[논문]하수처리시설 방류수 내 잔류 향정신성 의약품의 독성평가를 위한 zebrafish의 행동성 변화 연구

윤효직; 김민재; 김종락; 김성표

doi:10.15681/kswe.2019.35.6.574

[국내논문] 하수처리시설 방류수 내 잔류 향정신성 의약품의 독성평가를 위한 zebrafish의 행동성 변화 연구
A Study on the Behavior Change of Zebrafish For Toxicity Evaluation of Residual Psychoactive Medication in Wastewater Treatment Plant Effluent 원문보기

한국물환경학회지 = Journal of Korean Society on Water Environment, v.35 no.6, 2019년, pp.574 - 579

윤효직 (고려대학교 환경시스템공학과) , 김민재 (고려대학교 환경시스템공학과) , 김종락 ((주)유앤유) , 김성표 (고려대학교 환경시스템공학과)

Abstract ▼ AI-Helper

As interest in health issues increases, it is imperative to ensure good water quality from wastewater treatment plant effluent to preserve environmental health. In particular, currently there is a lack of water ecosystem risk assessment on pharmaceutical substances remaining in effluent. In this study, antidepressant escitalopram (ESC), antiepileptic carbamazepine (CBZ) and lead, which impact the behavior of aquatic organisms, were used to test their impact on the potential behavior of zebrafish. Zebrafish have been widely used in toxicological assessment studies due to the ease of handlinggenerically and genetically. It was possible to observe changes in the growth of organisms through monitoring the embryos' cognitive and behavior assessment. In this study, the embryo lethal dose test showed that the lethal concentration of ESC and CBZ was at 10 ppb, which is below the water quality criterion (100 ppb), increased by 32.5 % and 40 %, respectively. In the cognitive test, it was found that the cognitive ability function decreased by 22 % and 17% for ESC(500 ppb) and CBZ(1,000 ppb) respectively relative to control. Based on these results, it is necessary to initiate efforts to remove these trace pollutants from sewage treatment facilities to protect the health of aquatic organisms.

Keyword

표/그림 (5)

그림 Fig. 1. Lethal dose criterion of zebrafish egg exposure experimental (A), Zebrafish cognition ability and behavior change test model (B)
그림 Fig. 2. Results of lethality according to egg exposure experimental
표 Table 1. Lethality of zebrafish egg by control solution
그림 Fig. 3. Ratio of the number of zebrafish larvae in the preferred wavelength (blue) during the exposure test to that in the control
그림 Fig. 4. Analyze the behavior of zebrafish larvae

AI 본문요약
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문제 정의

요약하면, 향후 환경생태용수의 하수처리시설 방류수가 수자원으로써 적극적으로 고려된다면, 방류수 내 미량오염물 제거가 환경생태용수의 수질 결정에 중요한 기준이 될 것이며, 결국 미량오염물질의 생태 위해성을 기반으로 한 배출규제 정립이 향후에 꼭 필요한 상황이다. 본 연구에서는 수계 내 생물들의 행동성에 영향을 미치는 것으로 알려진 항우울제, 항간질제 및 납을 대상 실험 물질로 선정하고, 물질에 노출된 Zebrafish 치어 행동성 변화 분석 및 알 부화 모니터링을 통해 향정신성 의약물질이 수계에 노출 시 어류에 어떠한 잠재적 행동성에 대한 영향성을 미칠 수 있는지 확인 하였다.
0082 mg/L 수준에서 검출되었다. 본 연구에서는 국내 수질환경기준에 따라 청정 지역에서 0.1 mg/L의 규제 기준을 갖는 납을 기준으로 하여 의약물질의 독성을 평가하고자 하였다. 납 노출 실험을 위해 Lead chloride(Sigma Aldrich, CAS NO.
본 연구에서는 Zebrafish 배아, 치어(생후 5일)를 이용하여 escitalopram oxalate(항우울제), carbamazepine(항간질제)과 같은 의약물질이 수계 내 어류에 미치는 영향성에 대해 확인하였다. 이를 통해 의약품에 대한 방류수질 기준 및 처리 등의 규제가 부재한 상황에서, 국내에서 실시하고 있는 급성독성평가 이외에도 zebrafish의 성장 및 행동성 관찰을 통해 이들의 위해성을 확인할 수 있었다.

