[논문]단백체학과 생물정보학을 이용한 자궁 내 환경의 이해

이상희; 이승형

doi:10.5352/jls.2019.29.5.621

단백체학과 생물정보학을 이용한 자궁 내 환경의 이해
Understanding of Intrauterine Environment Changes based on Proteomics and Bioinformatics during Estrous Cycle 원문보기

생명과학회지 = Journal of life science, v.29 no.5 = no.229, 2019년, pp.621 - 630

이상희 (타즈매니아대학교 기술환경디자인대학 ICT학과) , 이승형 (강원대학교 동물생명과학대학)

초록
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암컷의 자궁에서 일어나는 수정은 새로운 생명의 시작점이다. 암컷의 번식기관은 난소, 난관, 자궁, 자궁경부 및 질로 구성되어 있으며, 이들기관은 발정주기에 따라 생리학적인 역할이 조절된다. 자궁은 수정란의 발달과 착상이 이루어지는 곳이기 때문에, 수정란과 자궁 환경의 상호작용은 안정적인 임신을 위한 필수적인 조건으로 알려져있다. 자궁내막은 자궁의 한 부분으로써 이들의 형태학적인 특징은 호르몬에 의해 반복적으로 변화되며, 자궁내막으로부터 분비되는 자궁액 역시 그 특징이 변화하게 된다. 최근, 자궁내막 및 자궁액 내 포함된 대량의 단백질을 단백체학과 생물정보학의 발전에 따라 검출할 수 있게 되었으며, 이러한 기술에 의해 번식학 발전을 가속화하고 있다. 대량의 단백질 정보는 성호르몬 신호기전 및 혈관신생과 같은 이론 등을 깊게 연구할 수 있는 도구로써 이용되고 있다. 본 총설에서는 자궁내막의 재구성, 자궁선 및 자궁액에 대한 기초적인 생물학적인 지식을 바탕으로, 단백체학과 생물정보학을 활용한 자궁내막 및 자궁액 연구에 대해서 소개하고자 한다. 또한, 생물정보학 도구를 활용하여 단백체학에서 탐색된 자궁내막 및 자궁액 관련 단백질들의 상호작용 알아보는 방법에 대해서도 소개하였다. 따라서, 본 총설의 내용은 발정주기동안 자궁내막 안에서 일어나는 새로운 세포 신호기전을 탐색하는데 큰 도움이 될것이라 생각된다.

Abstract ▼ AI-Helper

Fertilization is the beginning of a new life that occurs in the female uterine. The female reproductive tract is composed ovary, oviduct, uterine, vagina and cervix, their physiological features are regulated by estrous cycle. Of these, uterine is a main point to establish embryo development and implantation, and intercommunication between embryo and uterine environment is necessary for suitable pregnancy. Endometrium is part of the uterine, its morphology is repetitively changed by hormones, and characteristic of uterine fluid from endometrium is also changed. Recently, massive proteins of endometrium and uterine fluid can be detected according to develop proteomics and bioinformatics and have been accelerated the understanding of the reproductive biology fields. Moreover, the massive protein information is actively studying with deeply studied theory such as sex hormone signal pathway and angiogenesis in mammals. In this paper, we review understanding of endometrium remodeling, uterine gland and fluid during estrous cycle, additionally studies on endometrium and uterine fluid based on proteomics techniques. Lastly, we introduced methods of the protein-protein correlation using bioinformatics tool that interaction with hormone receptors, representative angiogenetic factors and detected proteins using proteomics in endometrium and uterine fluid. This review will be useful to understanding the study on search of new cell mechanism in endometrium and uterine fluid.

