[논문]환경 독성 억제효과를 가진 커큐민 나노스피어가 마우스의 사료 효율 및 악취저감에 미치는 영향

박정배; 이영민; 박문기; 민태선; 이세중

doi:10.5322/jesi.2019.28.2.183

Abstract ▼ AI-Helper

Curcumin ($C_{21}H_{20}O_6$) is a hydrophobic polyphenol found in turmeric. Although curcumin has been used as a natural medicine, its major limitation is related to poor absorption from the gut. Therefore, we developed a method for preparation of Curcumin Nanospheres (CN) to improve the ...

Curcumin ($C_{21}H_{20}O_6$) is a hydrophobic polyphenol found in turmeric. Although curcumin has been used as a natural medicine, its major limitation is related to poor absorption from the gut. Therefore, we developed a method for preparation of Curcumin Nanospheres (CN) to improve the aqueous-phase solubility of curcumin and investigate the functional role of CN in promoting feed efficiency and odor reduction in mice. CN showed inhibitory effects on actate dehydrogenase (LDH) cytotoxicity induced by ecotoxic substance toluene in gut epithelial HCT116 cells. In addition, the weights of internal organs (liver, heart, kidneys, and spleen) and the levels of serum Glutamate Oxaloacetate Transaminase (GOT), Glutamate Pyruvate Transaminase (GPT), and LDH did not show significant differences between mice administered oral CN for two weeks and compared to the control group. Interestingly, CN not only reduced hydrogen sulfide ($H_2S$) and ammonia ($NH_3$) levels and fecal odor, but also improved feed efficiency in mice. These results demonstrate that oral nano-delivery of anti-ecotoxicological CN is a functional system to deliver curcumin to the gut to improve feed efficiency and reduce fecal odor in mice.

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문제 정의

따라서 이 연구에서는 curcumin의 생체 이용률을 증대시키기 위해 세포막과 동일한 구조인 인지질 이중층을 구현한 Curcumin Nanospheres (나노화된 구형의 curcumin, CN)를 개발하였고, curcumin과 비교하여 CN의 환경 독성 물질 제어효과를 조사하였다. 또한 마우스를 이용하여 CN의 악취저감 및 사료 효율에 미치는 영향을 조사하였다
독성효과를 보이지 않으면서, 동시에 curcumin보다 생체 흡수율 및 약리학적 효과가 높은 CN이 동물의 영양소 이용효율에 미치는 영향을 알아보기 위해, 섭취한 사료에 대한 증체량을 의미하는 동물 사료 효율에 대해 조사해 보았다. Table 3에서 보는 바와 같이, 10 μg/kg의 CN을 2주간 마우스에 경구 투여 하였을때 변화되는 일당 평균 증체량은 대조군과 비교했을 때 유의적 차이가 나지 않았지만, 일당 평균 사료섭취량은 유의적으로 19.
)은 다양한 약리학적 효과를 가진 천연 폴리페놀 화합물이지만, 소화기관에서의 낮은 흡수율로 인해 생체 이용률이 낮은 것으로 보고 되었다. 이 연구에서는 curcumin의 흡수율 및 생체 이용률을 높이기 위해 Curcumin Nanospheres (CN)를 개발하여 환경 독성 제어효과 및 악취 저감 효과에 대해 알아보았다. CN은 인간 장 상피 세포(HCT116 cells)에서 환경 독성 휘발성 유기화합물인 톨루엔(Toluene)이 유도한 lactate dehydrogenase (LDH) 방출과 세포독성을 유의적으로 능력을 가지고 있었다.

