[논문]비만 유발 생쥐에서 Th2분화조절을 통한 황련-감초 하태독법의 알레르기성 비염 발현 억제효과

안상현; 정아람; 김기봉

doi:10.7778/jpkm.2019.33.2.022

비만 유발 생쥐에서 Th2분화조절을 통한 황련-감초 하태독법의 알레르기성 비염 발현 억제효과
Effect of Hataedock Method with Coptidis Rhizoma and Glycyrrhiza Uralensis in Allergic Rhinitis-induced Obese Mice 원문보기

大韓韓方小兒科學會誌 = The journal of pediatrics of Korean medicine, v.33 no.2, 2019년, pp.22 - 31

안상현 (세명대학교 한의과대학 해부학교실) , 정아람 (부산대학교 한의학전문대학원 한방소아과학교실) , 김기봉 (부산대학교 한의학전문대학원 한방소아과학교실)

Abstract ▼ AI-Helper

Objective This study is to learn the effects of Hataedock method using Coptidis rhizoma and Glycyrrhiza uralensis mixed extract on inflammatory response in allergic rhinitis-induced obese NC/Nga mice. Materials and Methods The mice were fed with high fat-diet to be obese, and were divided into 3 groups as follows; allergic rhinitis-induced obese mice group with Hataedock method (CGT, n=10), no treatment group (Ctrl), allergic rhinitis elicited obese mice group (ARE). To induce allergic rhinitis, NC/Nga mice of 3 weeks age were sensitized on 7, 8 and 9 weeks by ovalbumin antigen in intraperitoneal space. After 7 days of final sensitization, allergic rhinitis was initially induced in mice through nasal cavities for 5 days. After 1-week, allergic rhinitis was induced again by the same method. Histological examination was used to identify distribution of IL-4, CD40, STAT6, $Fc{\varepsilon}RI$, substance P, MMP-9, NF-${\kappa}B$ p65, iNOS and COX-2. Results Hataedock method significantly reduced IL-4, STAT6 and CD40 response (p<0.05). In CGT, the inhibition of Th2 differentiation decreased inflammatory mediators such as $Fc{\varepsilon}RI$, substance P, MMP-9, NF-${\kappa}B$ p65, iNOS and COX-2 (all p<0.05). The immunological improvement led reduction of respiratory epithelial damage and mucin secretion in goblet cell. Conclusion The results of this study show that the Hataedock method suppresses the expression of allergic rhinitis by decreasing the inflammatory mediators through the regulation of Th2 differentiation even when the inflammation reaction is increased by obesity. Therefore, Hataedock may have potential preventive measure of allergic rhinitis accompanied by obese.

주제어

표/그림 (5)

그림 Fig. 1. Protocol for allergen sensitization and challenge
그림 Fig. 2. The alleviation of respiratory epithelial damages by Hataedock method
그림 Fig. 3. The regulation of Th2 skewed condition
그림 Fig. 4. The regulation of mast cell activation
그림 Fig. 5. The anti-inflammatory effects