제안 방법

향정신정 의약품 및 오염물질의 Zebrafish의 독성 영향평가를 위해 항우울제(Escitalopram oxalate, ESC), 항간질제(Carbamazepine, CBZ), 납(Lead)의 독성을 농도별 비교하였다. 납의 action level인 15 ppb와 수질기준(농업용수, 하천수,호소수 및 지하수) 0.
향정신정 의약품 및 오염물질의 Zebrafish의 독성 영향평가를 위해 항우울제(Escitalopram oxalate, ESC), 항간질제(Carbamazepine, CBZ), 납(Lead)의 독성을 농도별 비교하였다. 납의 action level인 15 ppb와 수질기준(농업용수, 하천수,호소수 및 지하수) 0.1 mg/L를 참고하여 ESC, CBZ 그리고 납의 노출 농도를 10 ppb, 50 ppb, 100 ppb, 500 ppb, 1,000ppb으로 노출시켜 배아의 치사율과 치어의 행동성 변화를 관찰하였다. 각각의 오염물질에 대한 선정기준은 다음과 같다.
(2014)의 연구에서 미국 조지아주(州)의 하수처리시설에서는 5군데의 하수처리시설에서 평균적으로 267 ng/L의 carbamazepine이 검출되는 것을 확인하였다. 용해도가 낮은 carbamazepine (Sigma Aldrich, CAS NO. 298-46-4)는 0.1 % DMSO를 사용하여 녹였으며, 각 용매에 따라 진행된 대조군을 기준으로 변화율을 백분율로 산정하여 비교하였다.
알 노출실험은 OECD 가이드라인 236 Fish Embryo Acute Toxicity(FET) test를 참조하여 진행하였으며 산란 직후 노출을 진행하였다. 24 well plate를 사용하여 1개의 plate에 4칸의 internal control과 20칸의 실험군으로 구성되며, 추가적으로 negative control(egg water), positive control(4.
알 노출실험은 OECD 가이드라인 236 Fish Embryo Acute Toxicity(FET) test를 참조하여 진행하였으며 산란 직후 노출을 진행하였다. 24 well plate를 사용하여 1개의 plate에 4칸의 internal control과 20칸의 실험군으로 구성되며, 추가적으로 negative control(egg water), positive control(4.0 mg/L,3,4-dichloroaniline), solvent control(0.1 % dimethyl sulfoxide)를 진행하여 실험 검증을 진행하였다. 총 4일(96 hr)간 28.
1 % dimethyl sulfoxide)를 진행하여 실험 검증을 진행하였다. 총 4일(96 hr)간 28.5 ℃에서 배양 진행되며 24시간 마다 현미경(Nicon-TI-DH, Nicon,JAPAN)을 통해 4가지 현상(Coagulated embryos/Lack of somite formation, Non-detachment of the tail, Lack of heartbeat)을 기준으로 치사율을 관찰하였다. 1개의 24 well plate에는 4개의 internal control을 통해 각 well이 다른 well에 영향을 미치지 않는 것을 확인하였고, 생물학적 독성이 잘 알려진 3,4-dichloroaniline(이하 DCA)를 1개의 plate에 노출시켜positive control를 수행하였다.
5 ℃에서 배양 진행되며 24시간 마다 현미경(Nicon-TI-DH, Nicon,JAPAN)을 통해 4가지 현상(Coagulated embryos/Lack of somite formation, Non-detachment of the tail, Lack of heartbeat)을 기준으로 치사율을 관찰하였다. 1개의 24 well plate에는 4개의 internal control을 통해 각 well이 다른 well에 영향을 미치지 않는 것을 확인하였고, 생물학적 독성이 잘 알려진 3,4-dichloroaniline(이하 DCA)를 1개의 plate에 노출시켜positive control를 수행하였다. Negative control의 경우 희석수인 egg water(1 mg/L sea salt)를 사용하였으며, esctialopramoxalate와 carbamazepin의 낮은 용해도로 인해 사용된 용매 0.
1개의 24 well plate에는 4개의 internal control을 통해 각 well이 다른 well에 영향을 미치지 않는 것을 확인하였고, 생물학적 독성이 잘 알려진 3,4-dichloroaniline(이하 DCA)를 1개의 plate에 노출시켜positive control를 수행하였다. Negative control의 경우 희석수인 egg water(1 mg/L sea salt)를 사용하였으며, esctialopramoxalate와 carbamazepin의 낮은 용해도로 인해 사용된 용매 0.1% DMSO의 solvent control을 진행하였다. OECD Guideline에 제시된 4가지의 Apical observations기준은 다음의 Fig.
녹화된 영상을 사용하여 각각의 색상 파장에 배치된 치어의 마리수를counting하여 선호파장에 따른 Zebrafish 인지능을 평가하였으며, LoliTrack 4.1 (Loligo® System)을 이용하여 행동성 변화(평균속도, 평균가속도, 평균 감속도, 활동시간)를 분석하였다.
1% DMSO의 solvent control을 진행하였다. OECD Guideline에 제시된 4가지의 Apical observations기준은 다음의 Fig. 1A와 같으며, embryo의 형성 여부(Coagulated embryos, Fig.1A-a), 동물 신체에서 앞뒤축을 따라 반복적으로 나타나는 체절의 형성 여부(Lack of somite formation, Fig. 1A-b), 꼬리 분리(Non-detachment of the tail, Fig. 1A-c)와 심박수 관찰(Lack of heartbeat, Fig.1A-d)을 통해 Zebrafish 알의 치사율을 산정하여 독성실험을 진행하였다.
생후 5일된 Zebrafish의 치어를 이용하여 인지능 실험을 진행하였다. 총 8개의 칼럼을 구성된 1개의 Color-maze kit((주) 지노믹디자인)를 활용하여 각각의 칼럼에 Zebrafish 치어를 각각 10마리씩 배치하였다.
생후 5일된 Zebrafish의 치어를 이용하여 인지능 실험을 진행하였다. 총 8개의 칼럼을 구성된 1개의 Color-maze kit((주) 지노믹디자인)를 활용하여 각각의 칼럼에 Zebrafish 치어를 각각 10마리씩 배치하였다. 치어의 배치 후에는 egg water 4 mL를 넣어 치어가 유영을 할 수 있는 충분한 환경을 제공해 주고 실험 직전 각각의 지정 농도에 따른 stock solution을 투입하여 농도를 실험 조건을 맞추었다.
치어의 배치 후에는 egg water 4 mL를 넣어 치어가 유영을 할 수 있는 충분한 환경을 제공해 주고 실험 직전 각각의 지정 농도에 따른 stock solution을 투입하여 농도를 실험 조건을 맞추었다. 조명기구를 이용하여 빛의 강도를 20,000 ~ 25,000 Lux로 설정하고 Video recorder를 사용하여 녹화를 진행하였다. 인지능 실험을 위해 30분간 촬영을 진행하였다(Fig.
조명기구를 이용하여 빛의 강도를 20,000 ~ 25,000 Lux로 설정하고 Video recorder를 사용하여 녹화를 진행하였다. 인지능 실험을 위해 30분간 촬영을 진행하였다(Fig.1B). 녹화된 영상을 사용하여 각각의 색상 파장에 배치된 치어의 마리수를counting하여 선호파장에 따른 Zebrafish 인지능을 평가하였으며, LoliTrack 4.
총 4일 (96hr)동안 노출을 통해 알 치사율을 관찰하였으며,실험과정의 정합성과 유효성을 확인하기 위하여 negative,positive, solvent control의 각 치사율도 같이 확인하였다(Table 1.).
1 mg/L),다른 두 물질에 비해 유의미한 변화가 확인됨에 따라, 생물체의 체내 유입 시, 두뇌 활동 등에 영향을 주어 치어의 인지능 기능이 정상적으로 작동하지 않는 것으로 사료된다. 대조군 대비 납, CBZ, ESC 물질에 30분간 노출되었을 때 단파장(청색, 선호파장) 영역에 위치하고 있는 치어 수를 카운트하여 비율로 계산하였다(식. 1).
인지능 평가(color maze)에서 촬영된 동영상을 기반으로 30분 동안 치어의 평균 유영 속도, 평균 가속도, 평균 감속도, 활동 시간을 LoliTrack 4.1을 통하여 분석하였다(Fig. 4). 납의 경우, 활동 시간 분석 외의 다른 항목인 평균 속도, 평균 가/감속도 분석 결과 수질 기준보다 낮은 농도인 10 ppb에서 행동성의 변화(가속도와 감속도의 증가)가 확인되었다(Fig.

