[논문]알츠하이머 질환 마우스에서 중첩주파수를 활용한 미세전류가 인지능력 개선에 미치는 효과

김민정; 이아영; 조동식; 조은주

doi:10.5762/kais.2019.20.5.241

알츠하이머 질환 마우스에서 중첩주파수를 활용한 미세전류가 인지능력 개선에 미치는 효과
Effect of Microcurrent Wave Superposition on Cognitive Improvement in Alzheimer's Disease Mice Model 원문보기

한국산학기술학회논문지 = Journal of the Korea Academia-Industrial cooperation Society, v.20 no.5, 2019년, pp.241 - 251

김민정 (부산대학교 식품영양학과) , 이아영 (경남과학기술대학교 식품과학부) , 조동식 ((주)내츄럴웰테크) , 조은주 (부산대학교 식품영양학과)

초록
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본 연구에서는 Alzheimer's disease(AD) 마우스 모델에서 미세전류의 적용을 통한 인지능력 개선 효과를 확인하였다. ICR 마우스에 amyloid beta($A{\beta}$)를 뇌 내 주입하여 인지능력 손상을 유도한 후, 4가지 파형의 미세전류를 각각 적용하여 손상된 인지능력에 미치는 미세전류의 영향을 검토하였다. AD 마우스의 공간 및 물체 인지능력을 확인하기 위해 행동실험을 실시한 결과, novel object recognition test와 Morris water maze test에서 $A{\beta}$로 인해 손상되었던 인지능력이 미세전류 적용군에서 유의적으로 개선됨을 확인하였으며, 지질과산화 반응으로 인한 malondialdehyde의 뇌 내 생성량 또한 감소하였다. 뇌 조직에서 AD 관련 단백질 발현을 측정한 결과, 특히 미세전류 Wave4 [STEP FORM 파형(0, 1.5, 3, 5V), 중첩Hz 적용] 적용군에서 $A{\beta}$ 생성 관련 단백질인 ${\beta}$-secretase, presenilin 1, presenilin 2의 발현이 감소하였고 신경영양인자인 brain-derived neurotrophic factor 단백질 발현이 증가하였다. 이 결과를 바탕으로 AD 마우스에서 미세전류를 이용한 손상된 인지능력에 대한 개선 효과를 확인하였으며, AD 예방 및 치료를 위한 비약물적인 방법으로서 적용할 수 있을 것으로 기대된다.

Abstract ▼ AI-Helper

In the present study, we investigated the effect of microcurrent against cognitive impairment in Alzheimer's disease (AD) mice model. The cognitive impairment was induced by intracerebroventricularly injection of amyloid beta ($A{\beta}$) to ICR mouse brain, and four kinds of micorocurrent wave were applied to AD mice. We observed the improved cognitive ability in microcurrent-applied AD mice through novel object recognition test and Morris water maze test, compared to $A{\beta}$-injected control group. The contents of malondialdehyde generated by $A{\beta}$ in the brain were also reduced by microcurrent application. These effects of microcurrent were related to the modulation of $A{\beta}$ producing and brain-derived neurotrophic factor (BDNF). Microcurrent down-regulated ${\beta}$-secretase, presenilin 1, and presenilin 2 which were related amyloidogenic pathway, and up-regulated human brain-derived neurotrophic factor in the mice brain, especially Wave4 group [STEP FORM wave form (0, 1.5, 3, 5V), wave superposition]. These results suggest that microcurrent application could provide help for improvement learning and memory ability, at least partly.

주제어

표/그림 (11)

그림 Fig. 1. Time schedules of application of microcurrent and behavioral tests in Alzheimer’s disease mice model.
그림 Fig. 2. T-maze test. During the training session, the only one arm is opened that is specified by the experimenter. After 24 h, both arm are opened and the mouse is required to choose between two arms.
그림 Fig. 3. Novel object recognition test. During the training session, two identical subjects are exist in the test box. After 24 h, one subject is changed and the mouse is required to choose between two different subjects.
그림 Fig. 4. Morris water maze test. During the training session, the mouse finds hidden platform that is located in a large round pool of opaque water. In the test session, At the 4th day, tests are carried out.
그림 Fig. 5. Effect of microcurrent on spatial alternation test in Aβ_25-35-injected mice. Values are mean±SD. *The space perceptive abilities for old and new routes are significantly different as determined by Student’s t -test (P <0.05).
그림 Fig. 6. Effect of microcurrent on novel object recognition test in Aβ_25-35-injected mice. Values are mean±SD. *The perceptive abilities for familiar and novel object are significantly different as determined by Student’s t -test (P <0.05)
그림 Fig. 7. Effect of microcurrent on spatial learning memory impairment in Morris water maze test in Aβ_25-35-injected mice. Values are mean±SD.
그림 Fig. 8. Effects of microcurrent on latency to reach the hidden (A) and exposed (B) platform in the Morris water maze test on the final test day in Aβ_25-35-injected mice. Values are mean±SD. ##P <0.005 compared to normal group. NS: No significance.
그림 Fig. 9. Effect of microcurrent on lipid peroxidation in Aβ_25-35-injected mice. Values are mean±SD. ###P <0.001 compared to normal group; **P<0.01, ***P<0.001 compared to control group.
그림 Fig. 10. Effect of microcurrent on the protein levels of BACE, PS1, and PS2 in the brain of Aβ_25-35-injected mice. Values are mean±SD.D. ###P <0.001 compared to normal group; ***P <0.001 compared to control group.
그림 Fig. 11. Effect of microcurrent on the protein levels of BDNF in the brain of Aβ_25-35-injected mice. Values are mean±SD. ###P <0.001 compared to normal group; **P <0.01, ***P <0.001 compared to control group.