AI 본문요약
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문제 정의

기존 연구에서는 염증 발현 후 한약을 투여하여 치료여부를 확인하였다면, 본 연구는 염증 발현 전에 한약을 투여하여 염증 발현의 조절 여부를 확인하였다는 측면에서 한의학의 예방의학적 측면에 중점을 둔 연구이다.
본 연구는 고지방식이를 통해 비만을 유발하여 염증이 가중되는 상황에서 황련-감초 하태독법이 알레르기성 비염 발현에 대해 억제 효과가 있는지 확인하고자 하였다. 태령 3주된 NC/Nga mice에 OVA를 이용하여 알레르기성 비염을 유도하였고, 아래코선반의 호흡 상피를 면역조직화학을 통해 관찰하여 아래와 같은 결과를 얻었다.
본 연구는 염증 발현 가능성을 높이기 위해 비만한 환경을 유발한 생쥐에서 하태독법을 시행한 후에 알레르기성 비염 발현을 유도하여 Th2 분화 및 각종 염증지표들의 분비가 억제되는지 확인하였다. 기존 연구에서는 염증 발현 후 한약을 투여하여 치료여부를 확인하였다면, 본 연구는 염증 발현 전에 한약을 투여하여 염증 발현의 조절 여부를 확인하였다는 측면에서 한의학의 예방의학적 측면에 중점을 둔 연구이다.
모든 연구들에서 NC/Nga 생쥐 모델에 하태독법을 실시 후 IL-4 감소 및 비만세포 활성이 조절되는 결과를 보고하였으며, 이 외 각종 염증성 매개물인 nuclear factor-κB (NF-κB) p65, inducible nitric oxide synthase (iNOS) 및 cyclooxygenase (COX)-2와 같은 각종 항염증성 지표들의 발현이 억제되었음을 확인하였다. 이에 우리는 보다 염증발현의 가능성을 높이는 비만한 상황을 유발하여, 이러한 상황에서도 알레르기성 비염의 발현이 억제되는지 확인하고자 하였다. 또한, 실제 임상현장에서도 알레르기성비염과 비만을 함께 가지고 있는 소아 환자들을 많이 접할 수 있으므로, 비만한 생쥐에서 알레르기성 비염 발현의 조절여부를 확인하는 것은 하태독법을 임상에서 활용할 수 있는 근거마련에 도움이 될 것으로 보인다.
본 연구는 고지방식이를 통해 NC/Nga 생쥐를 비만에 이르게 하여 염증 반응을 가속화할 수 있는 환경을 제공하면서 황련-감초 복합추출물을 이용한 하태독법을 시행하였다. 이후 ovalbumin (OVA)를 이용해 알레르기성 비염을 유발하였고, 그 결과 Th2 분화 조절을 통한 알레르기성 비염의 발현이 억제됨을 확인하였기에 이를 보고하는 바이다.