제안 방법

따라서 이 연구에서는 curcumin의 생체 이용률을 증대시키기 위해 세포막과 동일한 구조인 인지질 이중층을 구현한 Curcumin Nanospheres (나노화된 구형의 curcumin, CN)를 개발하였고, curcumin과 비교하여 CN의 환경 독성 물질 제어효과를 조사하였다. 또한 마우스를 이용하여 CN의 악취저감 및 사료 효율에 미치는 영향을 조사하였다
15일째에 마우스를 ether로 마취한 후 안와정맥총 채혈법에 의해 혈액을 채취하고 4 °C에서 10,000×g로 2분 동안 원심 분리한 후 혈청을 취하여 실험에 사용하였다. CN의 마우스 내 독성효과를 알아보기 위해 마우스를 개복하여 장기(간, 심장, 콩팥 및 비장)를 적출하였다. 장기는 생리식 염수를 이용하여 혈액을 제거한 후 거름종이에서 수분을 제거하고 각각의 무게를 측정하였다.
식이개시일부터 14일간 총 4번에 걸쳐 하루에 배설되는 분을 수집해서 이물질을 제거하고 무게를 확인한 후 시료 내 악취물질인 hydrogen sulfide (H₂S)와 ammonia (NH₃)의 농도를 측정하였다. H₂S 농도의 경우, 100 ml의 ddH₂O에 용해시킨 시료를 Alka-Seltzer tablets와 넣고 2분간 방치한 후 H2S kit (Model NI-SA, HACH, USA)를 사용하여 측정하였다.
)은 소화기관에서의 낮은 흡수율로 인해 생체 이용률이 매우 낮아 75% 정도가 분변에서 검출된다고 알려져 있다 (Wahlstrom and Blennow, 1978). 따라서 이 연구에서는 curcumin의 흡수율 및 생체 이용률을 높이기 위해 Curcumin Nanospheres (CN)를 제조하였고, CN의 약리학적 능력을 curcumin과 비교해 알아보았다. 방향족 탄화수소인 톨루엔(Toluene)은 자일렌(Xylene)과 함께 도료, 잉크, 페인트, 고무, 접착제 및 화학공업 제품원료 등으로 널리 사용되고 있는 휘발성 유기화합물(Volatile organic compounds) 중 하나로서 대기 중에서 2차 오염물질을 생성하여 환경 독성을 유도하거나, 인체 건강에 심각한 부작용을 일으킬 수 있다 (Morvai et al.
체내에 흡수된 CN의 독성유무를 알아보기 위해, 마우스 모델을 활용해 다양한 독성검증실험을 수행하였다. Table 1에서 보는 바와 같이, 10 μg/kg의 CN을 2주간 마우스에 경구 투여 하였을 때, 독성으로 인한 무게의 변화가 고려되는 간, 심장, 콩팥 및 비장의 무게는 PBS만을 처리한 대조군과 비교하여 유의적인 차이를 보이지 않았다.
이러한 결과는 CN의 경구투여는 마우스에 어떠한 병적 이상이나 성장저해 현상을 나타내지 않음을 시사한다. 체내에 흡수된 CN의 혈액 독성유무를 판단하기 위해, 마우스 모델을 활용해 Glutamate Oxaloacetate Transaminase (GOT), Glutamate Pyruvate Transaminase (GPT) 및 lactate dehydrogenase (LDH)의 활성을 추가적으로 측정하였다. Table 2에서 보는 바와 같이, 10 μg/kg의 CN을 2주간 마우스에 경구 투여 하였을 때, 혈액 독성으로 인한 GOT, GPT 및 LDH 수준은 각각, 0.
, 2017). CN의 경구 투여 가 마우스의 분내 악취물질 농도에 영향을 미치는지 알아보기 위하여, 식이개시일부터 14일간 총 4번에 걸쳐 하루에 배설되는 분을 수집해서 악취의 주요 원인물질이 라고 알려진 H2S와 NH₃의 농도를 측정하였다. Fig.

대상 데이터

본 실험에 사용된 시약 중 curcumin (C₂₁H₂₀O₆), toluene(톨루엔), lecithin (L-α-phosphatidylcholine), dichloromethane 및 ether 용액은 Sigma-Aldrich (St. Louis, MO, USA)로부터 구입하였고, McCoy’s medium, Phosphate Buffered Solution (PBS), Fetal Bovine Serum (FBS) 및 penicillin-streptomycin은 GE Healthcare (Logan, UT, USA)로부터 구입하였으며, trypsin은 GIBCO-BRL (Grand Island, NY, USA)에서 구입하였고, 그 외 사용된 시약은 순도가 높은 등급을 구입하여 사용하였다
장 상피 세포(HCT116 cells)는 한국 세포주 은행 (KCLB, Seoul, Korea)에서 구입하였으며, McCoy’s medium에 10% FBS와 100 U/ml penicillin 및 100 mg/ml streptomycin을 혼합한 후, 37 °C의 5% CO₂ incubator에서 배양하였다. 장 상피 세포에서 CN의 환경 독성 물질 억제 효과는 젖산기질법을 이용해 측색 법으로 세포독성을 정량화하는 lactate dehydrogenase (LDH) kit (Thermo Scientific, Hudson, NH, USA)를 사용하여 microplate reader (SPARK, Seestrasse, Männedorf, Switzerland)로 490 nm와 680 nm 파장에서 흡광도를 측정하였으며, LDH cytotoxicity 값은 [(maximum LDH activity spontaneous LDH activity) /(compound-treated LDH activity spontaneous LDH activity)×100]과 같은 공식을 활용해 표시하였다.
실험동물은 6주령의 ICR계 수컷 마우스(n=9)를 사용하였으며 CN을 10 μg/kg의 농도로 경구 투여하였고, 대조군의 경우, PBS를 투여하였다. 14일간 격일에 한번씩 animal feeding needle을 이용하여 경구 투여하였으며, 마우스의 체중 및 식이섭취량은 식이개시일부터 14일간 측정하여 사료 효율 계산에 이용하였다.