AI 본문요약
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문제 정의

따라서 본 연구에서는 Aβ로 AD가 유도된 마우스 모델을 이용하여 미세전류기를 적용하였을 때 인지능력에 미치는 영향을 확인하였으며, 4가지 파형 [Wave1, SAW_Minus파형(중첩Hz 미적용); Wave2, SAW파형(중첩Hz 적용); Wave3, SQUARE파형(중첩Hz 적용); Wave4, STEP FORM파형(중첩Hz 적용)]의 비교연구를 통해 임상에서 가장 효과적으로 이용할 수 있는 파형을 알아보고 그 활용 가능성을 확인하고자 한다.

제안 방법

실험동물의 수는 기존 실험 결과 및 실험 도중 탈락가능성 20%를 고려하여 각 군당 8마리씩 총 6군으로 선정하였다[21,22]. 군별로 마우스 체중에서 유의성이 나타나지 않도록 난괴법을 통해 마우스를 분류하였으며, 정상군(normal), Aβ_25-35 처리군(control), Aβ_25-35 처리 후 미세전류 파형1 적용군(Wave1), Aβ_25-35처리 후 미세전류 파형2 적용군(Wave2), Aβ_25-35 처리 후 미세전류 파형3 적용군(Wave3), Aβ_25-35 처리 후 미세전류 파형4 적용군(Wave4)으로 나누어 실험하였다. 모든 실험은 부산대학교 동물실험윤리위원회의 승인(승인번호: PNU-2018-1941)하에 수행되었다.
본 연구에서는 Aβ로 기억력 손상을 유도한 마우스 모델에서 미세전류 자극의 효과를 확인하기 위해 행동실험과 뇌 조직을 이용한 지질과산화 억제 실험 및 단백질 발현 측정을 수행하였다. 질병을 예방 또는 치료하기 위한 비약물적인 방법 중 하나인 미세전류를 4종류의 파형으로 구분하여 적용한 결과, 물체 인지 실험과 수중미로 실험에서 미세전류가 마우스 기억력 개선 효과를 나타내었다.

대상 데이터

본 실험에 사용된 동물인 5주령의 ICR 마우스(25-30 g, 수컷, 계통: CrljOri:CDI)는 한국 오리엔트(주) (Busan, Korea)에서 구입하였고, 물과 식이는 자유롭게 공급하였다. 사육실은 12시간 간격으로 light-dark cycle을 유지하였으며, 온도 20±2°C, 습도 50±10%의 환경에서 사육하였다.
실험에 사용된 미세전류기(Natural Well Tech, Busan, Korea)는 Aβ을 주입한 4일 째 되는 날부터 적용하였다. 마우스의 발이 닿으면 전기 자극을 받도록 cage 밑바닥과 동일한 사이즈로 제작된 동판(38 cm × 23 cm × 1T)을 설치한 뒤 미세전류기를 연결하여 전기자극을 가하였다.
실험에 사용한 Aβ_25-35, malondialdehyde(MDA)는 Sigma Aldrich(Saint Louis, Missouri, USA)사 제품을 구매하였다. Sodium chloride(NaCl)은 Bio Basics Inc.

데이터처리

각 군들로부터 얻은 실험 결과들은 평균±표준편차(mean±SD)로 나타내었다. Statistical Package for the Social Sciences(SPSS) statistics version 23.0을 이용하여 T-maze, 물체 인지 실험에서는 각각 기존 통 로와 새로운 통로 간, 또는 기존 물체와 새로운 물체간의 평균 간 유의성을 Student’s t -test(P <0.05)를 이용하여 검증하였으며, 지질과산화실험과 단백질 발현 실험 결과는 anaylsis of variance(ANOVA)를 구한 후 Tukey's test(P <0.05)로 사후 검정하여 각 군의 평균 간 유의성을 검정하였다.

