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문제 정의
- 항생제 내성 양상은 지역 및 시기에 따라 다양한 차이를 보일 수 있기 때문에 본 연구에서는 최근 4년간 서울아산병원에 내원한 소아청소년에서 분리된 폐구균 균종의 분포와 항생제 감수성 양상을 파악하고자 하였으며, 이를 기초로 폐구균 감염증에서의 적절한 경험적 항균요법을 제시하고자 하였다.
제안 방법
- 2014년 3월부터 2018년 5월까지 서울아산병원 어린이병원에 입원하였던 소아청소년에게서 시행된 세균 배양 검사상 임상적으로 의미 있는 폐구균 감염증이 확인된 경우를 대상으로 환자의 연령, 성별, 기저질환, 분리된 폐구균의 항생제 감수성에 대하여 후향적 의무기록 분석을 시행하였다. 입원한 환아에서 동일 입원기간 중 서로 다른 검체 또는 동일 검체에서 폐구균이 중복하여 분리되었던 경우에는 최초 분리된 폐구균 균주만 포함하였으며, 서로 다른 검체별로 폐구균의 항생제 감수성 결과가 일부 다를 경우는 더 높은 MIC 값을 갖는 한 가지 균주만 분석대상에 포함하였다.
- 1). 상기 모델에서 도출한 목표치 획득 확률(probability of target attainment, %) 그래프에 본 연구에 포함된 폐구균 균주 중 비침습 균주를 대상으로 개별 MIC 값을 적용하여 amoxicillin 투약 용량에 따른 치료 효과를 예측하였다. 각 균주의 amoxicillin에 대한 MIC 값에서 free time > MIC가 50% 이상 되는 경우 치료 효과를 기대할 수 있는 목표치로 간주하고 이러한 목표치에 도달할 가능성이 >90%인 경우 적절한 항생제 요법으로 정의하였다.
- 0 µg/mL 이하의 감수성 비율은 50% 미만이므로 이러한 상황에서는 경험적 항생제로서 amoxicillin 경구 약제 사용의 치료 효과는 제한적일 수 있다. 하지만, 본 연구에서는 국내 1개의 3차 의료기관을 방문한 폐구균 감염증 환자를 대상으로 진행하였으며 대부분 기저질환을 동반한 환자에서 발생한 감염증으로 본 결과를 국내의 일반적인 건강한 소아의 폐구균 감수성 결과로 확대 해석할 수는 없다. 또한 기존 항생제 사용력과 폐구균 접종력에 대한 추가 분석이 시행되지 않은 점 등의 제한점이 있으나, 최소한 3차 의료기관을 방문하는 기저질환이 있는 국내 소아청소년에서의 폐구균 감염증에 대한 경구 항생제 요법, 특히 고용량이 아닌 40 mg/kg/day의 amoxicillin 요법의 사용은 지양하는 등 각 지역 및 의료기관별 항생제 감수성 결과에 따른 신중한 항생제 선택이 중요하겠다.
대상 데이터
- 2014년 3월부터 2018년 5월까지 최근 4년간 서울아산병원 어린이병원에서 입원한 18세미만의 소아청소년 환자 중 폐구균 감염증이 확인된 총 70개의 증례 중 한 환자에서 동일 입원 경과 중 여러 번 분리된 중복 검체 7례를 제외한 총 63례가 연구에 포함되었다. 폐구균이 분리된 환아의 연령의 중앙값은 3.
데이터처리
- Fallon 등이15) 제시한 생후 12.5개월, 평균 체중 10.5 kg(범위, 8–14 kg)의 소아의 약동학적 자료를 이용하여 amoxicillin의 약동학 분석을 시행한 Monte Carlo simulation을 이용하였다(Fig. 1).
성능/효과
- 0 µg/mL인 경우 목표치 도달 확률은 5% 미만이다. 따라서 본 연구에 포함된 비침습성 폐구균 50 균주 중 54.0%(27주)는 amoxicillin MIC ≥4.0 µg/mL로서 amoxicillin 40 mg/kg/day의 용량을 투여 시 적절한 항생제 요법이 가능할 확률이 5% 미만으로 낮았다.