주제어

표/그림 (3)

그림 Fig. 1. Images of the ovary (A-D) and uterus (E-H) morphology during estrous cycle in sows.
그림 Fig. 2. Sixteen proteins interaction among progesterone receptor (PGR), estrogen receptor alpha (ESR1), myoglobin (MB), vascular endothelial grwoth factor D (VEGFD), vinculin (VCL), actin beta (ACTB), annexin A4 (ANXA4), haptoglobin (HP), metalloproteinase inhibitor (TIMP1), coatomer subunit gamma-2 (COPG2), alpha-enolase (ENO1), annexin A2 (ANXA2), VEGFA, VEGFR2 (KDR), angiopoetin 2 (ANGPT1) and Tie2, protein-protein interaction was STING database, protein interaction with only sixteen protein (a) and added network nodes based on STRING database (b), Red cycle indicate that paxillin (PXN), the protein was conneted between angiogenetic proteins (VEGFA, KDR) and cytoskeleton protein (VCL).
표 Table 1. Biological process and molecular funtion of estrous cycle-associated proteins

AI 본문요약
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문제 정의

또한, 세포 수준의 연구를 통해 밝혀진 단백질의 생물 및 분자학적인 기능이 저장되어 있는 생물정보학 데이터 베이스를 통해 질량분석기반으로 분석된 대량의 단백질의 기능을 빠르게 탐색할 수 있는 연구에 대해서도 소개하였다.
이에 따라 이번 단락에서는 단백체학으로 발견된 단백질을 활용하는 방법으로 기존연구들을 인용하기보다는 단백질-단백질 상관관계를 분석할 수 있는 툴을 활용하여 밝혀지지 않은 신호기전을 해석하는 방법에 대해 소개하고자 한다.
본 총설에서는 수정란이 발달 및 착상하는 자궁 내 환경에 대한 이해를 위하여 발정주기동안 변화하는 자궁내막의 생리학적 특성을 단백체학 및 생물정보학의 측면에서 설명하였다.
본 총설에서는 이들 신호 기전에 대한 자세한 설명보다는 자궁내막에서 단백체학에 의해 발견된 단백질을 발정주기와 관련된 호르몬 및 혈관 생성인자들과 초점을 맞춰 설명하도록 하겠다.
본 총설에서는 발정주기에 따라 증식과 퇴화가 반복되는 암컷 생식기관의 생리학적인 기능을 바탕으로 발정주기에 따라 변화하는 자궁내막과 여기에서 분비되는 자궁액의 특징에 관하여 간략하게 소개하고, 자궁내막 및 자궁액 단백질 분석을 위한 단백체학에 대한 연구를 소개하며, 생물정보학을 이용하여 자궁내막과 자궁액의 단백질을 활용한 기술에 대해 정리해보자 한다.
앞에서도 언급하였듯이 본 총설에서는 자궁내막조직의 발달을 자궁선상피가 증가하는 측면으로 판단하고 분석하여 자궁내막에서 생산 및 분비되는 자궁액을 분석하기 위한 단백체학 연구를 소개하도록 하겠다.
이에 따라 난소로부터 분비되어 자궁내막을 조절하게 되는 progesterone receptor (PGR) 및 estrogen receptor alpha (ESR1)와 앞선 연구에서 난포기 및 황체기 시기로 이동할 때 자궁내막 및 자궁액에서 증가한 단백질에 초점을 맞춰 활용하는 방법을 소개하고, 이들의 단백질이 혈관신생작용과 관련된 주요단백질인 VEGFA, VEGF receptor 2 (KDR), angiopoetin 1 ANGPT1) 및 Tie2 (TEK)와의 상관관계를 알아보고자 한다.
이와 같이 자궁내막이 변화하는 동안에는 다양한 생리작용이 관여하기 때문에, 본 총설에서는 자궁내막이 발달하기 위한 혈관신생과 자궁액이 분비되기 위한 자궁선상피발달과 관련된 생리학적인 현상을 간략하게 설명한 후, 기존 자궁내막에서 연구되지 않은 단백질을 단백체학 분석을 통해 소개하고자 한다.