대상 데이터

국내 여러 항우울제 중에서 수계에 가장 영향성이 많을 만한 항우울제약을 선정하기 위해, 국내 건강보호심사평가원으로부터 5년 간 항우울제 청구현황을 확인하여 가장 많이 사용된 항우울제 ESC를 실험 대상 물질로 선정하였다. ESC는 선택적 세로토닌 재흡수 억제(Selective serotonin reuptake inhibitor; SSRI) 기작을 통한 주요 우울장애(major depressive disorder;MDD) 및 불안 장애의 치료제로 알려져 있다.
Kirino (2012)의연구에 따르며, ESC 섭취 시 시냅스 후 신경말단으로 세로토닌의 재흡수를 억제함으로써 중추 신경계에서 세로토닌의 활성을 향상시킴으로써 항우울제 역할을 수행하는 것으로 밝혀져 있다. 노출실험을 위해 ESC(Sigma Aldrich, CAS NO. 219861-08-2)는 0.1 % DMSO (Dimetylsulfoxide)를 용매로 사용하여 1,000 ppm stock solution을 제조한 후 실험에 사용하였다.
1 mg/L의 규제 기준을 갖는 납을 기준으로 하여 의약물질의 독성을 평가하고자 하였다. 납 노출 실험을 위해 Lead chloride(Sigma Aldrich, CAS NO. 7758-95-4)를증류수에 stock solution 1,000 ppm을 제조하여 각각의 실험군 농도에 따라 희석하여 실험에 사용하였다.

