관상동맥 중재술 후 문제점 및 삶의 질 개선에 관한 침 치료 효과 : 체계적 문헌 고찰 Clinical Effectiveness of Acupuncture Related to Improvement in Quality of Life and Problems after Percutaneous Coronary Intervention : A Systematic Review원문보기
This systematic review evaluates the clinical effectiveness of acupuncture related to improvement in quality of life and problems after Percutaneous Coronary Intervention(PCI). We searched papers in many databases, including National Discovery for Science Leaders(NDSL), Koreanstudies Information Ser...
This systematic review evaluates the clinical effectiveness of acupuncture related to improvement in quality of life and problems after Percutaneous Coronary Intervention(PCI). We searched papers in many databases, including National Discovery for Science Leaders(NDSL), Koreanstudies Information Service System(KISS), Oriental Medicine Advanced Searching Integrated System(OASIS), Research Information Sharing Service(RISS), Public/Publisher MEDLINE(Pubmed), Embase, Cochranelibrary, Chinese Academic Journals(CAJ), Japan Science and Technology Agency(J-STAGE). Initially, 161 studies were found. Of these, 141 studies were excluded following abstract screening. After the remaining 20 papers were scanned, 5 RCTs were selected and analyzed. Among these 5 RCTs, HAMD(Hamilton Rating Scale for Depression) is significantly effective in 1 RCT. In 2 RCTs, LVEF(Left Ventricular Ejection Fraction) is significantly effective. In 2 RCTs, 6MWT(Six-Minute Walk Test) is significantly effective. The review of 5 studies suggests that acupuncture after PCI can be effective in many problems occured after PCI. However, This study couldn't conduct a meta-analysis due to the differences in interventions. Therefore, we hope that systematic reviews with meta-analysis will be published.
This systematic review evaluates the clinical effectiveness of acupuncture related to improvement in quality of life and problems after Percutaneous Coronary Intervention(PCI). We searched papers in many databases, including National Discovery for Science Leaders(NDSL), Koreanstudies Information Service System(KISS), Oriental Medicine Advanced Searching Integrated System(OASIS), Research Information Sharing Service(RISS), Public/Publisher MEDLINE(Pubmed), Embase, Cochranelibrary, Chinese Academic Journals(CAJ), Japan Science and Technology Agency(J-STAGE). Initially, 161 studies were found. Of these, 141 studies were excluded following abstract screening. After the remaining 20 papers were scanned, 5 RCTs were selected and analyzed. Among these 5 RCTs, HAMD(Hamilton Rating Scale for Depression) is significantly effective in 1 RCT. In 2 RCTs, LVEF(Left Ventricular Ejection Fraction) is significantly effective. In 2 RCTs, 6MWT(Six-Minute Walk Test) is significantly effective. The review of 5 studies suggests that acupuncture after PCI can be effective in many problems occured after PCI. However, This study couldn't conduct a meta-analysis due to the differences in interventions. Therefore, we hope that systematic reviews with meta-analysis will be published.
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문제 정의
본 고찰은 PCI 시술 후 침 치료 효과에 대한 연구들을 분석하였다. 한의학에서는 허혈성 심장질환으로 인한 흉통에 내관(PC6), 단중(CV17), 심수(BL15), 족삼리(ST36), 궐음수(BL14), 극문(PC4), 거궐(CV14), 신문(HT7), 간사(PC5)의 혈위를 주로 사용해왔는데, 본 연구에 포함된 연구들에서도 족삼리 4회, 내관 4회, 심수 3회, 단중 3회, 극문 3회, 신문이 1회 사용된 것으로 보아, 혈위 선정에 연관성이 있음을 알 수 있었다.
이처럼 협진치료에 대한 국민들의 요구가 높아지는 시점에서 침 중재 연구와 병행 치료 연구를 통합적이고 체계적으로 분석하여 관상동맥 중재술 이후 수반되는 문제점을 해결하는데 근거를 마련 하고자 본 연구를 수행하였다.
제안 방법
최종 선정된 연구들은 Cochrane Risk of Bias를 활용하여 비뚤림 위험 평가를 시행하였다. 2명의 연구자(UHP, JSL)가 독립적으로 세부항목을 평가하였으며, 연구자들 간의 이견이 있는 경우 제 3의 연구자(JNK)의 자문을 구하고 토의를 거쳐 조정하였다.
