국민 대다수가 혜택을 받기 어렵기 때문에 공공보험의 급여책정이 필수적이다. 동반진단제가 공공보험에서 급여를 적용받으면 환자의 본인 부담금이 축소될 것이며, 국가에서 보험 급여 서비스를 제공으로 인해 병원에서 동반진단제를 선택할 가능성이 높아진다.
둘째, 따라서 약물개발 완료 후 기존 세포독성 항암제 대비 환자의 약물 반응률은 증가할 것이나 목표 환자군 감소에 따른 기대 수익률이 감소할 수 있으므로 약물개발단계에서 개발비용과 개발시간을 최소화하는 방법으로 강구해야 하며, 셋째, 정확한 기전에 바탕을 둔 신약개발(초기 기전연구의 필요성)과 진단기기업체와의 공동개발이 필요하다. 넷째, 동반진단제의 유효성 및 안전성이 입증된 경우 1차 치료 항암제로 사용될 수 있다.
넷째, 일반적으로 분자기술은 핵산(nucleic acid)을 대상으로 분석을 하는 기법이나 본 종설에서는 목표 분자(targer molecule)를 가진 모든 진단기법을 분자진단이라 명명한다. 다섯째, 허가 등 각종 규제사항은 한국과 미국으로 제한한다.
둘째, 발색제로 DAB(3, 3'-diaminobenzidine)를 사용하는 경우 내인성 효소 활성을 제거해야 하며, 1차 항체를 반응시키기 전에 정상이차항체 혈청을 이용하여 비특이적 반응을 차단해야 한다.
둘째, 항암치료법 중 표적치료제의 동반진단을 대상으로 국한한다. 셋째, 동반 진단제형은 분자진단 기법에 한정한다. 넷째, 일반적으로 분자기술은 핵산(nucleic acid)을 대상으로 분석을 하는 기법이나 본 종설에서는 목표 분자(targer molecule)를 가진 모든 진단기법을 분자진단이라 명명한다.
악성종양의 항암화학요법은 치료의 시기와 약제의 기전에 따라 분류 가능한데, 먼저 항암화학요법의 시기에 따라 크게 3 가지로 구분할 수 있다. 첫째, 전신치료 요법으로 수술 후 예측하지 못한 미세전이(微細轉移, micrometastasis)의 억제를 위해 보조 항암화학요법(adjuvant chemotherapy)으로 사용하는데 이는 암의 재발을 막고 생존율을 높이는 효과를 기대할 수 있다. 둘째, 외과적 수술의 성공률을 높이기 위해 종양의 크기를 감소시키거나 미세전이의 파괴를 유도하는 선행항암화학요법(neoadjuvant chemotherapy)이 있다.
한편, 최근 생명공학기술의 발전으로 암세포만 가지는 특징이 규명되면서 암세포만을 공격하는 표적치료제의 개발이 증가하고 있고 이 중 일부는 시판되었다. 표적치료제의 장점은 첫째, 암세포의 성장과 관련된 수용체나 효소 등을 억제하여 암의 증식과 전이를 막을 있고 둘째, 암세포만 선택적으로 공격하기 때문에 상대적으로 정상세포의 손상을 최소화할 수 있다. 표적치료 항암제는이름의 어미만 봐도 기전을 알 수 있는데, 어미가 -mab으로 명명되는 단클론 항체(monoclonal antibody) 계열과, -nib으로 명명된 저해제(inhibitor)계열, 그리고 면역치료제이다[8].

