[논문]항암제 tubastatin A에 의한 생쥐 미성숙 난모세포의 성장과 발달에 미치는 효과

최윤정; 민계식

doi:10.5352/jls.2019.29.1.105

항암제 tubastatin A에 의한 생쥐 미성숙 난모세포의 성장과 발달에 미치는 효과
Effects of an Anti-cancer Drug, Tubastatin A, on the Growth and Development of Immature Oocytes in Mice 원문보기

생명과학회지 = Journal of life science, v.29 no.1 = no.225, 2019년, pp.105 - 111

최윤정 (대구경북과학기술원 실험동물센터) , 민계식 (경남과학기술대학교 생명과학대학 간호학과)

초록
AI-Helper

Histone deacetylase (HDAC)-6은 전사조절 및 세포질 내 다양한 단백질들과의 상호작용을 통하여 난소암의 유발에 관여한다. 최근, HDAC-6을 표적으로 하는 특이적 억제제를 활용하여 암세포의 신호전달경로를 차단함으로써 새로운 항암제로서의 개발을 모색하고 있다. 특히, 난소암 치료를 위한 화학요법에서는 생식세포에 미치는 영향이 하나의 중요한 난제가 될 수 있다. 그러나, HDAC-6 억제제가 난소암세포 이외의 생식세포에 미치는 영향에 대한 연구는 아직 미흡한 실정이다. 따라서, 본 연구에서는 HDAC-6 억제제의 하나인 tubastatin A (TubA)가 생쥐의 난소 내 미성숙 난자에 미치는 영향을 RNA sequencing 분석을 통하여 검증하였다. 이러한 유전자 집합을 이용한 통계적 분석은 기존의 개별 유전자분석의 한계를 극복하여 대량의 생물학적 정보를 산출함으로써, 세포 내 신호전달경로와 같은 복잡한 생물학적 변화상태를 보다 더 광범위하고 민감하게 파악할 수 있을 뿐만 아니라 의미있는 결과의 도출에 도움을 줄 수 있다. Gene set enrichment analysis (GSEA) 결과, 세포주기와 감수분열의 조절 및 진행에 관여하는 gene sets의 발현이 germinal vesicle (GV)과 비교하여 TubA 처리군에서 대부분 감소되었다. 또한, ingenuity pathway analysis (IPA)를 통하여 TubA가 난모세포 내 p53 및 pRB의 발현을 증가시키고 CDK4/6 및 cyclin D의 발현을 감소시킬 뿐만 아니라, G2/M 단계의 DNA checkpoint 조절에 관여하는 유전자들의 발현을 증가시킴을 확인하였다. 이러한 결과는 TubA가 난소 내 미성숙 난자의 DNA 손상과 세포주기 관련 신호전달경로 유전자들의 발현변화를 유도함으로써, 세포주기의 중지와 세포사멸을 초래할 수 있음을 제시한다. 따라서, 특히 생식주기 이전의 난소암을 표적으로 하는 HDAC-6 억제제를 이용한 항암제의 개발에 있어 난소 내 미성숙 난자의 정상적인 성장과 발달을 위한 대안적 고려가 필요할 것으로 사료된다.

Abstract ▼ AI-Helper

In recent years, progress has been made in the search for the development of new anti-cancer agents by employing specific inhibitors of histone deacetylase (HDAC)-6 to block signal transduction pathways in cancer cells. This study examined the effects of tubastatin A (TubA), an HDAC-6 inhibitor, on the growth and development of immature oocytes in murine ovaries using RNA sequencing analysis. The results from a gene set enrichment analysis (GSEA) indicated that the expression of most of the gene sets involved in the cell cycle and control and progression of meiosis decreased in the TubA-treated group as compared with that in germinal vesicle (GV) stage oocytes. In addition, an ingenuity pathway analysis (IPA) suggested that TubA not only caused increased expression of p53 and pRB and decreased expression of CDK4/6 and cyclin D but also caused elevated expression of genes involved in the control of the DNA check point in G2/M stage oocytes. These results suggest that TubA may induce cell cycle arrest and apoptosis through the induction of changes in the expression of genes involved in signal transduction pathways associated with DNA damage and the cell cycle of immature oocytes in the ovary.