제안 방법

또한, 난포기에 비해 황체기 자궁내막조직에서 증가한 MB, VEGFD, VCL, ACTB 및 ANXA4와 자궁액에서 증가한 HP, FIGF, TIMP, COPG2, MB, ENO1 및 ANXA2 단백질들에 초점을 맞춰 이들 단백질의 상관관계를 알아보도록 하겠다.
본 총설에서는 황체의 유무에 따라 자궁 내 환경이 조절된다는 생리학적인 특징에 따라 난포기 및 황체기로 나누어 논문을 전개하도록 하겠다.
생물정보학 데이터베이스를 이용하여 기존에 잘 연구되어 있던 단백질과 새롭게 분석된 단백질과의 상호관계를 연결하기 위해 정보의 범위를 확장하여 이들 사이에 상호작용이 가능한 단백질까지 밝혀내는 방법도 확인하였다.

성능/효과

그러나, 기존 연구된 문헌들이 저장 되어있는 STRING 데이터베이스를 활용하여 단백질-단백질 상호관계를 확장시켰을 경우, paxillin (PXN) 단백질을 중심으로 VEGFA 및 KDR이 VCL과 관련이 있다는 것을 확인하였고, 더 나아가 HP 및 ACTB이 관련이 있음을 확인하였고, 혈관신생인자는 PXN 단백질을 통해 세포골격에 관련된 단백질(VCL, ACTB)까지 조절하는 것을 확인할 수 있었다(Fig. 2B).
일반적으로 난소에서 분비되는 호르몬에 의해 자궁내막의 형태와 생리학적 기능이 조절하는 연구가 많이 이루어지고 있고, 실제로 이들 호르몬이 자궁내막을 조절하는 주요인자인 것은 이 논문을 마무리 짓는 현재에도 변함없는 사실이다. 그러나, 본 총설에서는 자궁내막 조직과 그들의 조직 내에 자궁선상피가 발달함에 따라 증가하는 자궁액에 대한 기능을 설명하고, 자궁내막조직 내에서 합성되는 물질들이 자궁액을 통해 자궁 내 환경으로 분비되어 자궁 내 환경과 수정란의 생리까지 영향을 끼칠 수 있음을 확인하였다. 또한, 세포 수준의 연구를 통해 밝혀진 단백질의 생물 및 분자학적인 기능이 저장되어 있는 생물정보학 데이터 베이스를 통해 질량분석기반으로 분석된 대량의 단백질의 기능을 빠르게 탐색할 수 있는 연구에 대해서도 소개하였다.
또한, 기존연구를 통해 자궁내막에서 분비되는 다양한 단백질들 중 VEGF, myoglobin 및 CRP 역시 자궁상피 및 선상피에서 발현되는 것을 확인하였다.
또한, 자궁내막조직의 생성과 깊게 관련이 있다고 알려진 혈관신생 관련 단백질과 자궁내막 및 자궁액 내 다양한 단백질의 상관관계를 생물정보학 도구로 확인하였으며, 이 단백체학으로 분석하여 발견된 단백질들과 혈관신생작용에 대한 연구는 다양하지 않음을 확인하였다.
앞선 연구들을 바탕으로 자궁선상피의 증가로 인해 생산과 분비가 증가된 자궁환경 내 자궁액에 포함된 단백질은 세포증식 및 물질수송과 관련된 물질들을 많이 함유하고 있다는 것을 확인하였다.
우리는 본 총설에서 자궁내막 조직을 이루고 있는 세포에서 연구된 단백질들의 정보가 저장 되어있는 생물정보학 데이터를 효율적으로 사용하기 위한 방법을 제시하기 위하여 난소의 생리학적 특징에 따라 발정주기가 정확하게 나누어진 자궁내막 조직을 단백체학으로 분석한 논문들을 참고하여 수많은 단백질들이 관여하고 있음을 확인하였고, 아직까지 자궁내막에서 이들의 단백질에 대한 연구는 깊게 이루어지지 않은 것도 확인하였다.
주로 배란 후에는 세포 증식, 세포 골격발달, 단백질 및 대사물질 수송을 활발하게 활성화 하기 위해서 관련된 단백질들이 증가되는 것을 확인할 수 있었으며, 자궁내막으로 분비되는 자궁액 내에도 이와 관련된 단백질들이 대다수 검출된 것을 확인하였다.