데이터처리

로 표현하였다. 유의적 차이는 Student’s test 및 one-way analysis of variance (ANOVA) 이용하여 결정하였으며, p-values < 0.05의 값들을 유의적인 결과로 고려하였다

이론/모형

incubator에서 배양하였다. 장 상피 세포에서 CN의 환경 독성 물질 억제 효과는 젖산기질법을 이용해 측색 법으로 세포독성을 정량화하는 lactate dehydrogenase (LDH) kit (Thermo Scientific, Hudson, NH, USA)를 사용하여 microplate reader (SPARK, Seestrasse, Männedorf, Switzerland)로 490 nm와 680 nm 파장에서 흡광도를 측정하였으며, LDH cytotoxicity 값은 [(maximum LDH activity spontaneous LDH activity) /(compound-treated LDH activity spontaneous LDH activity)×100]과 같은 공식을 활용해 표시하였다.
마우스 혈액의 Glutamate Oxaloacetate Transaminase (GOT), Glutamate Pyruvate Transaminase (GPT)는 Reitman Frankel 법 (Reitman and Frankel, 1957)에 의해 조제된 아산제약의 kit (Asanpharm, Dajeon, Korea)로 측정하였으며, LDH는 LDH kit (Thermo Scientific, Hudson, NH, USA)를 이용하여 측정하였다. GOT, GPT의 측정을 위해 각각 1 ml의 기질액을 취해 37 °C에서 5분간 가온한 후, 0.
1B). 톨루엔이 장 상피 세포의 생사에 미치는 효과를 알아보기 위해, 세포생존율의 생물표지자 측정방법인 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5 diphenyltetrazolium bromide (MTT) 실험을 수행하였다. 장 상피 세포를 톨루엔에 24시간 노출시켰을 때, 세포의 생존률은 68.

성능/효과

종합적으로, 위와 같은 결과는 CN은 curcumin의 흡 수율을 높여서 환경 독성 물질의 세포적 작용을 억제하고, 동물의 장기 및 혈액에 독성 효과를 가지지 않으면서 사료 효율 및 악취저감을 촉진하는 curcumin의 효과적 인 약물전달체계라고 요약할 수 있다.
이러한 환경 독성 제어효과를 가 진 CN을 2주간 마우스에 경구 투여 한 결과, 독성으로 인한 무게의 변화가 고려되는 주요 내부 장기의 무게 및 혈액 독성유무 생체표지자인 Glutamate Oxaloacetate Transaminase (GOT), Glutamate Pyruvate Transaminase (GPT) 및 LDH 방출 수준은 대조군과 비교하여 유의적인 차이를 보이지 않았다. 독성효과를 보이지 않으면서, 동시에 curcumin보다 생체 흡수율 및 약리학적 효과가 높은 CN이 동물의 영양소 이용효율에 미치는 효과를 조 사한 결과, 동물 사료 효율 값을 증가시켜서, 소량의 사료 섭취량으로도 유의적인 증체량을 나타내었다. 게다가 CN은 마우스의 분내 악취의 주요 원인물질이라고 알려 진 hydrogen sulfide (H₂S) 와 ammonia (NH₃)의 농도를 유의적으로 감소시키는 능력을 가지고 있었다.
게다가 CN은 마우스의 분내 악취의 주요 원인물질이라고 알려 진 hydrogen sulfide (H₂S) 와 ammonia (NH₃)의 농도를 유의적으로 감소시키는 능력을 가지고 있었다. 따라서 이러한 결과를 종합하면, CN은 curcumin의 흡수율을 높임으로써 세포 내 환경 독성 물질의 작용을 억제하고, 동물의 장기 및 혈액에 독성 효과를 가지지 않으면서, 동물 사료 효율 및 악취 저감을 촉진하여 curcumin 의 약리효과를 증대시킬 수 있는 효과적인 약물전달체계라고 요약할 수 있다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	Curcumin이란 무엇인가?	Curcumin은 생강과에 속하는 Curcuma longa (L.)의 뿌리에서 추출되는 노란색의 천연 폴리페놀 화합물로서, 인체에 다양한 약리학적 효과를 가지고 있으며, 특히 소취 능력을 가지고 있는 천연물로 알려져 있다 (Jemal et al., 2005; Park, 2017).
	Curcumin의 생체 이용률이 매우 낮은 이유는?	, 2005; Park, 2017). 그러나, 이러한 생리학적 효과가 있음에도 불구하고, 소화기관에서의 낮은 흡수율로 인해 생체 이용률이 매우 낮다고 보고되었다 (Ravindranath and Chandrasekhara, 1980; Sharma et al., 2001).
	CN은 인간 장 상피 세포에서 어떤 능력을 갖고 있는가?	이 연구에서는 curcumin의 흡수율 및 생체 이용률을 높이기 위해 Curcumin Nanospheres (CN)를 개발하여 환경 독성 제어효과 및 악취 저감 효과에 대해 알아보았다. CN은 인간 장 상피 세포(HCT116 cells)에서 환경 독성 휘발성 유기화합물인 톨루엔(Toluene)이 유도한 lactate dehydrogenase (LDH) 방출과 세포독성을 유의적으로 능력을 가지고 있었다. 이러한 환경 독성 제어효과를 가 진 CN을 2주간 마우스에 경구 투여 한 결과, 독성으로 인한 무게의 변화가 고려되는 주요 내부 장기의 무게 및 혈액 독성유무 생체표지자인 Glutamate Oxaloacetate Transaminase (GOT), Glutamate Pyruvate Transaminase (GPT) 및 LDH 방출 수준은 대조군과 비교하여 유의적인 차이를 보이지 않았다.