- 본 연구에서는 최근 4년간 서울아산병원 어린이병원에서 세균 배양으로 확진된 폐구균 감염증 환아에서 분리된 폐구균 균주에 대한 항생제 감수성 양상을 분석하였으며, amoxicillin 및 cefotaxime에 대한 고도 내성률이 약 24% 및 10%로서 기존 국내 자료에 비해 높은 것을 확인하였다(Table 3).12,16-18)
- 총 63개 폐구균의 경구 amoxicillin, 정주 penicillin, 및 cefotaxime의 3가지 β-lactam 항생제에 대한 감수성 비율은 각각 49.2%, 68.2% 및 74.6%이었다(Table 2). Amoxicillin 및 cefotaxime에대하여 MIC ≥8.
- 또한 항생제의 작용을 예측하고 평가하는데 있어 MIC 이외에 약물의 흡수, 분포, 대사, 제거를 반영하는 역동학적 분석을 시행한 국내 연구가 많지 않은 상황에서 실제 국내 소아의 약동학적 데이터를 이용한 simulation이 아닌 외국의 12개월 소아를 대상으로한 데이터를 사용하였고, 이로 인해 다양한 연령대 및 국내 소아의 특성을 반영하지 못한다는 제한점이 있다. 하지만 본 연구를 통해 3차 의료기관을 방문하는 기저질환을 동반한 국내 소아에서의 폐구균 감염증의 내성률이 증가하고 있음을 확인하였으며, 최근 수년간의 주요 항생제의 MIC 값에 따른 약력동학적인 분석을 통해서 적절한 경험적 항생제 선택에 대한 제시를 할 수 있었다.
- 2%이었으나 microdilution 또는 E-test를 통하여 MIC 값을 직접 측정한 것이 아니어서 macrolide 내성의 phenotype을 정확히 예측할 수 없다는 제한점이 있다. 하지만, macrolide 내성률이 95% 이상의 높은 본 연구 결과를 고려하면 국내 소아청소년에서의 폐구균 감염증에 대한 경험적 항생제로서 macrolide 계열의 사용은 적절하지 않겠다.
후속연구
- 0%로 증가함을 확인하였다. 13가 백신에 포함된 혈청형 19A의 비율이 지속적으로 증가를 보이고 있었으나 이는 국내 13 백신 도입 이후 2년간의 변화를 보여주는 자료로서, 이 기간 동안 침습성 폐구균 감염증에서 분리된 혈청형 19A의 비율은 감소하였던 결과를 고려하면, 향후 혈청형 19A 균주의 비율도 전체적으로 감소할 것으로 기대된다. 이에 13가 백신의 도입 이후 국내 침습성 폐구균 감염의 빈도 감소 및 이와 동반한 항생제 내성의 감소를 기대해 볼 수 있겠으며, 향후 백신 도입 이후 폐구균 감염증의 혈청형 분포 및 내성률 변화를 파악하고, 변화된 감수성에 대한 적절한 항생제 설정 및 이와 관련한 약동학적 연구들이 추가적으로 필요할 것으로 생각된다.
- 하지만, 본 연구에서는 국내 1개의 3차 의료기관을 방문한 폐구균 감염증 환자를 대상으로 진행하였으며 대부분 기저질환을 동반한 환자에서 발생한 감염증으로 본 결과를 국내의 일반적인 건강한 소아의 폐구균 감수성 결과로 확대 해석할 수는 없다. 또한 기존 항생제 사용력과 폐구균 접종력에 대한 추가 분석이 시행되지 않은 점 등의 제한점이 있으나, 최소한 3차 의료기관을 방문하는 기저질환이 있는 국내 소아청소년에서의 폐구균 감염증에 대한 경구 항생제 요법, 특히 고용량이 아닌 40 mg/kg/day의 amoxicillin 요법의 사용은 지양하는 등 각 지역 및 의료기관별 항생제 감수성 결과에 따른 신중한 항생제 선택이 중요하겠다.