성능/효과

규제 농도가 정립된 납의 10 ppb 노출에서는 치사율이 평균 12.5 %를 보였으며, 납의 농도가 증가(50, 100, 500, 1000ppb)함에 따라 치사율이 평균 47.5 %, 63.8 %, 61.3 %, 76.3% (72시간 기준)로 증가하는 경향이 보였다. 특히, 50 ppb에서 노출 시간 변화에 따라 치사율이 매우 급격하게 (10 %→100 %)로 증가한 사실이다.
ESC의 경우 노출 농도(10, 50, 100, 500, 1,000 ppb)에서 약 23 %의 평균 치사율을 보였다. 흥미로운 사실은 노출 농도가 가장 낮은 10 ppb 실험에서 ESC와 CBZ의 치사율이 각각 32.5 %, 40 %로 가장 높게 나타났고, 이후 농도가 증가할수록 치사율이 오히려 감소하는 경향을 보였다. 이에 대한 명확한 이유는 본 연구를 통해서 정확히 파악하기 어려우나, 납과는 달리 수계 내 존재하는 의약물질은 체내에 threshold 농도가 존재하여 새로운 방어기작에 의한 반응일 수도 있다고 판단되며, 이에 대한 추후 연구가 필요하다(Fig.
3는 Zebrafish가 각 물질에 노출된 후 인지능의 변화에 대해 대조군(노출 물질 없음) 대비 변화 비율을 나타낸 것이다. 납은 다른 두 물질에 비해 10 ppb 농도에서 최대 37 %까지 인지능이 감소하는 것을 보였다. 특히, 본 연구 대상 물질 중 수질 기준이 제정되어 있는 납의 경우 (기준 0.
30분 동안의 관찰한 결과, ESC보다 CBZ가 상대적으로 인지능 감소율이 더 큰 것으로 확인 되었다. 특히 500 ppb에서 약 22 %가 감소되었다.
4a, 4b). 평균 속도 결과(Fig. 4c)에서 납 및 ESC는 노출 농도 증가에 따른 평균 속도의 변화는 확인되기 어려우나, CBZ는 농도가 높아질수록 유영 속도가 대조군 대비 최소 1.62(50 ppb)에서 최대 2.47배(1000 ppb)까지 속도가 증가되는 것이 확인되었다. CBZ는 노출 물질 중 행동성의 변화에 가장 큰 영향을 미치는 물질로 나타났다.
본 연구에서는 Zebrafish 배아, 치어(생후 5일)를 이용하여 escitalopram oxalate(항우울제), carbamazepine(항간질제)과 같은 의약물질이 수계 내 어류에 미치는 영향성에 대해 확인하였다. 이를 통해 의약품에 대한 방류수질 기준 및 처리 등의 규제가 부재한 상황에서, 국내에서 실시하고 있는 급성독성평가 이외에도 zebrafish의 성장 및 행동성 관찰을 통해 이들의 위해성을 확인할 수 있었다. 사실 본 연구에서 사용된 CBZ의 경우, 하수처리수에서의 검출 농도(서울시 하수처리시설 방류수 내 CBZ 0.
행동성 분석을 통해 생물체의 신체 활동을 평가한 결과,납의 경우 생물체 활동에 미치는 영향이 미미하였으나, CBZ와 ESC의 경우에는 평균 유영속도와 평균 가속도와 감속도에서 변화가 관찰되었다. 또한 CBZ의 경우 약물의 용량에 상관없이 나타나는 부작용인 B형 특발성 부작용을 일으키며, 이는 노출 농도가 증가할수록 번식의 능력이 저하되며,섭식하는 행동도 변화하는 것으로 확인됨에 따라 수계 내 존재하는 CBZ는 반드시 규제가 필요하다(Kim, 2015; Niedja,2018).
특히 500 ppb에서 약 22 %가 감소되었다. 그러나 노출 되는 농도가 증가할수록 ESC와 CBZ는 최대 22 %(500 ppb), 17 %(1000 ppb)까지 인지능의 변화를 보여 의약물질이 수계로 높은 농도로 배출 될 경우, 향정신성 의약물질의 위해성은 수계 생물의 인지능력에 잠재적 위해성이 존재한다고 사료된다.