주제어

표/그림 (4)

그림 Fig. 1. RNA-seq analysis of GV, TubA10, TubA20, and MII stage oocytes.
그림 Fig. 2. Gene set enrichment analysis (GSEA).
그림 Fig. 3. Analysis of the G0/G1 checkpoint regulation pathway by IPA.
그림 Fig. 4. Analysis of the G2/M DNA damage checkpoint regulation pathway by IPA.

AI 본문요약
AI-Helper

* AI 자동 식별 결과로 적합하지 않은 문장이 있을 수 있으니, 이용에 유의하시기 바랍니다.

문제 정의

RNA-seq를 이용한 전사체 분석의 장점은 대조군과 처리군 사이의 유전자 발현의 차이를 분석함으로써 생물학적 기전의 의미를 도출할 수 있는데 있다. 따라서, 본 연구에서는 HDAC- 6 억제제를 활용하여 난소암을 표적으로 하는 항암제의 개발 및 이의 임상적용에서 나타날 수 있는 부작용과 문제점을 생쥐를 대상으로 예측하여 향후 치료제 개발 시 고려해야 할 내용 및 연구방향을 제시하고자 한다.
따라서, 본 연구에서는 난소암 치료에 사용되는 HDAC-6 억제제가 난소 내 미성숙 난자에 미치는 영향을 RNA sequencing (RNA-Seq) 분석 기법을 통해 검증하고자 하였다.
RNA-seq 분석은 특이적으로 발현하는 개별 유전자에 집중하는 대신, gene ontology와 같은 기능적인 분류 혹은 생물학적인 pathway에 초점을 맞춤으로써 결과적으로 RNA 발현에 대한 해석을 더욱 용이하게 한다. 특히, 본 연구에서는 다양한 gene sequencing 분석방법 중 TubA를 처리할 경우 어떠한 특이적 기능을 갖는 유전자 그룹이 영향을 많이 받는지 분석하기 위하여 GSEA와 IPA분석을 진행하였다. GSEA 분석에 대한 결과는 Fig.