- 하지만 전반적인 항생제 감수성 양상은 동일하여 적절한 항생제 사용은 MIC 값 중 가장 높은 값을 기준으로 분석하였으며, 이러한 항생제 MIC 값의 차이는 자동화 기계를 통한 MIC 분석의 오차 범위 이내로서, 추후 연구시에는 E-test 또는 수동화 microdilution 방법으로 MIC 값을 재확인하거나, multilocus sequence typing 등을 시행하는 것이 서로 다른 폐구균 감염증의 중복 감염이 아닌지를 확인이 필요할 수 있겠다. 또한 항생제의 작용을 예측하고 평가하는데 있어 MIC 이외에 약물의 흡수, 분포, 대사, 제거를 반영하는 역동학적 분석을 시행한 국내 연구가 많지 않은 상황에서 실제 국내 소아의 약동학적 데이터를 이용한 simulation이 아닌 외국의 12개월 소아를 대상으로한 데이터를 사용하였고, 이로 인해 다양한 연령대 및 국내 소아의 특성을 반영하지 못한다는 제한점이 있다. 하지만 본 연구를 통해 3차 의료기관을 방문하는 기저질환을 동반한 국내 소아에서의 폐구균 감염증의 내성률이 증가하고 있음을 확인하였으며, 최근 수년간의 주요 항생제의 MIC 값에 따른 약력동학적인 분석을 통해서 적절한 경험적 항생제 선택에 대한 제시를 할 수 있었다.
- 본 연구는 항생제 감수성을 기초로 적절한 경험적 항생제 선택의 관점에서 진행되어 각 환아의 예방 접종력 및 항생제 노출력, 임상 경과 등의 자료분석은 시행하지 않았으며, 각 균주에 대한 multilocus sequence typing 또는 혈청형 분석을 시행하지 않아 유전형 및 혈청형에 따른 내성도의 차이를 알기 어렵다. 동일 입원 기간 중 중복 분리된 폐구균 균주의 경우 일부에서는 분리된 시점 또는 검체에 따라서 일부 항생제에 대한 MIC 값이 약간의 차이를 보이기도 하였다.
- 13가 백신에 포함된 혈청형 19A의 비율이 지속적으로 증가를 보이고 있었으나 이는 국내 13 백신 도입 이후 2년간의 변화를 보여주는 자료로서, 이 기간 동안 침습성 폐구균 감염증에서 분리된 혈청형 19A의 비율은 감소하였던 결과를 고려하면, 향후 혈청형 19A 균주의 비율도 전체적으로 감소할 것으로 기대된다. 이에 13가 백신의 도입 이후 국내 침습성 폐구균 감염의 빈도 감소 및 이와 동반한 항생제 내성의 감소를 기대해 볼 수 있겠으며, 향후 백신 도입 이후 폐구균 감염증의 혈청형 분포 및 내성률 변화를 파악하고, 변화된 감수성에 대한 적절한 항생제 설정 및 이와 관련한 약동학적 연구들이 추가적으로 필요할 것으로 생각된다.
- 폐구균 감염증에서 부적절한 항생제 선택 및 부적절한 용량의 사용이 약제의 내성 유발 가능성을 더욱 높일 수 있어 국내의 고위험 소아청소년 환자군의 치료 시 MIC 값에 기초한 신중한 항생제 선택이 중요하며, 폐구균 감염증의 예방을 위한 보다 적극적인 백신 접종이 필요하겠다.
- 동일 입원 기간 중 중복 분리된 폐구균 균주의 경우 일부에서는 분리된 시점 또는 검체에 따라서 일부 항생제에 대한 MIC 값이 약간의 차이를 보이기도 하였다. 하지만 전반적인 항생제 감수성 양상은 동일하여 적절한 항생제 사용은 MIC 값 중 가장 높은 값을 기준으로 분석하였으며, 이러한 항생제 MIC 값의 차이는 자동화 기계를 통한 MIC 분석의 오차 범위 이내로서, 추후 연구시에는 E-test 또는 수동화 microdilution 방법으로 MIC 값을 재확인하거나, multilocus sequence typing 등을 시행하는 것이 서로 다른 폐구균 감염증의 중복 감염이 아닌지를 확인이 필요할 수 있겠다. 또한 항생제의 작용을 예측하고 평가하는데 있어 MIC 이외에 약물의 흡수, 분포, 대사, 제거를 반영하는 역동학적 분석을 시행한 국내 연구가 많지 않은 상황에서 실제 국내 소아의 약동학적 데이터를 이용한 simulation이 아닌 외국의 12개월 소아를 대상으로한 데이터를 사용하였고, 이로 인해 다양한 연령대 및 국내 소아의 특성을 반영하지 못한다는 제한점이 있다.
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