초록 ▼

연구의 목적 및 내용
□ 류마티스관절염(RA)의 병인에 관여하는 염증성 싸이토카인과 이들의 발현을 조절하는 전사인자들의 발현이 DNA의 histone acetylation 및 deacetylation 상태와 밀접한 연관이 있음이 보고됨

□ RA 활막세포는 암세포와 유사한 성향을 나타내므로 항암치료에 효과를 보이는 HDAC 억제제, 특히 최근 개발이 시도되고 있는 선택적 HDAC-6 억제제의 항염증 및 활막세포의 세포자멸사에 미치는 효과를 규명하고자 함

□ Histone Deacetylase-6(HD

연구의 목적 및 내용
□ 류마티스관절염(RA)의 병인에 관여하는 염증성 싸이토카인과 이들의 발현을 조절하는 전사인자들의 발현이 DNA의 histone acetylation 및 deacetylation 상태와 밀접한 연관이 있음이 보고됨

□ RA 활막세포는 암세포와 유사한 성향을 나타내므로 항암치료에 효과를 보이는 HDAC 억제제, 특히 최근 개발이 시도되고 있는 선택적 HDAC-6 억제제의 항염증 및 활막세포의 세포자멸사에 미치는 효과를 규명하고자 함

□ Histone Deacetylase-6(HDAC-6) 억제제에 의한 염증관련 단백의 발현 및 세포자멸사의 변화를 확인하고 동물관절염 모델에서의 효과를 입증

□ 이를 통하여 RA의 발병기전과 병태생리를 더욱 명확히 규명하고 새로운 치료표적을 확인하며, 궁극적으로 부작용을 최소화하는 선택적 치료약 개발에 기여

연구결과
□ 류마티스관절염 활막세포에서 tubastatin A와 TNFα 억제제를 농도별로 처리하였을 때, 염증 사이토카인인 IL-6의 발현과 IL-1b 가 유의하게 감소하였음

□ 동물관절염 모델에서 HDAC-6 억제제인 Tubastatin A와 TNFα 억제제 병합처리효과를 확인함: Tubastatin 와 TNFα 억제제를 농도별로 처리한 군에서 Tubastatin A만 단독처리한 군보다 관절염 score가 유의하게 감소하였으며 관절조직의 histopathological staining을 관찰하였을 때 활막조직의 염증정도를 나타내는 synovial hypertrophy, resident cells의 밀도, inflammatory infiltrate이 모두 유의하게 감소함을 알 수 있었음

□ Collagen Antibody-Induced Arthritis (CAIA) 관절염 유도 후 Tubastatin A와 TNFα억제제를 병합헤서 농도별로 투여한 동물 모델에서 bone erosion의 정도를 micro-Computed Tomography (CT)로 측정함. 골미란의 정도를 대변하는 골밀도, 골밀도 대 타 조직밀도의 비율, 골면적 대 골밀도의 비율 모두 항 관절염효과를 증명하였음

□ HDAC 6 억제제의 관절염 염증 완화 효과의 mechanism이 epigenetic modification 뿐만 아니라 ubiquitin-proteasome pathway와 관련이 있음을 증명하였고 이는 IkB의 ubiquitinational degradation을 저해함으로서 일어남을 밝힘

연구결과의 활용계획
□ 현재 RA 치료에서 생물학제제의 도입 이후 괄목할 만한 치료효과를 거두고 있지만 약 30% 정도의 환자는 생물학적 제제에 불응하고 있는 실정으로 새로운 치료타깃의 발굴이 지속적으로 요구되고 있는 실정임

□ 본 연구자들은 상기 연구를 통하여 HDAC-6 억제제의 RA임상실험에 대한 과학적인 기반을 마련하였으며 임상효과의 mechanism을 규명하였음

□ 상기 연구결과를 기반으로 HDAC-6의 기능과 연관이 있으며 가장 최근 발견된 HDAC-11의 기능에 대한 지속적인 연구를 진행할 예정이며 이를 통하여 RA의 새로운 병태생리로 알려진 Neutrophil Extracellular Trap (NETs) 현상에 관한 연구에 활용할 예정임