제안 방법

GV 단계의 oocyte에 DMSO 처리군, TubA 10 μM, TubA 20 μM, 그리고 정상적으로 발달중인 MII 단계의 oocyte를 이용하여 RNA-seq를 진행하고, heatmap과 scatter plot을 작성하였다(Fig. 1A, B).
8)를 이용하여 gene ontology 분석을 실시하였으나, 개별 유전자에 대한 세밀한 발현정보가 부족한 관계로, 이를 보충하기 위하여 IPA를 실시하였다. IPA는 미국 Qiagen/ingenuity의 database 프로그램으로 개별 유전자에 대해 제공되는 상세한 정보를 바탕으로 검증된 pathway상의 유전자분석을 가능하게 하며, 본 연구에서는 IPA에서 제공하는 세포주기와 관련된 별도의 유전자그룹을 추출하여 본 실험에서 나온 결과와 비교 분석하였다. Fig.
TubA-HCl (BP Bioscience, CA, U.S.A.)은 DMSO에 용해하여 1차 stock을 만든 다음, 추가적인 생리식염수에 희석하여 실험에 필요한 working concentration을 제조하였다. 난모세포는 M16배지에서 1~20 μM TubA를 처리하여 12시간 배양하였으며, 적정농도(20 μM)를 결정하기 위해 활용되었다.
간략히 과정을 설명하면, 정상군과 TubA로 처리된 난모세포로부터 각각 3 μg의 total RNA (minimum concentration=65ng/μl, OD260/280=1.8~2.2, RIN ≥7.0, 28S:18S>1.0)를 분리한 다음, 2회에 걸쳐 cDNA strand를 합성하였다.
기존의 microarray 또는 RNA-seq를 통하여 얻은 결과를 분석하기 위해 DAVID (DAVID bioinformatics Resources 6.8)를 이용하여 gene ontology 분석을 실시하였으나, 개별 유전자에 대한 세밀한 발현정보가 부족한 관계로, 이를 보충하기 위하여 IPA를 실시하였다. IPA는 미국 Qiagen/ingenuity의 database 프로그램으로 개별 유전자에 대해 제공되는 상세한 정보를 바탕으로 검증된 pathway상의 유전자분석을 가능하게 하며, 본 연구에서는 IPA에서 제공하는 세포주기와 관련된 별도의 유전자그룹을 추출하여 본 실험에서 나온 결과와 비교 분석하였다.
일반적인 RNA-seq gene expression data의 분석은 reference에 RNA reads를 alignment시켜 유전자를 동정하였으며, 분석하고자 하는 유전자군들의 read를 확인하고, 정상군과의 비교를 위하여 normalization을 실시하였다. 또한, TubA 처리에 의해 발현에 영향을 받는 특정 신호전달경로에 관여하는 유전자들의 검증을 위하여 differentially expressed genes (DEG)를 동정하였으며, 특정 pathway 내의 유전자들 중 TubA 처리에 의해 발현이 증가 또는 감소되는 유전자를 확인하기 위하여 ingenuity pathway analysis (IPA, Qiagen, Hilden, Germany)를 실시하였다.
난모세포는 M16배지에서 1~20 μM TubA를 처리하여 12시간 배양하였으며, 적정농도(20 μM)를 결정하기 위해 활용되었다. 또한, solvent에 의한 영향을 배제하기 위하여 DMSO만을 처리한 정상군의 난자는 대조군으로 사용되었다.
채취된 난모세포는 M16 배지(M1285, Sigma-Aldrich)에서 37℃, 12시간 배양되었다. 배양접시 내 배양중인 난자로부터 배지의 증발을 방지하기 위하여 mineral oil로 배양접시를 cover하였다.
본 실험에서는 fold change >2의 유전자를 이용하여 GSEA와 IPA 분석을 진행하였으며, TubA 10 μM 처리군은 정상군과 비교하여 큰 차이가 나타나지 않아 이후 분석과정에서는 TubA 20 μM 처리군만을 비교분석에 사용하였다.
합성된 cDNA는 adaptor를 부착한 다음, 2% agarose gel에서 전기영동으로 분리하여, gel cut-out을 통해 원하는 부분의 reads를 분리하였다. 분리된 reads는 paired-end library로 제작되었으며, HiSeq 2500 sequencer (Illumina, CA, U.S.A.)를 이용하여 제작된 library의 염기를 sequencing 하였다. 초기 생성된 Raq data는 Cufflinks 소프트웨어(http://cufflinks.
html)를 이용하여 각 유전자의 fragments per kilobase of transcript per million mapped read (FPKM) 값으로 표시하였으며, FPKM 값이 낮은 관계로 유전자별 순도가 떨어져 통계분석에 적합하지 않은 데이터는 filtering을 통하여 제거하였다. 이러한 과정을 거쳐 확보된 유전자들의 FPKM 값에 log10과 quantile normal-ization을 시행하여 다음 단계의 분석을 위한 input data로 사용하였다. 일반적인 RNA-seq gene expression data의 분석은 reference에 RNA reads를 alignment시켜 유전자를 동정하였으며, 분석하고자 하는 유전자군들의 read를 확인하고, 정상군과의 비교를 위하여 normalization을 실시하였다.
그리고, 마지막 Group IV는 GV 단계에서 MII 단계로 발달할 때 발현이 매우 유사한 유전자군이며, 특히 TubA를 처리할 경우 발현이 약간 감소하는 특징을 나타낸다. 정상군과 TubA 처리군 사이에서 발생되는 발현의 유사 정도를 확인하기 위하여 scatter plot 분석을 진행하였다. 방정식 y=x에 해당하는 그래프의 기준선으로부터 멀리 떨어져 분포되어 있다면 시료간의 발현 경향이 서로 다른 것을 의미한다.
)를 이용하여 제작된 library의 염기를 sequencing 하였다. 초기 생성된 Raq data는 Cufflinks 소프트웨어(http://cufflinks.cbcb.umd.edu/index.html)를 이용하여 각 유전자의 fragments per kilobase of transcript per million mapped read (FPKM) 값으로 표시하였으며, FPKM 값이 낮은 관계로 유전자별 순도가 떨어져 통계분석에 적합하지 않은 데이터는 filtering을 통하여 제거하였다. 이러한 과정을 거쳐 확보된 유전자들의 FPKM 값에 log10과 quantile normal-ization을 시행하여 다음 단계의 분석을 위한 input data로 사용하였다.