이론/모형

마우스는 새로운 물체나 공간에 대해 호기심이 많은 동물임을 착안하여 공간 기억 능력을 측정하기 위해 T-maze 실험을 수행하였다[27,28]. 마우스를 T-maze의 출발 지점에 놓고 두 팔 중에 한 팔 구역 을 막아 다른 한 팔 구역에만 들어갈 수 있도록 훈련시킨 뒤 24시간 후 막았던 한 팔 장치를 치우고 새로운 구역에 들어가는 횟수를 기록하였다.
MDA는 지질과산화의 척도로 사용되어지며 Aβ를 뇌에 주입하게 되면 MDA의 양이 현저하게 증가한다고 보고되었다[37-39]. 본 연구에서는 Aβ_25-35에 의해 유발된 지질과산화에 대한 미세전류기의 보호 효과를 측정하였다. Figure 9에 나타난 바와 같이, MDA 수치가 normal군은 55.

성능/효과

878510). 그러나 미세전류기 Wave3과 Wave4를 적용한 군에서는 새로운 물체에 대한 탐지 비율이 유의적으로 높아지는 것으로 보아 Aβ_25-35로 손상된 물체인지 능력을 개선시키는 것을 확인할 수 있었다(Student’s t -test, Wave1: P= 0.101939, Wave2: P = 0.067975, Wave3: P =0.006160, Wave4: P = 0.002724)(Fig. 6).
또한 권용현 등[36]은 지속적인 전기 자극을 적용함으로써 뇌 세포가 활성화되는 것을 관찰하여 두뇌 전기 자극을 뇌 세포 활성을 통한 인지 및 운동기능 손상에 대한 효과적인 치료방법으로 제시하였다. 따라서 본 연구에서 행동실험을 통해 확인한 마우스의 인지능력 및 학습‧•기억능력 개선 효과는 미세전류 자극에 의한 것으로 사료된다.
50, P < 0.005], 미세 전류를 적용한 군은 모두 도피대를 찾아가는 시간이 control군과 비교하여 감소하는 경향을 보였으나 유의성은 나타나지 않았다. 반면, 노출된 도피대를 찾아가는 시간은 모든 군에서 유의성이 없었다.
이로 인해 축적된 Aβ는 뇌의 hippocampus, cortex 등에서 신경세포에 독성을 일으켜 인지능력의 손상을 일으킨다 [40]. 미세전류기의 적용이 Aβ 생성 기전에 미치는 영향을 확인하기 위해 뇌 조직에서 BACE, PS1, PS2 단백질 발현을 확인한 결과, Aβ_25-35를 뇌 내 주입한 control군에서 Aβ_25-35를 주입하지 않은 normal군에 비해 유의적으로 BACE, PS1, PS2의 발현이 증가하여 amyloidogenic pathway에 의한 Aβ생성이 증가됨을 확인하였다 [F_BACE(5,12) = 176.29, P < 0.001: F_PS1(5,12) = 43.71, P< 0.001: F_PS2(5,12) = 170.26, P < 0.001](Fig. 10).
두 물체 중 하나를 새로운 물체로 바꿔 놓으면 보통 마우스는 새로운 물체에 더 많은 호기심을 가져 만지는 횟수가 더 커지는 반면, 기억력이 손상된 마우스는 새로운 물체를 구분하지 못해 만지는 횟수의 증가가 나타나지 않는다[29,30]. 본 연구에서 normal군은 기존 물체와 새로운 물체의 탐지비율이 각각 41.74%과 62.37%로 유의적으로 증가한 것을 확인하였으나(Student’s t -test, P = 0.000278), control군은 두 물체를 만지는 횟수가 유의적인 차이가 나타나지 않아 Aβ_25-35에 의해 물체를 인지하는 능력이 손상되었음을 알 수 있었다(Student’s t -test, P = 0.878510). 그러나 미세전류기 Wave3과 Wave4를 적용한 군에서는 새로운 물체에 대한 탐지 비율이 유의적으로 높아지는 것으로 보아 Aβ_25-35로 손상된 물체인지 능력을 개선시키는 것을 확인할 수 있었다(Student’s t -test, Wave1: P= 0.
반면, 노출된 도피대를 찾아가는 시간은 모든 군에서 유의성이 없었다. 이로 인해 Morris water maze실험 결과에서 마우스가 운동능력 차이나 시각능력 차이로 인한 문제가 아닌, 기억력 손상으로 인한 공간인지능력의 차이로 일어나는 것임을 확인할 수 있었다(Fig. 8).
본 연구에서는 Aβ로 기억력 손상을 유도한 마우스 모델에서 미세전류 자극의 효과를 확인하기 위해 행동실험과 뇌 조직을 이용한 지질과산화 억제 실험 및 단백질 발현 측정을 수행하였다. 질병을 예방 또는 치료하기 위한 비약물적인 방법 중 하나인 미세전류를 4종류의 파형으로 구분하여 적용한 결과, 물체 인지 실험과 수중미로 실험에서 미세전류가 마우스 기억력 개선 효과를 나타내었다. 특히 Wave4 적용군[STEP FORM파형(0, 1.