검색된 논문들의 제목과 초록을 참고하여 본 연구의 주제와 관련 없는 논문을 1차적으로 제외하였고, 이후 1차로 선별된 논문의 원문을 확인하여 2차적으로 제외하여 최종 논문을 선별하였 다. 2명의 연구자가 상호평가하고 합의를 통해 선별하였으며 연구 자 간의 합의되지 않는 부분은 제3의 연구자(JNK)의 자문을 구하여 최종 포함 여부를 결정하였다.
에서는 주 혈위로 내관(PC6), 삼음교(SP6), 심 수(BL15), 신문(HT7), 대릉(PC7)을 사용하였고 환자의 중의학적 변증 결과에 따라서 추가적인 혈위를 사용하였다. 氣陰兩虛인 환자에 게는 삼음교(SP6), 氣虛血瘀인 환자에게는 족삼리(ST36)와 극문 (PC4), 氣虛痰瘀인 환자에게는 단중(CV17), 풍륭(ST40), 心腎兩虛 인 환자에게는 심수(BL15), 태계(KI3)혈을 사용하였고, 心陽不足인 환자에게는 督脉에 隔姜灸를 시술하였다. 또한 Wang의 연구17)에 서는 전침을 사용하였는데 강도는 환자가 견딜 수 있는 범위에서 조절되었으며 연속파를 사용하였다.
검색어로는 관상동맥 질환 과 연관된 ‘PCI’, ‘PTCA’, ‘Drug Eluting Stent’, ‘Coronary Arte ry Stent Implantation’를 ‘Acupuncture’와 조합하여 다음과 같이 검색하였다: (PCI OR PTCA OR Drug Eluting Stent OR Cor onary Artery Stent Implantation) AND (Acupuncture).
모든 연구에서 실험군과 대조군에 공통적으로 기존 서양약물 치료(Table 3)를 시행하였고, 연구별로 실험군 또는 대조군에 추가 적인 중재 방법을 적용하였다. 실험군에 적용한 중재 방법으로는 침 치료 연구가 2건13,14) , 침과 한약 병행 치료 연구15)가 1건, 침과 재활운동요법 병행 치료 연구16) 1건, 전침과 뜸, 재활운동요법을 병행 치료한 연구17) 1건이었다.
3이었다. 무작위 배정순서 생성 항목(Random Sequence Generation)에서 난수표를 사용한 2 편14,16)과 무작위적으로 배정된 1편13)은 Low risk로 평가하였고, 2 편15,17)은 언급되지 않아 Unclear risk로 평가하였다. 침 치료 중재 특성상 연구 참여자, 시술자의 눈가림은 불가능하다고 판단되어 선 정된 5편의 논문 모두 비뚤림 위험을 High risk로 평가하였다.
에서는 한약 치료가 서양 약물 치료보다 스텐트 내 재협착(Instent Restenosis, ISR) 발생률, 주요 심혈관사건(Major Adverse Cardiac Events, MACE), 협심증, PCI 재시술 비율에 있어서 우수 한 효과를 보였다. 사용된 약물의 특성을 살펴보면, 活血化瘀의 기초에 益氣 혹은 行氣, 祛痰, 散寒 등 변증분석을 결합하여 유연하 게 활용하였으며 본초의 사용 빈도는 단삼, 천궁, 적작약, 황기, 홍화, 삼칠 순으로 높았다. 그러나 메타분석에 이용된 연구들의 질이 높지는 않은 것으로 나타났다.
선정된 5편의 연구들에서 그 치료효과를 판별하기 위하여 다 음과 같은 평가 지표를 사용하였다. LVEF(Left Ventricular Ejection Fraction)를 활용한 연구15,17)가 2편, 6MWT(Six-Minute Walk Test)를 활용한 연구16,17)가 2편, LDL(Low-Density Lipoprotein Cholesterol)수치를 활용한 연구13,17)가 2편, TCM Symptoms를 활용한 연구15,16)가 2편, HAMD(Hamilton Rating Scale for Depression)를 활용한 연구13,14)가 2편이었다.