대상 데이터

각각의 read는 UCSC genome (http://genome.ucsc.edu)에서 제공하는 mouse reference mm10을 기준으로 gene model로 사용하였다. Cell cycle과 관련된 신호전달경로를 분석하기 위하여 IPA를 사용하였으며, 특정 pathway 혹은 gene ontol-ogy (GO)와 같이 생물학적인 특성을 공유하고 있는 다수 유전자들이 각각의 pathway 혹은 GO에서 유의성을 나타내며 발현되는지 분석하기 위하여 gene set enrichment analysis (GSEA, http://software.
본 실험은 테라젠이텍스(http://www.theragenetex.com/ ko/)에 의뢰하여 진행되었다. 간략히 과정을 설명하면, 정상군과 TubA로 처리된 난모세포로부터 각각 3 μg의 total RNA (minimum concentration=65ng/μl, OD260/280=1.
생후 6주~8주령의 B6D2F1 암컷생쥐에 pregnant mare se-rum gonadotrophin (PMSG)을 복강 내 5 IU 투여한 다음, 48시간 이후 GV 단계의 난모세포를 채취하였다. 채취된 난모세포는 M16 배지(M1285, Sigma-Aldrich)에서 37℃, 12시간 배양되었다.
생후 6주~8주령의 B6D2F1 암컷생쥐에 pregnant mare se-rum gonadotrophin (PMSG)을 복강 내 5 IU 투여한 다음, 48시간 이후 GV 단계의 난모세포를 채취하였다. 채취된 난모세포는 M16 배지(M1285, Sigma-Aldrich)에서 37℃, 12시간 배양되었다. 배양접시 내 배양중인 난자로부터 배지의 증발을 방지하기 위하여 mineral oil로 배양접시를 cover하였다.

이론/모형

B6D2F1 (C57BL/6 x DBA) 생쥐는 일반적인 환경(22±1 ℃, 12 hr 광주기, 70% 습도)에서 사육되었으며, 모든 실험은 건국대학교 실험동물가이드(IACUC approval number: KU 16122)에 따라 진행되었다.
edu)에서 제공하는 mouse reference mm10을 기준으로 gene model로 사용하였다. Cell cycle과 관련된 신호전달경로를 분석하기 위하여 IPA를 사용하였으며, 특정 pathway 혹은 gene ontol-ogy (GO)와 같이 생물학적인 특성을 공유하고 있는 다수 유전자들이 각각의 pathway 혹은 GO에서 유의성을 나타내며 발현되는지 분석하기 위하여 gene set enrichment analysis (GSEA, http://software.broadinstitute.org/gsea/index.jsp)를 사용하였다. RNA-seq data는 gene expression omnibus (GEO) data-base (https://www.
gov/geo/)에 등록되었다(등록번호 GSE115008). Genome-wide associated study (GWAS)에서 Bonferroni correction은 RNA-seq data와 같은 대량의 유전자를 사용하는 연관성 분석에는 효용성이 낮은 관계로, 본 연구에서는 false discovery rate (FDR) 분석법을 이용하여 false positive/total positive 방식으로 q-value를 계산하였으며, FDR 분석은 R package를 활용하여 진행하였다.