제안 방법

5%)을 획득하였다. NC/Nga 생쥐에 획득된 황련-감초 혼합 추출물을 1회 경구 투여하였다 (20 ㎎/㎏).
, Rockville, MD, USA)를 이용한 영상분석을 통해 수치화 (means ± standard error) 하였다. 각 군에서 임의로 선정된 비점막 10개를 x400배율에서 촬영한 후 10,000,000 pixels을 영상분석 하였다.
각 군의 생쥐를 sodium pentobarbital 용액으로 마취하고, vascular rinse와 10% 중성 포르말린용액 (neutral buffered formalin)을 사용하여 심장관류고정을 시행하였다. 두경부를 분리한 후 비강 주변 구조물을 제거하고, 10% 중성 포르말린용액에 24시간 동안 실온환경에서 고정한 후 탈회액 (decalcification solution, BBC, UK)에 12시간 처리하고 세척하였다.
Mayer's hematoxylin에 5분 동안 핵 염색을 실시하고 30분간 phloxine 용액에 반응시켰다. 그런 다음 tartrazine 용액에서 분별 후 관찰하였다.
그리고 1차 항체인 goat anti-IL-4 (1:50), goat anti-Signal transducer and activator of transcription 6 (STAT 6) (1:50), goat anti-Cluster of differentiation 40 (CD40) (1:50), goat anti-high-affinity IgE receptor (FcɛRI) (1:50), goat anti-substance P (1:100), goat anti-Matrix metallopeptidase 9 (MMP-9) (1:100), goat anti-NF-κB p65 (1:250), goat anti-iNOS (1:100) 그리고 goat anti-COX-2 (1:100)에 72시간 동안 4 ℃ humidified chamber에서 반응시켰다.
체중 13~15g의 태령 3주된 수컷 NC/Nga 생쥐 (오리엔트바이오, 성남, 대한민국)를 사용하였다. 무처치 대조군 (Ctrl, n=10), 알레르기성 비염유발 비만 생쥐군(ARE, n=10), 황련-감초 하태독법 시행 후 알레르기성 비염유발 비만 생쥐군 (CGT, n=10)으로 나누었다. 실험기간 동안 고지방식 (fat, 60%; carbohydrate, 20%; protein, 20%; DIO DIET, USA)을 자율 섭식시켰다.
본 연구는 고지방식이를 통해 NC/Nga 생쥐를 비만에 이르게 하여 염증 반응을 가속화할 수 있는 환경을 제공하면서 황련-감초 복합추출물을 이용한 하태독법을 시행하였다. 이후 ovalbumin (OVA)를 이용해 알레르기성 비염을 유발하였고, 그 결과 Th2 분화 조절을 통한 알레르기성 비염의 발현이 억제됨을 확인하였기에 이를 보고하는 바이다.
무처치 대조군 (Ctrl, n=10), 알레르기성 비염유발 비만 생쥐군(ARE, n=10), 황련-감초 하태독법 시행 후 알레르기성 비염유발 비만 생쥐군 (CGT, n=10)으로 나누었다. 실험기간 동안 고지방식 (fat, 60%; carbohydrate, 20%; protein, 20%; DIO DIET, USA)을 자율 섭식시켰다.
우리는 하태독법에 의해 Th2 분화가 조절되는지 확인하기 위해 IL-4, STAT6 그리고 IL-4 활성에 의해 B cell로부터 발현되는 CD40 지표를 확인하였다. 그 결과, IL-4와 STAT6가 CGT에서 유의한 감소를 보였으며, CD40 양성반응 역시 CGT에서 ARE에 비해 유의하게 감소되는 것을 확인할 수 있었다.
증류수 1000 ㎖에 황련과 감초 각 100 g을 넣고 3시간동안 전탕 후 침전물을 여과하였다. 그 여과액을 rotary evaporator를 사용하여 50 ㎖로 감압 및 농축 후 동결 건조로 31 g의 추출물 (수득률 15.
1% OVA용액을 복강 주사하여 감작시켰다. 최종 감작 1주 후인 10주령에 OVA 100 ㎍:인산완충용액 20 ㎕을 5일 동안 생쥐의 비강에 점적해 알레르기성 비염을 1차 유발하였다. 1차 유발 1주 후인 12주령에 같은 방법을 사용하여 2차 유발하였다 (Fig.
본 연구는 고지방식이를 통해 비만을 유발하여 염증이 가중되는 상황에서 황련-감초 하태독법이 알레르기성 비염 발현에 대해 억제 효과가 있는지 확인하고자 하였다. 태령 3주된 NC/Nga mice에 OVA를 이용하여 알레르기성 비염을 유도하였고, 아래코선반의 호흡 상피를 면역조직화학을 통해 관찰하여 아래와 같은 결과를 얻었다.
호흡상피에서 중성점액질 (neutral mucin)을 분비하는 점액분비세포의 변화를 조사하기 위해서 periodic acid-schiff reaction 염색을 실시하였다. 우선 periodic acid에서 5분간 반응시키고 15분 동안 schiff reagent에서 처리하였다.

대상 데이터

4)에서 발색시킨 후, hematoxylin으로 대조염색하였다. 1, 2차 항체는 모두 Santa Cruz Biotechnology Inc (Santa Cruz, CA, USA) 제품을 사용하였다.
알레르기성 비염 유발을 위해 OVA (chicken egg albumin, grade V, Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri, USA)를 항원으로 사용하였다. OVA는 생쥐에서 사람의 비염과 가장 유사한 알레르기성 증상을 유발할 수 있는 항원이다¹³⁾.
체중 13~15g의 태령 3주된 수컷 NC/Nga 생쥐 (오리엔트바이오, 성남, 대한민국)를 사용하였다. 무처치 대조군 (Ctrl, n=10), 알레르기성 비염유발 비만 생쥐군(ARE, n=10), 황련-감초 하태독법 시행 후 알레르기성 비염유발 비만 생쥐군 (CGT, n=10)으로 나누었다.