영문 검색어에 더하여 한국 검색 데이터베이스에서는 ‘관상동맥 중재술’, ‘스텐트’와 ‘침’을 조합하여 추가로 검색하였으며, 중국 검색 데이 터베이스에서는 ‘冠状动脉支架植入术’, ‘经皮冠状动脉介入’과 ‘针’ 을 조합하여 추가로 검색하였다.
영문 검색어에 더하여 한국 검색 데이터베이스에서는 ‘관상동맥 중재술’, ‘스텐트’와 ‘침’을 조합하여 추가로 검색하였으며, 중국 검색 데이 터베이스에서는 ‘冠状动脉支架植入术’, ‘经皮冠状动脉介入’과 ‘针’ 을 조합하여 추가로 검색하였다. 처음 검색은 2018년 7월 30일에 시행하였고 데이터 누락을 막기 위해 2019년 1월 3일에 추가검색을 시행하였다.
최종 선정된 연구들의 표본크기, 중재 방법, 침 치료를 시행한 혈위, 총 치료 기간, 평가지표, 주요 결과, 이상반응을 논문 별로 분석하였으며 그 내용은 아래 표(Table 1)와 같다.
무작위 배정순서 생성 항목(Random Sequence Generation)에서 난수표를 사용한 2 편14,16)과 무작위적으로 배정된 1편13)은 Low risk로 평가하였고, 2 편15,17)은 언급되지 않아 Unclear risk로 평가하였다. 침 치료 중재 특성상 연구 참여자, 시술자의 눈가림은 불가능하다고 판단되어 선 정된 5편의 논문 모두 비뚤림 위험을 High risk로 평가하였다. 그 외 각각의 세부적인 평가 항목에 대한 결과는 Fig.
대상 데이터
5편의 연구 중 가장 많이 사용 된 경혈은 4편의 연구에서 사용된 내관(PC6) 14-17) , 족삼리 (ST36) 14-17)였으며 다음으로 많이 사용된 경혈은 3편의 연구에서 사용된 심수(BL15) 14,15,17) , 단중(CV17) 14,15,17) , 극문(PC4) 14,15,17) , 삼 음교(SP6) 14,15,17)이었다. 격수(BL17) 14,15) , 신수(BL23) 14,15) , 인중14,15) 는 2편의 연구에서 사용되었으며, 백회(GV20) 14) , 신문(HT7) 17) , 태 계(KI3) 17) , 합곡(LI4) 14) , 태충(LR3) 14) , 대릉(PC7) 17) , 풍륭(ST40) 17) , 인당13)은 1편의 연구에서 사용되었다.
2000년 이후 발표된 무작위 대조군 연구 및 증례, 후향적 연구 등 모든 연구를 대상으로 하였다. 침 치료를 관상동맥 중재술 이후 환자에게 중재로 사용한 국내외 연구를 대상으로 하였으며, 침과 뜸 치료를 병행한 연구와 침 치료와 한약 투여를 병행, 침 치료와 재활 운동요법을 병행하여 시행한 연구도 대상으로 포함하였다.
검색과 논문 선별은 2명의 연구자(UHP, JSL)가 독립적으로 시행하였다. 검색된 논문들의 제목과 초록을 참고하여 본 연구의 주제와 관련 없는 논문을 1차적으로 제외하였고, 이후 1차로 선별된 논문의 원문을 확인하여 2차적으로 제외하여 최종 논문을 선별하였 다. 2명의 연구자가 상호평가하고 합의를 통해 선별하였으며 연구 자 간의 합의되지 않는 부분은 제3의 연구자(JNK)의 자문을 구하여 최종 포함 여부를 결정하였다.
국내 검색원으로는 검색 사이트인 국가과학기술정보센터(Natio nal Discovery for Science Leaders, NDSL), 한국학술정보(Kore anstudies Information Service System, KISS), 전통의학 정보포 털(Oriental Medicine Advanced Searching Integrated System, OASIS) 학술연구정보서비스(Research Information Sharing Ser vice, RISS)에서 검색하였다. 국외 검색원으로는 영어권 검색 데이터베이스인 Pubmed(www.