(출처 : 한글요약문 5p)

Abstract ▼

Purpose&contents
o It is reported that inflammatory cytokines associated with rheumatoid arthritis (RA) etiology and reverse transcription factors responsible for their expression exhibit the strong relatation to DNA histone acylation and deacetylation.

o For the discovery of RA synoviocyt

Purpose&contents
o It is reported that inflammatory cytokines associated with rheumatoid arthritis (RA) etiology and reverse transcription factors responsible for their expression exhibit the strong relatation to DNA histone acylation and deacetylation.

o For the discovery of RA synoviocyte's analogous tendacies characteristic of cancer cell, HDAC suppressor of anti-cancer therapeutic attribute, in particular HDAC-6 recently under development trail, investigates its mecahnism in the anti-inflammatory effect and synoviocyte apoptosis.

o Histone Deaceltylase-6(HDAC-6) suppressor triggered the translation of inflammatory protein and the change in cell apoptosis. Such phenomena were identified in the RA disease animal model and confirmed the efficacy of HDAC-6.

o All those results further clarified the pathological development of RA and also identified the novel regenerative target, ultimately leading the minimization of related side-effects and contributing to the development of selective therapeutics.

Result
o Treatment of RA synoviocyte at different concentration of tubastatin A and TNFα blocker the inflammatory cytokine IL-6 and IL-1b expression was reduced significantly.

o In the RA disease animal model, the coupling of Tubastatin A and TNFα, suppressors of HDAC-6, in medication was confirmed to have a merge processing effect on RA control: as opposed to Tubastatin A only condition, the treatment with both Tubastatin and TNFα illustrated much lower score for RA, Futhermore, the density of synovial hypertrophy and resident cells and inflammatory infiltrate decreased synovium inflammation noticeably.

o After the induction of Collagen Antibody-Induced Arthritis (CAIA), micro-Computed Tomograpy(CT) measured the degree of bone erosion in the animal model tested with the coupled use of Tubastatin A and TNFα. Hence, acquired data: bone desity, the ratio of bone density to other tissue density and the ratio of bone surface to bone density, all of which represent the degree of bone erosion, could prove the success in anti-RA effect .

o The mechanism of HDAC 6 suppresor's RA alleviating effect relates to not only epigenetic modification but also ubiquitin proteasome pathway through the hindering of IkB unbiquitinational degration

Expected Contribution
o After the introduction of biological product to RA therapy, while the high quality treatment of great expecation is being maintained, still 30% of patients could not experience the improvement of health, requiring new therapy targets.

o Researchers through previous research assignments laid a scientific foundation of HDAC-6 suppressor on RA clinical test and elucidated the mechanism of clinical effect.

o On the basis of previous research expriences, the continuous experiment of HDAC-11 closely associated with HDAC-6's function will be proceeded. Via this new initiative research, Neutrophil Extracellular Trap(NETs) phenomenon will be studied in the effort to further explore another pathologic physiology of RA

(출처 : SUMMARY 7p)

목차 Contents

• 표지 ... 1목차 ... 3연구계획 요약문 ... 4연구결과 요약문 ... 5 한글요약문 ... 5 SUMMARY ... 7연구내용 및 결과 ... 9 1. 연구개발과제의 개요 ... 9 2. 국내외 기술개발 현황 ... 10 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 10 4. 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 15 5. 연구결과의 활용계획 ... 16 6. 연구과정에서 수집한 해외 과학기술정보 ... 16 7. 참고문헌 ... 17 8. 연구성과 ... 19 9. 국가과학기술지식정보서비스에 등록한 연구시설‧장비 현황 ... 20 10. 연구개발과제 수행에 따른 연구실 등의 안전조치 이행실적 ... 21 11. 기타사항 ... 21끝페이지 ... 21