후속연구

요약하면, 향후 환경생태용수의 하수처리시설 방류수가 수자원으로써 적극적으로 고려된다면, 방류수 내 미량오염물 제거가 환경생태용수의 수질 결정에 중요한 기준이 될 것이며, 결국 미량오염물질의 생태 위해성을 기반으로 한 배출규제 정립이 향후에 꼭 필요한 상황이다. 본 연구에서는 수계 내 생물들의 행동성에 영향을 미치는 것으로 알려진 항우울제, 항간질제 및 납을 대상 실험 물질로 선정하고, 물질에 노출된 Zebrafish 치어 행동성 변화 분석 및 알 부화 모니터링을 통해 향정신성 의약물질이 수계에 노출 시 어류에 어떠한 잠재적 행동성에 대한 영향성을 미칠 수 있는지 확인 하였다.
5 %, 40 %로 가장 높게 나타났고, 이후 농도가 증가할수록 치사율이 오히려 감소하는 경향을 보였다. 이에 대한 명확한 이유는 본 연구를 통해서 정확히 파악하기 어려우나, 납과는 달리 수계 내 존재하는 의약물질은 체내에 threshold 농도가 존재하여 새로운 방어기작에 의한 반응일 수도 있다고 판단되며, 이에 대한 추후 연구가 필요하다(Fig.2).
1 ppb)보다 상대적으로 높은 농도(10 ppb)에서 위해성이 관찰되어 본 연구의 결과를 직접적으로 적용하기에는 다소 무리가 있다. 그러나 노출 시간이 증가함에 따른 치사율도 증가하는 경향(Fig. 2)으로 비추어봤을 때, 낮은 농도에서의 장기 노출을 통한 지속적인 체내의 변화 관찰은 추후에도 필요할 것으로 판단된다. 본 연구에서 적용한 zebrafish는 발생학적, 유전학적으로 다루기가 쉬어 최근 독성평가 연구에서 많이 사용되어지고 있다.
전술하였듯이, 하수처리시설은 향후 생태 환경 용수로 활용될 잠재적 가치가 크다. 본 연구에서 확인된 것처럼 미량오염물질은 그 자체가 치사물질이라기 보다는 생물체에서 생장을 방해하거나 어류와 같은 여러 수생생물의 행동성에 영향성을 줄 수 있을 것으로 사료된다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	수자원 하천 유량을 확보하는 방법에는 어떠한 것이 있나?	현장에서 실질적 수생태의 건강성을 고려한 환경생태유량을 확보하기 위해서는 수자원 확보가 필수적이다. 하천에서 안정된 수자원 하천 유량을 확보하는 방법으로는 하수처리시설 방류수, 농업지역 인근의 저수지 또는 하천 본류에서도수를 통해 추가적 수자원을 확보하는 방법 등이 있다. 하지만, 더욱 극심해지는 기후 변화에 따라 상시적으로 지표수(저수지, 본류)를 수자원으로 확보한다는 것은 더욱 도전적이 일이 되고 있다.
	환경생태유량의 특징은?	이런 측면에서 환경생태 유량이라는 개념이 최근 부각되고 있다. 전통적으로 하천유지 유량이란, 하천의 정상적인 기능 및 상태를 유지하기 위한 최소 유량을 말한다면(ME, 2017), 환경생태유량은 하천의 상태 유지뿐만 아니라 수생태계의 건강 및 보전까지도 담보할 수 있는 보다 넓은 개념의 최소 유량을 제시하고 있다. 하천유지 유량과 환경생태유량을 비교하면, 환경생태유량이 하천유지 유량의 최소 몇 배에서 최대 몇십 배까지 더 필요한 것으로 예측된다.
	Zebrafish을 통한 독성평가의 장점은?	본 연구에서 적용한 zebrafish는 발생학적, 유전학적으로 다루기가 쉬어 최근 독성평가 연구에서 많이 사용되어지고 있다. 배아의 성장 모니터링을 통해 생물체의 성장 변화에 대해 관찰이 가능하며, 치어의 인지능 평가와 행동성 분석을 통하여 생물체의 두뇌 및 신체 활동 평가가 가능함에 따라 노출 물질의 위해성에 대해 직간접적 모니터링이 가능하다.

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표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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