국내 검색원으로는 검색 사이트인 국가과학기술정보센터(Natio nal Discovery for Science Leaders, NDSL), 한국학술정보(Kore anstudies Information Service System, KISS), 전통의학 정보포 털(Oriental Medicine Advanced Searching Integrated System, OASIS) 학술연구정보서비스(Research Information Sharing Ser vice, RISS)에서 검색하였다. 국외 검색원으로는 영어권 검색 데이터베이스인 Pubmed(www.pubmed.com), Embase(www.embase. com), Cochranelibrary(www.cochranelibrary.com), 중국 검색 데이터베이스인 CNKI Chinese Academic Journals(CAJ;www.cnk i.net)에서 검색하였다. 일본 검색 데이터베이스로는 J-stage(www.
본 연구는 침 또는 침 병행 치료 연구를 분석 대상으로 선정 하였고, 총 5편의 무작위 대조군 연구(Randomized Controlled Clinical Trial, RCT, 이하 RCT)가 선별되었다. 침 치료 연구13,14) 가 2건, 침과 한약 병행 치료 연구15)가 1건, 침과 재활운동요법 병행 치료 연구16) 1건, 전침과 뜸, 재활운동요법을 병행 치료한 연구 17) 1건이었다.
본 연구에서 정한 검색어와 선정 기준에 따라 국내 4개, 국외 5개의 데이터베이스에서 검색하였으며, 총 161편의 논문이 검색되었다. 본 연구의 주제와 관련이 없는 141편의 논문을 제목과 초록을 기준으로 제외하여 총 20편을 1차 선별하였다.
본 연구에서 정한 검색어와 선정 기준에 따라 국내 4개, 국외 5개의 데이터베이스에서 검색하였으며, 총 161편의 논문이 검색되었다. 본 연구의 주제와 관련이 없는 141편의 논문을 제목과 초록을 기준으로 제외하여 총 20편을 1차 선별하였다. 이후 침 중재 연구가 아닌 논문 12편, 침 치료 시점이 관상동맥 중재술 이후 시점 이 아닌 연구 논문 3편을 제외하여 총 5편의 논문을 최종적으로 선별하였다(Fig.
연구 대상자 선정에는 공통적으로 관상동맥질환으로 PCI 시술을 받은 환자를 대상으로 하였으며 세부 선정 기준은 연구마다 차이가 있었다. 3편의 연구14-16)에서 New York Heart Association (이하 NYHA) 심기능 등급을 선정기준과 배제기준에 사용하였으며, Wang의 연구17)에서는 NYHA를 명시하지 않은 심기능 등급을 선정기준에 제시하였다.
연구 대상자 수는 52~76명사이로 다양하게 설계되었다. 연구 대상자 수는 70명 이상이 2편14,17) , 70명 미만이 3편13,15,16)이었다.
본 연구의 주제와 관련이 없는 141편의 논문을 제목과 초록을 기준으로 제외하여 총 20편을 1차 선별하였다. 이후 침 중재 연구가 아닌 논문 12편, 침 치료 시점이 관상동맥 중재술 이후 시점 이 아닌 연구 논문 3편을 제외하여 총 5편의 논문을 최종적으로 선별하였다(Fig. 1). 선별된 5편의 논문은 모두 중국에서 발표된 논문으로, 중국어로 작성되었다.
net)에서 검색하였다. 일본 검색 데이터베이스로는 J-stage(www.jstage.jst.go.jp)에서 검색을 시행하였다. 검색어로는 관상동맥 질환 과 연관된 ‘PCI’, ‘PTCA’, ‘Drug Eluting Stent’, ‘Coronary Arte ry Stent Implantation’를 ‘Acupuncture’와 조합하여 다음과 같이 검색하였다: (PCI OR PTCA OR Drug Eluting Stent OR Cor onary Artery Stent Implantation) AND (Acupuncture).
2000년 이후 발표된 무작위 대조군 연구 및 증례, 후향적 연구 등 모든 연구를 대상으로 하였다. 침 치료를 관상동맥 중재술 이후 환자에게 중재로 사용한 국내외 연구를 대상으로 하였으며, 침과 뜸 치료를 병행한 연구와 침 치료와 한약 투여를 병행, 침 치료와 재활 운동요법을 병행하여 시행한 연구도 대상으로 포함하였다.
이론/모형
선정된 5편의 논문은 무작위 배정 임상연구로서 비뚤림 위험 평가를 위해 Cochrane Risk of Bias critieria를 활용하였다. 사용 된 소프트웨어는 Review Manager 5.