성능/효과

유전자 집합분석은 유전자 집단의 특이적 발현을 검증함에 있어 enrichment score를 사용하며, 이 score를 분석하는 방법으로 GSEA가 최근 가장 많이 사용되고 있다[20]. Fig. 2에 나타난 바와 같이, 3가지 gene sets 즉, 세포분열 조절에 관여하는 gene set, 감수분열 세포주기의 조절에 관여하는 gene set, 그리고 감수분열 세포주기의진행에 관여하는 gene set의 발현은 모두 GV와 비교하여 TubA20이 처리된 oocyte에서 감소되었다. 이러한 결과는 비록 미성숙 난자의 발달이 GV 단계보다 더 진전되었음에도 불구하고, GV단계에서 처리된 TubA20에 기인하여 세포주기 관련 유전자들의 발현이 GV보다 오히려 부족한 상태에 있음을 나타낸다.
또한, 본 연구를 통하여 HDAC-6이 암 발생의 신호전달경로에 직접 관여하고 있음을 확인하였다. 즉, HDAC-6의 억제제인 TubA를 처리한 oocyte에서 p53 및 pRB의 발현이 증가되었으며(Fig.
일반적으로, 안정화 혹은 활성화된 p53은 전사활성화 능력을 보유하며 그 결과 G1 단계에서 세포주기를 정지시키고 연속적인 세포사멸을 유도한다[17]. 본 연구의 결과, Fig. 4에서 나타난 바와 같이, HIPK2, p53, MDM2, p300, GADD45, Myf1, CKS1 및 CKS2 등을 포함한 G2/M 단계의 DNA damage checkpoint regulation에 관여하는 유전자들의 발현이 정상군과 비교하여 TubA 처리군에서 증가됨을 확인하였다. 이러한 결과는 TubA가 DNA의 손상을 유발하고 그 결과 HIPK2의 과발현이 초래되며, 이는 다시 p53 및 MDM2를 포함한 하위단계의 관련 신호전달경로 유전자들의 과발현을 일으키는 것으로 사료된다.
본 연구의 결과, 비록 p16의 발현이 GV 단계의 oocyte에서는 검증되지 않았지만, CDK4/6과 cyclin D의 발현이 정상군과 TubA 처리군 모두에서 감소됨을 확인할 수 있으며, 이러한 결과는 이전의 보고와 일치하게 p16의 암 발생에 대한 억제기능 뿐만 아니라, HDAC-6이 p16의 발현을 억제하며 이로 인한 downstream 유전자 CDK4/6 및 cyclin D의 발현조절에 영향을 미침을 제시한다.
본 연구의 결과, 비록 p16의 발현이 GV 단계의 oocyte에서는 검증되지 않았지만, CDK4/6과 cyclin D의 발현이 정상군과 TubA 처리군 모두에서 감소됨을 확인할 수 있으며, 이러한 결과는 이전의 보고와 일치하게 p16의 암 발생에 대한 억제기능 뿐만 아니라, HDAC-6이 p16의 발현을 억제하며 이로 인한 downstream 유전자 CDK4/6 및 cyclin D의 발현조절에 영향을 미침을 제시한다. 뿐만 아니라, 본 연구의 결과는 HDAC-6을 억제하는 약물을 난소암을 포함한 여성 생식기의 암 조직세포에 처리할 경우, 기존의 알려진 세포신호전달경로를 통하여 암화과정을 억제할 가능성이 높으며, 암 세포뿐만 아니라 난소 내 미성숙 난자의 세포주기에 영향을 초래함으로써 생식세포의 정상적인 성장과 발달을 억제할 수 있음을 시사한다.