후속연구

현재동반진단제로 개발 중인 치료제의 경우 허가시점에 맞춰 분자진단기술을 선택해야 하며, 진단제에 대한 명확한 기전이해와 함께 치료기술과 진단기술의 융합이 기술적으로 필요하다. 더불어 동반진단제에 대한 공공보험의 급여책정이 필요함을 제언한다. 작금의 세계 항암제 시장은 세포독성 항암제에서 표적치료제로 이동하고 있는 시기이다.
즉, 약물에 의한 정상세포의 손상을 최소화하면서 선택적으로 암세포만 사멸시켜 부작용을 최소화하는 항암 물질일 때 동반진단제 개발의 성공률을 높일 수 있다[23]. 둘째, 동반진단제의 신약개발은 생명공학기술(biotechnology, 이하 BT) 중에서도 특히 분자진단기술과 함께 개발되어야한다. 제약과 BT의 융합은 외관상 신약 개발과정이 좀 더 복잡해졌다고 볼 수 있지만, 장기적인 관점에서 신약개발의 성공률은 높일 수 있는 좋은 방법이다.
세포독성 항암제는 일괄 적용되어 전체 대상 환자군을 100이라 가정하면 동반진단제의 환자군은 바이오마커에 한정 될 것이므로 (예컨대 KRAS 유전자의 활성변이 양성 인구는 전체 암환자의 40% 정도) 약물 개발 시 목표 환자군이 감소할 수 있다. 둘째, 따라서 약물개발 완료 후 기존 세포독성 항암제 대비 환자의 약물 반응률은 증가할 것이나 목표 환자군 감소에 따른 기대 수익률이 감소할 수 있으므로 약물개발단계에서 개발비용과 개발시간을 최소화하는 방법으로 강구해야 하며, 셋째, 정확한 기전에 바탕을 둔 신약개발(초기 기전연구의 필요성)과 진단기기업체와의 공동개발이 필요하다. 넷째, 동반진단제의 유효성 및 안전성이 입증된 경우 1차 치료 항암제로 사용될 수 있다.
둘째, 치료제-진단제는 서로 상이한 영역이며 진단과 치료 각 영역에서 공통적으로 적용할 바이오마커 개발 및 검증이 꼭 필요하지만 양쪽 영역에서 모두 인정할 수 있는 목표 마커를 선정하기가 어렵다. 제약과 진단이라는 상이한 두 분야가 접목되면서 겪는 시행착오가 존재할 수 있고 기존의 치료제 개발 프로세스로 해결되지 않는 규제적 제도마련이 필요하다.
최근에는 나노융합기술과 미세유체 제어기술, 항체기술 등 다양한 첨단기술들이 도입하여 새로운 형태의 동반진단제 개발이 시도되고 있다[24]. 셋째, 약물기전에 바탕을 둔 동반진단제의 개발이 필요하다. 동반진단의 결과가 항암제를 쓰는 진단의 근거가 되어야 하며, 약물에 대한 환자의 반응율과도 상관관계를 가져야한다[24].
종합하여, 동반진단제는 종양에 대한 선별 검사(screening test)가 가능하며 치료 시 환자의 고통 및 비용 부담을 감소시킬 수 있고, 공공 보건의료비의 재정 부담을 감소시킬 수 있을 뿐만 아니라 환자의 치료 방향을 명확히 제시하여 치료비용 감소 및 삶의 질 향상에도 기여할 수 있다. 현재동반진단제로 개발 중인 치료제의 경우 허가시점에 맞춰 분자진단기술을 선택해야 하며, 진단제에 대한 명확한 기전이해와 함께 치료기술과 진단기술의 융합이 기술적으로 필요하다.
첫째, BT 기술의 발달로 인한 새로운 분자진단기술의 증가하여 개발시점에 사용한 동반진단법이 약물개발이 완료된 시점에도 암종을 동정(同定, identification)하는데 가장 적절한 검사인지 검토해야한다. 신약개발에 최소 십여년이 소요되고 수십∼수백억원의 개발비를 감안한다면 진단법 탐색이 보수적으로 바뀌는 경향 때문에 세계적 진단 기법의 트렌드를 읽고 민감도와 특이도가 높으면서 재현성이 뛰어난 최신 유전자 검사기법의 적용이 기술적으로 싶지 않다.
악성 고형암의 항암제 동반진단 기술에서 분자진단 기술의 적용의 시사점은 다음과 같다. 첫째, 현재까지의 동반진단제 개발과정을 살펴보면, 동반진단제형 신약 개발의 경우 초기단계부터 신약의 약리기전을 정확히 규명할 필요가 있다. 이때 약물의 기전은 정상세포에서는 발동하지 않으면서 암세포만 특이적으로 목표해야 한다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	종양이란?	종양은 조직(組織, tissue)의 자율적인 과잉 성장의 결과이며, 우리 몸속에서 비정상적으로 자라는 조직 덩어리이다. 종양은 신생물(新生物)이라고도 하는데, 영어로 neoplasia (new+growth, 네오플라지아)라고 하며 새로운 성장이라는 뜻으로 통상 tumor(튜머)라는 말을 더 많이 사용한다[1].
	악성종양이 양성종양과 다른 점은?	악성종양은 양성종양과 달리 전이가 가능하고 재발이 쉬울 뿐 아니라 생존율 및 삶의 질이 떨어지는 질환이다. 국내의 경우 악성종양 치료 시 건강보험심사평가원이 제시한 항암화학요법 일반원칙에 따라 일괄적으로 치료하는 경향이 있다.
	근래 악성종양 치료 시 권고하는 것은?	국내의 경우 악성종양 치료 시 건강보험심사평가원이 제시한 항암화학요법 일반원칙에 따라 일괄적으로 치료하는 경향이 있다. 하지만 근래에는 일방적인 약물치료보다는 동반진단제를 사용을 권고하는데 이는 바이오마커를 이용한 분자진단기법으로 동반진단하여 치료 전에 환자의 약물 반응을 예측할 수 있기 때문이며, 국내외 식품의약품안전처에서는 의약품의 반응성 및 안전성을 확보하기 위하여 신약개발단계에서 동반진단제를 함께 개발하기를 권고한다. 본 종설에서는 악성 고형암을 중심으로 동반진단제의 개발방향 및 개발현황을 문헌고찰을 통해 분석하였고, 동반진단제로 사용되는 다양한 분자진단기법, 예컨대 면역조직화학염색법, 중합효소연쇄반응법, 제자리부합법, 차세대염기서열분석법 등에 따른 동반진단제 개발현황 및 미국 식품의약품안전청의 승인사례를 조사하여 최신 동반진단 개발동향을 함께 살폈다.