최종 선정된 연구들은 Cochrane Risk of Bias를 활용하여 비뚤림 위험 평가를 시행하였다. 2명의 연구자(UHP, JSL)가 독립적으로 세부항목을 평가하였으며, 연구자들 간의 이견이 있는 경우 제 3의 연구자(JNK)의 자문을 구하고 토의를 거쳐 조정하였다.
성능/효과
6주 치료 후 Seattle Angina scale scores는 실험군이 대조군보다 현저히 높았다(P<0.01).
PCI 시술 후 침 치료 및 침 병행 치료는 환자의 심장기능개선 (LVEF)과 운동능력향상(6MWT), 재협착 예방(LDL, hs-CRP), 우울감 개선(HAMD) 이외에 관상동맥 질환자의 삶의 질(Seattle angina scale), 중의학적 증상(scores of TCM symptoms), MACE, 불안감(HAMA) 등 시술 후 발생할 수 있는 여러 문제점에 효과를 나타냈다. 따라서 임상 현장에서 PCI 시술 후 문제점을 개선하는데 양한방 협진을 통한 침 치료의 가능성을 제시할 수 있으며, 향후 보다 질 높은 임상연구를 통하여 침 치료의 효과를 입증 할 수 있는 연구가 활발히 이루어져야 할 것이다.
PCI 시술 후 한약의 효과를 분석한 임상 연구와 메타 분석3)에서는 한약 치료가 서양 약물 치료보다 스텐트 내 재협착(Instent Restenosis, ISR) 발생률, 주요 심혈관사건(Major Adverse Cardiac Events, MACE), 협심증, PCI 재시술 비율에 있어서 우수 한 효과를 보였다. 사용된 약물의 특성을 살펴보면, 活血化瘀의 기초에 益氣 혹은 行氣, 祛痰, 散寒 등 변증분석을 결합하여 유연하 게 활용하였으며 본초의 사용 빈도는 단삼, 천궁, 적작약, 황기, 홍화, 삼칠 순으로 높았다.
Zhang 13)과 Bai 14)의 연구 모두에서 공 통적으로 HAMD를 평가지표로 사용하였으나 Zhang의 연구13)에서 는 그 결과를 유효성이 있는 사람의 수로 도출하였고, Bai의 연구 14)에서는 HAMD 수치로 기록하였기 때문에 메타분석을 수행하는 것은 불가능하였다. 상술한 재협착 예방(LDL, hs-CRP21), 심장기능과 운동능력 향상(LVEF, 6MWT), 우울감 개선(HAMD) 이외에도 침 치료는 PCI 시술 후 관상동맥 질환자의 삶의 질(Seattle angina scale), 중의학적 증상(scores of TCM symptoms), MACE, 불안감(HAMA) 등 시술 후 발생할 수 있는 여러 문제점에 효과를 나타냈다.
선정된 5편의 연구에서 사용된 평가 지표들 중 HAMD, LVEF, 6MWT, TCM Symptoms는 각각 2편의 독립된 연구들에서 평가지표로 활용되었는데, LVEF를 평가지표로 사용한 두 연구15,17) 모두 에서 치료 후 실험군의 LVEF 수치가 대조군에 비하여 현저하게 향상되었다(P<0.01).
05). 이 결과는 침 치료가 PCI 시술 후 죽상동맥경화증으로 인한 재협착을 예방하는데 효과가 있음을 의미한다. Xue 15)와 Wang 17)의 연구에서는 각각 LVEF를 평가지표로 사용하였는데, 두 연구 모두에서 실험 군의 수치가 대조군에 비하여 현저하게 향상되었다(P<0.
01) 이는 침 병행 치료가 PCI 시술 후 환자의 운 동능력을 향상시킬 수 있음을 시사한다. 이상의 세 가지 평가지표 (LDL, LVEF, 6MWT)는 각각 독립된 두 편의 연구에서 활용되었으나 실험군의 중재방법이 서로 상이하여 메타분석을 수행하는 것이 불가능하였다. Zhang 13)과 Bai 14)의 연구에서는 각각 HAMD를 평가 지표로 사용하였다, Bai의 연구14)에서는 실험군과 대조군의 HAMD 수치는 통계적으로 유의미한 차이가 없었으나(P>0.