후속연구

RNA-seq 데이터는 결과를 직접 정렬해 확인된 모든 유전자들의 발현 수준을 예측할 수 있을 뿐만 아니라, 특히 novel isoform 전사체의 확인이 가능하여 구체적이고 특이적인 유전자의 분석에 유용하게 활용될 수 있다. 최근 유전자분석에 활용되고 있는 RNA-seq는 하나의 차세대 염기서열분석법(Next generation sequencing; NGS)으로써 기존의 microarray 분석법에 비해 차별화 된 장점을 지닌다.
결론적으로, HDAC-6 저해제를 활용한 항암제의 개발에 있어, 특히 난소암을 표적으로 할 경우에는 난소 내 미성숙 난자의 성장과 발달에 영향을 미칠 수 있으므로 생식을 필요로 하는 대상자에 대해서는 이에 대한 고려가 선행되어야 할 뿐 아니라, HDAC-6 저해제에 의한 생식세포의 손상을 복구할 수 있는 약물에 대한 연구도 필요할 것으로 사료된다.
또한, 이러한 유전자 집합을 이용한 통계적 분석은 기존의 RNA 분석방법의 한계를 극복하여, 의미있는 생물학적 변화상태를 보다 더 민감하게 파악하는데 도움을 줄 수 있다. 즉, 기존의 RNA-seq를 통한 각각의 유전자 검출방법은 전체 유전자를 발현차이에 따라 정렬한 다음 정해진 임계값 이상의 발현차이를 보이는 개별 유전자들만을 유의 유전자로 선정했기 때문에 사용된 임계값에 따라 그 결과가 달라지는 한계를 지니고 있었으나, 본 연구에서 사용된 것과 같이 다양한 통계적 분석방법을 활용하여 두 표본그룹 간에 유의한 발현차이를 보이는 유전자 집합을 분석하는 GSEA를 활용한 연구결과는 개별 유전자의 발현을 확인하는 것보다 더욱 효율적이고 의미있는 생물학적 변화의 해석에 기여할 것으로 기대된다.
또한, 이러한 유전자 집합을 이용한 통계적 분석은 기존의 RNA 분석방법의 한계를 극복하여, 의미있는 생물학적 변화상태를 보다 더 민감하게 파악하는데 도움을 줄 수 있다. 즉, 기존의 RNA-seq를 통한 각각의 유전자 검출방법은 전체 유전자를 발현차이에 따라 정렬한 다음 정해진 임계값 이상의 발현차이를 보이는 개별 유전자들만을 유의 유전자로 선정했기 때문에 사용된 임계값에 따라 그 결과가 달라지는 한계를 지니고 있었으나, 본 연구에서 사용된 것과 같이 다양한 통계적 분석방법을 활용하여 두 표본그룹 간에 유의한 발현차이를 보이는 유전자 집합을 분석하는 GSEA를 활용한 연구결과는 개별 유전자의 발현을 확인하는 것보다 더욱 효율적이고 의미있는 생물학적 변화의 해석에 기여할 것으로 기대된다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	HDAC-6은 어떻게 암의 유발에 관여하는가?	이 가운데 특히 HDAC-6은 암을 포함한 다양한 질병의 치료에 적용될 수 있는 가능성이 부각되고 있으며[10], 최근에는 난소암 치료를 위한 활용가능성에 기대가 모아지고 있다[15]. HDAC-6은 핵 내 염색질의 remodeling을 통한 유전자의 전사조절에 관여할 뿐만 아니라, 세포질 내에서 HSP-90, cortactin, tubulin, dy-nein, p300, Bax 및 GRK2와 같은 다양한 단백질들과 상호작용함으로써 암의 유발에 관여하는 것으로 보고되고 있다[7]. 따라서, 최근 다수의 연구자들은 HDAC-6을 표적으로 하는 특이적이고 강력한 HDAC-6 억제제를 항암제로 개발하여 암세포의 신호전달경로를 차단함으로써 난소암을 포함한 다양한 암의 치료에 활용하기 위한 방법을 모색하고 있다.
	HDAC은 어떤 것에 관여하는 효소인가?	HDAC은 염색질의 구조 변경에 관여하는 효소이다[13]. HDAC의 정상적 기능이 방해될 경우, 세포주기의 정지, 혈관형성의 억제, 면역조절의 불활성화 및 세포사멸 유도 등이 유발되는 것으로 알려져 있다[5].
	histone deacetylase 저해제가 암치료에 어떤 효과를 갖는가?	지난 수년간의 여러 연구를 통하여 germinal vesicle (GV)단계의 난모세포에 histone deacetylase (HDAC)-6의 선택적 저해제인 tubastatin (Tub)-A를 처리할 경우, 방추사 형성에 관여하는 mTOR와 actin 조립에 관여하는 mDia7의 발현이 감소되어 정상적인 발달과정을 거치지 못하며, 특히, 수정 후 제1차 극체의 형성이 되지 않는 것으로 보고되었다[21]. 최근의 임상시험을 통하여, HDAC 저해제가 초기 치료단계에서 암세포의 증식에 대한 억제효과를 나타내었을 뿐만 아니라[8], 특히 다른 항암제와의 병합투여 시 향상된 임상적 치료효과를 갖는 것으로 보고되고 있다[14].