참고문헌 (24)

P. Rubin and G. Casarett, "Microcirculation of tumors. I. Anatomy, function, and necrosis," Clin Radiol, Vol.17, pp.220-229, 1966.

상세보기
R. K. Jain, "Determinants of tumor blood flow: a review," Cancer Res, Vol.48, pp.2641-2658, 1988.

상세보기
W. H. Clark, "Tumour progression and the nature of cancer," Br. J. Cancer, Vol.64, No.4, pp.631-644, 1991.

상세보기
B. A. Chabner and T. G. Roberts, "Timeline: Chemotherapy and the war on cancer," Nature reviews cancer, Vol.5, No.1, pp.65-72, 2005.

상세보기
P. Bumming, J. Andersson, J. M. Meis-Kindblom, H. Klingenstierna, K. Engstrom, U. Stierner, B. Wangberg, S. Jansson, H. Ahlman, L. G. Kindblom, and B. Nilsson, "Neoadjuvant, adjuvant and palliative treatment of gastrointestinal stromal tumours (GIST) with imatinib: a centre-based study of 17 patients," British journal of cancer, Vol.89, No.3, pp.460-464, 2003.

상세보기
A. G. Hall and M. J. Tilby "Mechanisms of action of, and modes of resistance to, alkylating agents used in the treatment of haematological malignancies," Blood review, Vol.6, No.3, pp.163-173, 1992.

상세보기
J. Bardy, N. J. Slevin, K. L. Mais, and A. Molassiotis, "A systematic review of honey uses and its potential value within oncology care," Journal of Clinical Nursing, Vol.17, No.9, pp.2661-2664, 2008.

상세보기
T. A. Baudino, "Targeted Cancer Therapy: The Next Generation of Cancer Treatment. Current drug discovery technologies," Current drug discovery technologies, Vol.12, No.1, pp.3-20, 2001.
M. Jamal-Hanjani, A. Hackshaw, Y. Ngai, J. Shaw, C. Dive, and S. Quezada, "Tracking genomic cancer evolution for precision medicine: the lung TRACERx study," PLoS Biol, Vol.12, p.e1001906, 2014.

상세보기
M. Goozner, "Drug approvals 2011: focus on companion diagnostics," Journal of the National Cancer Institute, Vol.104, No.2, pp.84-86, 2012.

상세보기
National Evidence-based healthcare Collaborating Agency, Development of Guidelines for New Health Technology Assessment, 2014.
National Institute of Food and Drug Safety Evaluation, Review guidelines for Market Authorization (IVD Companion Diagnostics). Cheongju: National Institute of Food and Drug Safety Evaluation, 2015.
C. S. Karapetis, S. Khambata-Ford, D. J. Jonker, C. J. O'Callaghan, D. Tu, N. C. Tebbutt, R. J. Simes, H. Chalchal, J. D. Shapiro, S. Robitaille, T. J. Price, L. Shepherd, H. J. Au, C. Langer, M. J. Moore, and J. R. Zalcberg, "K-ras mutations and benefit from cetuximab in advanced colorectal cancer," N Engl J Med, Vol.359, No.17, pp.1757-1765, 2008.

상세보기
B. J. Solomon, T. Mok, D. W. Kim, Y. L. Wu, K. Nakagawa, T. Mekhail, E. Felip, F. Cappuzzo, J. Paolini, T. Usari, S. Iyer, A. Reisman, K. D. Wilner, J. Tursi, and F. Blackhall, "First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer," N Engl J Med, Vol.371, No.23, pp.2167-2177, 2014.