참고문헌 (14)

Gera, M., Sharma, N., Ghosh, M., Huynh, D. L., Lee, S. J., Min, T., Kwon, T., Jeong, D. K., 2017, Nanoformulations of curcumin: an emerging paradigm for improved remedial application, Oncotarget, 8, 66680-66698.
Jemal, A., Murray, T., Ward, E., Samuels, A., Tiwari, R. C., Ghafoor, A., Feuer, E. J., Thun, M. J., 2005, Cancer statistics, 2005, CA Cancer J Clin, 55, 10-30.

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Lee, B. K., Lee, S. H., Tak, S. J., Lee, B. K., 2017, The study on the removal of odor emitting environmental fundamental facility, J Climate Change Res, 8, 51-56.
Lee, K. H., Hwang, O. H., Park, K. H., Yang, S. H., Song, J. I., Jeon, J. H., Lee, J. Y., Ohh, S. J., Sung, H. G., Choi, D. Y., Cho, S. B., 2012, The effect of horseradish powder level in fattening pig diet on odorous compound concentration from manure, J Lives Hous & Env, 18, 41-46.
Liu, C. H., Chang, F. Y., 2011, Development and characterization of eucalyptol microemulsions for topic delivery of curcumin, Chem Pharm Bull (Tokyo), 59, 172-178.

상세보기
Morvai, V., Hudak, A., Ungvary, G., Varga, B., 1976, ECG changes in benzene, toluene and xylene poisoned rats, Acta Med Acad Sci Hung, 33, 275-286.

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Ozaki, M., Nakamura, M., Teraoka, S., Ota, K., 1997, Ebselen, a novel anti-oxidant compound, protects the rat liver from ischemia-reperfusion injury, Transpl Int, 10, 96-102.

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Park, S. J., 2017, Evaluation of hygienic properties and effects of printing on curcuma- and coffee-dyed cotton fabrics, Kor J Community Living Sci, 28, 143-154.

원문보기 상세보기
Ravindranath, V., Chandrasekhara, N., 1980, Absorption and tissue distribution of curcumin in rats, Toxicology, 16, 259-265.

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Reitman, S., Frankel, S., 1957, A Colorimetric method for the determination of serum glutamic oxalacetic and glutamic pyruvic transaminases, Am J Clin Pathol, 28, 56-63.

상세보기
Sharma, R. A., McLelland, H. R., Hill, K. A., Ireson, C. R., Euden, S. A., Manson, M. M., Pirmohamed, M., Marnett, L. J., Gescher, A. J., Steward, W. P., 2001, Pharmacodynamic and pharmacokinetic study of oral Curcuma extract in patients with colorectal cancer, Clin Cancer Res, 7, 1894-1900.

상세보기
Spoelstra, S. F., 1977, Simple phenols and indoles in anaerobically stored piggery wastes, J Sci Food Agric., 28, 415-423.

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Wahlstrom, B., Blennow, G., 1978, A Study on the fate of curcumin in the rat, Acta Pharmacol Toxicol (Copenh), 43, 86-92.
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