참고문헌 (21)

Aguirre-Ghiso, J. A. 2007. Models, mechanisms and clinical evidence for cancer dormancy. Nat. Rev. Cancer 7, 834-846.

상세보기
Bolden, J. E., Shi, W., Jankowski, K., Kan, C. Y., Cluse, L., Martin, B. P., MacKenzie, K. L., Smyth, G. K. and Johnstone, R. W. 2013. HDAC inhibitors induce tumor-cell- selective pro-apoptotic transcriptional responses. Cell Death Dis. 4, e519.

상세보기
Chang, J. C. 2016. Cancer stem cells: Role in tumor growth, recurrence, metastasis, and treatment resistance. Medicine (Baltimore) 95, S20-S25.

상세보기
Corney, D. C., Flesken-Nikitin, A., Choi, J. and Nikitin, A. Y. Role of p53 and Rb in ovarian cancer. Adv. Exp. Med. Biol. 622, 99-177.
Delcuve, G. P., Khan, D. H. and Davie, J. R. 2012. Roles of histone deacetylases in epigenetic regulation: emerging paradigms from studies with inhibitors. Clin. Epigenetics 4, 5.

상세보기
Dong, Z., Yang, Y., Liu, S., Lu, J., Huang, B. and Zhang, Y. 2017. HDAC inhibitor PAC-320 induces G2/M cell cycle arrest and apoptosis in human prostate cancer. Oncotarget 9, 512-523.
Haakenson, J. and Zhang, X. 2013. HDAC6 and ovarian cancer. Int. J. Mol. Sci. 14, 9514-9535.

상세보기
Halsall, J. A. and Turner, B. M. 2016. Histone deacetylase inhibitors for cancer therapy: An evolutionarily ancient resistance response may explain their limited success. Bioessays 38, 1102-1110.

상세보기
Hervouet, E., Cheray, M., Vallette, F. M. and Cartron, P. F. 2013. DNA methylation and apoptosis resistance in cancer cells. Cells 2, 545-573.

상세보기
Lernoux, M., Schnekenburger, M., Dicato, M. and Diederich, M. 2018. Anti-cancer effects of naturally derived compounds targeting histone deacetylase 6-related pathways. Pharmacol. Res. 129, 337-356.

상세보기
Mottamal, M., Zheng, S., Huang, T. L. and Wang, G. 2015. Histone deacetylase inhibitors in clinical studies as templates for new anticancer agents. Molecules 20, 3898-3941.