후속연구
그러나 본 고찰은 다양한 평가지표를 활용한 연구들을 대상으로 체계적인 문헌고찰을 수행하여 PCI 시술 후 발생할 수 있는 문제점과 그에 대한 침 치료의 효과를 제시하였기에 향후 체계적인 임상 연구 설계에 기초 자료를 제공하여 앞으로 보다 질 높은 RCT 연구가 수행되는데 이바지하기를 바란다.
한의학에서는 허혈성 심장질환으로 인한 흉통에 내관(PC6), 단중(CV17), 심수(BL15), 족삼리(ST36), 궐음수(BL14), 극문(PC4), 거궐(CV14), 신문(HT7), 간사(PC5)의 혈위를 주로 사용해왔는데, 본 연구에 포함된 연구들에서도 족삼리 4회, 내관 4회, 심수 3회, 단중 3회, 극문 3회, 신문이 1회 사용된 것으로 보아, 혈위 선정에 연관성이 있음을 알 수 있었다. 그러나 포함된 연구들에서 혈위 선택과정에 대한 상세한 기술은 없었는데, 향후 임상 연구 계획 시에는 경혈 선택과정에 대한 근거가 명확히 제시되기를 바란다.
PCI 시술 후 침 치료 및 침 병행 치료는 환자의 심장기능개선 (LVEF)과 운동능력향상(6MWT), 재협착 예방(LDL, hs-CRP), 우울감 개선(HAMD) 이외에 관상동맥 질환자의 삶의 질(Seattle angina scale), 중의학적 증상(scores of TCM symptoms), MACE, 불안감(HAMA) 등 시술 후 발생할 수 있는 여러 문제점에 효과를 나타냈다. 따라서 임상 현장에서 PCI 시술 후 문제점을 개선하는데 양한방 협진을 통한 침 치료의 가능성을 제시할 수 있으며, 향후 보다 질 높은 임상연구를 통하여 침 치료의 효과를 입증 할 수 있는 연구가 활발히 이루어져야 할 것이다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
허혈성 심장질환(Ischemic Heart Disease;IHD)은 무엇인가?
허혈성 심장질환(Ischemic Heart Disease;IHD)은 심근으로 충분한 혈액과 산소가 공급되지 못하는 상태를 의미하며 심근허혈의 가장 흔한 원인인 관상동맥의 죽상동맥경화증은 흔히 심근경색증과 협심증을 유발한다1) . 허혈성 심장질환은 2016년 기준 전 세계 사망원인 1위이다2) .
관상동맥 중재술의 문제점은 무엇인가?
관상동맥 중재술은 관상동맥 질환의 치료에 널리 이용되고 있고 성공률도 높지만, 중재술 후 발생할 수 있는 만성 재협착6-10) 등 해결되어야 할 문제점이 남아 있다. 침구임상지침서 개정을 논의하기 위해 2005년에 열린 국제회의에서 침 임상 실제의 독특한 특징이 나타날 수 있는 연구 기획의 필요성이 제시되었으며11) 이러한 경향으로 PCI 시술 후 침과 다른 중재를 병행 치료한 임상연구들이 발표되고 있으나 이에 대한 체계적 문헌고찰은 찾아볼 수 없었다.
관상동맥 중재술 이후 권고되고 있는 것은 무엇인가?
풍선혈관성형술(balloon angioplasty)에서 일반금속스텐트 (bare metal stents, BMS), 그리고 최근의 약물방출스텐트(Drug Eluting Stents, DES)로 발전한 관상동맥 중재술은 허혈성 심장질환 환자에서 관상동맥 협착성 병변에 혈관 재개통을 위해 널리 이용되고 있지만, 중재술 후에 발생할 수 있는 만성 재협착 및 주요 합병증의 문제가 여전히 남아있다. 따라서 시술 후에 Cilostazol을 포함한 Aspirin과 Clopidogrel의 항혈소판 3제 요법이 권고되고 있다18) . PCI와 병행되는 약물 치료에는 협심증의 경우 이상지질혈 증을 치료하기 위한 Statin 19) , 심근의 산소 수요를 감소시키는 β -blocker와 혈관을 확장하여 심장의 전부하를 경감시키기 위한 Nitrates, 관상동맥의 연축을 제거하기 위해 Ca-channel blocker 등을 사용하며, 심근경색의 경우에는 Heparin과 같은 항응고제 또는 Aspirin과 같은 항혈소판제를 투여한다20).
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