후속연구

본 총설에서는 자궁내막과 자궁액에 관련된 단백질을 생물정보학의 도구로 분석하는 방법에 초점을 두었고, 관련분야의 연구를 진행하는 연구자에게 도움이 되길 기대한다. 더 나아가, 자궁내막 및 자궁액에서 발견된 새로운 단백질이 기존에 알려진 중요한 세포신호기전에 깊게 연관되어 있다는 것을 밝혀낸다면, 임신진단과 난임치료 분야에 활용할 수 있는 바이오마커로서의 큰 잠재력이 있을 것이라 판단된다.
본 총설에서는 자궁내막과 자궁액에 관련된 단백질을 생물정보학의 도구로 분석하는 방법에 초점을 두었고, 관련분야의 연구를 진행하는 연구자에게 도움이 되길 기대한다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	생리란 무엇인가?	여성의 생리(menstruation)는 자궁내막에 수정란이 착상하지 못하고 자궁내막 조직이 퇴화하여 자궁벽으로부터 떨어져 자궁 밖으로 배출되는 현상을 의미하며, 다음 주기의 배란된 난자가 수정된 후, 정상적으로 착상되기 위해 새로운 자궁내막 환경을 구축 위해 일어나는 자연적인 현상이다[8]. 따라서, 여성의 생리주기 및 월경주기의 의미는 수정란이 착상하지 않아 모체인지를 하지 못한 자궁내막이 퇴화하여 암컷 생식기 밖으로 배출되는 주기라 정의할 수 있다[8].
	수정이란 무엇인가?	포유동물의 수정(fertilization)은 모든 생명의 시작이며 암컷의 생식기관에서 그 과정이 일어나게 되는데, 수컷 생식기관인 정소에서 생성 및 성숙된 정자가 암컷의 생식기관인 질 또는 자궁에 사출되어 난관까지 이동한 후 배란 된 난자와 만나는 과정을 수정이라 정의한다[44]. 암컷의 난관에서 정자와 난자의 수정에 의해 생성된 접합자(zygote)는 자궁으로 이동하며, 착상을 위해 수정란(embryo)으로 발달되는 동안 자궁으로부터 착상에 필요한 다양한 영양분을 공급받는다[44].
	bioinformatics의 기술 중 인실리코 기술은 무엇이며 이를 사용하여 무엇을 할 수 있는가?	질량분석 기반의 단백질 탐색과 생물정보학(bioinformatics)의 발달은 이미 기능이 알려진 단백질들과 단백체학(proteomics)으로 탐색된 대량의 단백질들의 상호작용을 빠르게 분석할 수 있게 되었다[22, 23, 29]. 또한, 생물정보학의 기술로 in vivo 및 in vitro의 실험을 거치지 않고 기존의 데이터 베이스를 활용하여 그 기능을 가상으로 실험하여 예측할 수 있는 인실리코(in silico) 기술과 접목하여, 대량으로 분석된 단백질들의 상호작용과 생리학적인 기능이 예측할 수 있게 되었다[42]. 구체적으로 세포 및 동물실험을 실시하지 않더라도 탐색된 단백질들의 기능에 따른 생리학적인 반응을 예측할 수 있는 도구로 활용할 수 있게 되었으며, 단백질을 포함한 다양한 유전자 및 대사물질 등과 같이 특정물질에 따라 변화하는 생리현상을 프로그램으로 미리 예측하여 목적이 되는 물질과 생리현상을 선정하여 실험의 효율성을 증가시키는 데에도 활용되고 있다[42].

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표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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