후속연구

5, 3, 5V), 중첩Hz 적용]은 뇌 내 MDA생성량이 유의적으로 감소하였으며, Aβ 생성 관련 단백질의 발현을 유의적으로 억제시키고 신경영양인자인 BDNF 단백질 발현을 증가시켰다. 따라서 Aβ로 인지능력 손상을 유도한 마우스에서 미세전류의 적용은 손상된 기억력을 개선하는 데 도움을 줄 것으로 기대된다.
또한 AD는 Aβ로 인한 신경독성과 산화적 스트레스가 주요 원인으로 알려져 있으나, 이외에도 타우 단백질의 과인산화, 아세틸콜린에스터라제의 비정상적인 작용 등 다양한 원인이 복합적으로 작용하여 발생하는 것으로 알려져, AD에 대한 미세전류의 개선 효과에 대한 Wave4의 추가적인 메커니즘 연구가 필요할 것으로 생각된다.
이들 연구 결과는 미세전류를 이용한 치료가 인지능력에 영향을 줄 수 있음을 시사하며, 앞선 연구와 더불어 본 연구에서는 Aβ로 유도된 인지능 손상 동물모델에서 미세전류의 인지능력 보호 효과를 확인하였다. 특히 미세전류의 4가지 파형 중 Wave4를 적용했을 때 손상된 인지능이 가장 효과적으로 개선됨을 확인하여 AD 환자에서 인지능 개선을 위해 Wave4의 파형을 활용할 수 있을 것으로 기대된다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	치매의 특징은?	최근 의학 기술 발달로 인간의 평균 수명이 연장되고 있으며, 노령인구도 급속하게 증가하고 있는 추세다. 이에 따라 치매, 뇌졸중, 당뇨, 암 등 다양한 만성퇴행성질환 유병 인구가 점차 증가하고 있으며, 그 중 대표적인 신경 퇴행성 질환인 치매는 기억력 장애, 판단력 상실 등 정신기능의 전반적인 장애가 나타나는 것을 특징으로 한다. 치매로 인한 기억력 손상과 인지 능력 저하는 일상생활을 유지하는 데에 있어 상당한 불편함을 초래하며, 이를 치료하기 위한 사회 경제적 부담 역시 나날이 증가하고 있다[1,2].
	임상에서 전기치료는 어떻게 사용되고 있는가?	임상에서 전기치료는 골관절염이나 근골격계 질환에 의한 통증감소 또는 손상된 조직의 치유를 돕는 수단으로 많이 사용되고 있으며, 이 중 미세전류 자극치료는 인체에서 거의 느낄 수 없는 1000 μA 미만의 전류를 이용하는 치료 방법으로써, mA 단위를 사용하고 있는 기존의 전기치료와 구별이 된다[8]. 이전 연구에 따르면, 미세 전류 자극 치료는 생체전기이론과 세포 내 이온 통로를 통해 세포들 사이의 특정한 신호 전달 체계에 영향을 받는다는 세포통신이론을 근거로 하고 있으며, 안정성이 탁월하고 부작용도 거의 없는 등의 장점을 가지고 있다[9].
	Alzheimer’s disease(AD)형 치매의 대표적인 병리학적 원인은 무엇인가?	치매의 약 60-70%를 차지하는 Alzheimer’s disease(AD)형 치매는 amyloid beta(Aβ)단백질이 뇌에 비정상적으로 침착되어 신경독성을 일으키고, 시냅스 소실, 또는 신경세포 사멸을 유도하여 인지기능 저하와 행동장애로 이어진다고 알려져 있다[3,4]. 이러한 질환의 대표적인 병리학적 원인이라고 알려진 Aβ 단백질은 amyloid precursor protein(APP)라는 단백질이 β-secretase와 γ-secretase에 의해 분해되어 생성되며, 정상인의 경우 Aβ를 생성하지 않는 경로를 통해 비독성의 물질로 대사되지만, 노화 등으로 인해 Aβ의 생성이 증가할 경우 뇌에 침착하여 병변을 초래할 수 있다[5,6]. 오늘날 AD를 치료하기 위한 여러 가지 약물이 개발되었으나 장기간 복용 시 간독성과 같은 심각한 부작용을 초래하기 때문에 보다 안전한 방법을 통해 AD를 예방 및 치료하고자 하는 시도가 활발히 이루어지고 있다[7].

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저자의 다른 논문 :

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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