상세보기
T. W. Jacobs, A. M. Gown, H. Yaziji, M. J. Barnes, and S. J. Schnitt, "Specificity of HercepTest in determining HER-2/neu status of breast cancers using the United States Food and Drug Administration-approved scoring system," J Clin Oncol, Vol.7, No.7, pp.1983-1987, 1999.
A. Agarwal, D. Ressler, and G. Snyder, "The current and future state of companion diagnostics," Pharmgenomics Pers Med, Vol.31, No.87, pp.99-110, 2015.
신영기, "표적항암제 동반진단키트의 현재와 전망," 생명공학정책연구, Vol.4, 2014.
M. S. Tsao, A. Sakurada, J. C. Cutz, C. Q. Zhu, S. Kamel-Reid, J. Squire, I. Lorimer, T. Zhang, N. Liu, M. Daneshmand, P. Marrano, G. da Cunha Santos, A. Lagarde, F. Richardson, L. Seymour, M. Whitehead, K. Ding, J. Pater, and F. A. Shepherd, "Erlotinib in lung cancer-molecular and clinical predictors of outcome," N Engl J Med, Vol.353, No.2, pp.133-144, 2005.

상세보기
M. Reck, D. Rodriguez-Abreu, A. G. Robinson, R. Hui, T. Csoszi, A. Fulop, M. Gottfried, N. Peled, A. Tafreshi, S. Cuffe, M. O'Brien, S. Rao, K. Hotta, M. A. Leiby, G. M. Lubiniecki, Y. Shentu, R. Rangwala, and J. R. Brahmer, "Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer," N Engl J Med, Vol.375, No.19, pp.1823-1833, 2016.

상세보기
Ryan Bishop, "Applications of fluorescence in situ hybridization (FISH) in detecting genetic aberrations of medical significance," Bioscience Horizons, Vol.3, No.1, pp.85-95, 2010.

상세보기
A. Agarwal, D. Ressler, and G. Snyder, "The current and future state of companion diagnostics," Pharmgenomics Pers Med, Vol.8, pp.99-110, 2015.

상세보기
S. A. Hardwick, I. W. Deveson, and T. R. Mercer, "Reference standards for next-generation sequencing," Nat Rev Genet, Vol.18, No.8, pp.1473-484, 2017.
S. A. Waldman and A. Terzic, "Companion diagnostics at the intersection of personalized medicine and healthcare delivery," Biomark Med, Vol.9, No.1, pp.1-3, 2015.

상세보기
E. Faulkner, L. Annemans, L. Garrison, M. Helfand, A. P. Holtorf, J. Hornberger, D. Hughes, T. Li, D. Malone, K. Payne, U. Siebert, A. Towse, D. Veenstra, and J. Watkins, "Challenges in the development and reimbursement of personalized medicine-payer and manufacturer perspectives and implications for health economics and outcomes research: a report of The ISPOR Personalized Medicine Special Interest Group," Value Health, Vol.15, pp.1162-1171, 2012.

상세보기

저자의 다른 논문 :

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

내보내기 구분	파일저장 인쇄 메일전송
구성항목	기본정보 상세정보 관리번호, 논문명, 저널/프로시딩명, 저자 , 발행년, 권, 호, 시작페이지, 끝페이지, 발행기관 관리번호, 논문명, 대등논문명, 저자 , 저널/프로시딩명, 발행기관, 발행년, 발행언어, 권, 호, 시작페이지, 끝페이지, ISBN, ISSN, 주제분야, 키워드, 초록(한글), 초록(영문), 저자(소속기관)
저장형식	Text(ASCII format) Excel format RefWorks Direct Export RIS format (for Reference Manager, ProCite, EndNote), Scholar's Aids, Mendeley
메일정보	받는사람 (필수) @ 보내는사람 (선택) @ 제목 내용 KISTI 검색결과 이메일 서비스
안내	총 건의 자료가 검색되었습니다. 다운받으실 자료의 인덱스를 입력하세요. (1-10,000) 검색결과의 순서대로 최대 10,000건 까지 다운로드가 가능합니다. 데이타가 많을 경우 속도가 느려질 수 있습니다.(최대 2~3분 소요) 다운로드 파일은 UTF-8 형태로 저장됩니다. 파일의 내용이 제대로 보이지 않을실 때는 웹브라우저 상단의 보기 -> 인코딩 -> 자동선택 여부를 확인하십시오. ~ Text(ASCII format) Excel format

연합인증