상세보기
Phi, L. T. H., Sari, I. N., Yang, Y. G., Lee, S. H., Jun, N., Kim, K. S., Lee, Y. K. and Kwon, H. Y. 2018. Cancer stem cells (CSCs) in drug resistance and their therapeutic implications in cancer treatment. Stem Cells Int. 2018, 5416923.
Shin, H. J., Baek, K. H., Jeon, A. H., Kim, S. J., Jang, K. L., Sung, Y. C., Kim, C. M. and Lee, C. W. 2003. Inhibition of histone deacetylase activity increases chromosomal instability by the aberrant regulation of mitotic checkpoint activation. Oncogene 22, 3853-3858.

상세보기
Suraweera, A., O'Byrne, K. J. and Richard, D. J. 2018. Combination therapy with Histone Deacetylase Inhibitors (HDACi) for the treatment of cancer: Achieving the full therapeutic potential of HDACi. Front. Oncol. 29, 92.
Takai, N. and Narahara, H. 2010. Histone deacetylase inhibitor therapy in epithelial ovarian cancer. J. Oncol. 2010, 458431.

상세보기
Tsuda, H., Yamamoto, K., Inoue, T., Uchiyama, I. and Umesaki, N. 2000. The role of p16-cyclin D/CDK-pRB pathway in the tumorigenesis of endometrioid-type endometrial carcinoma. Br. J. Cancer 82, 675-682.

상세보기
Wang, X., Simpson, E. R. and Brown, K. A. 2015. p53: Protection against tumor growth beyond effects on cell cycle and apoptosis. Cancer Res. 75, 5001-5007.

상세보기
Wilson, A., Laurenti, E., Oser, G., van der Wath, R. C., Blanco-Bose, W., Jaworski, M., Offner, S., Dunant, C. F., Eshkind, L., Bockamp, E., Lio, P., Macdonald, H. R. and Trumpp, A. 2008. Hematopoietic stem cells reversibly switch from dormancy to self-renewal during homeostasis and repair. Cell 135, 1118-1129.

상세보기
Yoon, S. and Eom, G. H. 2016. HDAC and HDAC inhibitor: From cancer to cardiovascular disease. Chonnam. Med. J. 52, 1-11.

상세보기
Yoon, S., Kim, S. Y. and Nam, D. 2016. Improving gene-set enrichment analysis of RNA-seq data with small replicates. PLoS One 11, e0165919.

상세보기
Zhou, D., Choi, Y. J. and Kim, J. H. 2017. Histone deacetylase 6 (HDAC6) is an essential factor for oocyte maturation and asymmetric division in mice. Sci. Rep. 7, 8131.

상세보기

저자의 다른 논문 :

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

내보내기 구분	파일저장 인쇄 메일전송
구성항목	기본정보 상세정보 관리번호, 논문명, 저널/프로시딩명, 저자 , 발행년, 권, 호, 시작페이지, 끝페이지, 발행기관 관리번호, 논문명, 대등논문명, 저자 , 저널/프로시딩명, 발행기관, 발행년, 발행언어, 권, 호, 시작페이지, 끝페이지, ISBN, ISSN, 주제분야, 키워드, 초록(한글), 초록(영문), 저자(소속기관)
저장형식	Text(ASCII format) Excel format RefWorks Direct Export RIS format (for Reference Manager, ProCite, EndNote), Scholar's Aids, Mendeley
메일정보	받는사람 (필수) @ 보내는사람 (선택) @ 제목 내용 KISTI 검색결과 이메일 서비스
안내	총 건의 자료가 검색되었습니다. 다운받으실 자료의 인덱스를 입력하세요. (1-10,000) 검색결과의 순서대로 최대 10,000건 까지 다운로드가 가능합니다. 데이타가 많을 경우 속도가 느려질 수 있습니다.(최대 2~3분 소요) 다운로드 파일은 UTF-8 형태로 저장됩니다. 파일의 내용이 제대로 보이지 않을실 때는 웹브라우저 상단의 보기 -> 인코딩 -> 자동선택 여부를 확인하십시오. ~ Text(ASCII format) Excel format

연합인증