데이터처리

면역조직화학 결과는 image Pro Plus (Media Cybernetics, Inc., Rockville, MD, USA)를 이용한 영상분석을 통해 수치화 (means ± standard error) 하였다.
영상분석 결과의 통계는 SPSS software (SPSS 23, SPSS Inc., USA)를 이루어졌으며, one-way ANOVA를 통해 유의성을 검증하고 (p<0.05), Duncan’s multiple range test로 사후 검증하였다.

이론/모형

그 다음 파라핀에 통상적인 방법으로 포매하여 연속절편을 5 ㎛ 두께로 만들고, 절편은 hematoxylin & eosin 법으로 염색하였다.
이후 각 2분씩 sulfurous rinse에서 3회 세척한 후 hematoxylin에서 1분 동안 대조염색하였다. 호흡상피의 섬모 손상을 조사하기위해 phloxine-tartrazine 염색법을 실시하였다. Mayer's hematoxylin에 5분 동안 핵 염색을 실시하고 30분간 phloxine 용액에 반응시켰다.

성능/효과

1. CGT에서 ARE군에 비해 호흡상피의 손상이 적게 나타났으며, 술잔세포의 점액분비도 감소하였다(p<0.05).
2. Th2분화 관련 지표인 IL-4, STAT6, CD40 양성반응이 CGT에서 ARE에 비해 유의하게 감소되었다(p<0.05).
3. 비만세포 활성과 연관이 있는 FcɛRI, substance P, MMP-9 양성반응이 CGT에서 ARE에 비해 유의하게 감소되었다 (p<0.05).
4. 염증성 지표인 NF-κB p65, iNOS, COX-2 양성반응이 CGT에서 ARE에 비해 유의하게 감소되었다(p<0.05).
ARE에서의 IL-4 양성반응은 세포질에서 강하게 관찰되었고, ARE에 비해 CGT에서 40%의 유의한 반응 감소가 나타났다 (p<0.05).
ARE의 세포질에서 강한 양성반응을 보인 CD40 양성반응은 CGT의 세포질에서 약한 양성반응을 보였고, ARE에 비해 CGT에서 43%의 유의한 반응 감소가 나타났다 (p<0.05) (Fig. 3).
CGT는 ARE에 비해 술잔세포의 변화가 적었다. Phloxine-tartrazine 염색 결과, 알레르기성 비염 유발 후 호흡상피 섬모 손상이 다수 관찰되었다 (Fig. 2).
STAT6는 세포질에서 강한 양성반응을 보였고, ARE에 비해 CGT에서 43% 유의성 있는 반응 감소가 나타났다 (p<0.05).
CGT는 ARE에 비해 감소된 경향을 보였다. periodic acid-schiff reaction 염색 결과, 알레르기성 비염 유발 후 아래코선반의 호흡상피에서 분비소낭이 없는 술잔세포가 다수 관찰되었다. CGT는 ARE에 비해 술잔세포의 변화가 적었다.
우리는 하태독법에 의해 Th2 분화가 조절되는지 확인하기 위해 IL-4, STAT6 그리고 IL-4 활성에 의해 B cell로부터 발현되는 CD40 지표를 확인하였다. 그 결과, IL-4와 STAT6가 CGT에서 유의한 감소를 보였으며, CD40 양성반응 역시 CGT에서 ARE에 비해 유의하게 감소되는 것을 확인할 수 있었다. Th2 분화에 관여하는 인자 중 하나인 IL-4는 대표적인 Th2 cytokine으로써 IL-4의 발현은 B세포의 isotype switching을 유도하여 IgE항체를 증가시킬 뿐 아니라, IL-4 수용체에 결합하여 naïve T 세포가 Th2 세포로 분화되는 것을 촉진한다¹⁷⁾.
모든 연구들에서 NC/Nga 생쥐 모델에 하태독법을 실시 후 IL-4 감소 및 비만세포 활성이 조절되는 결과를 보고하였으며, 이 외 각종 염증성 매개물인 nuclear factor-κB (NF-κB) p65, inducible nitric oxide synthase (iNOS) 및 cyclooxygenase (COX)-2와 같은 각종 항염증성 지표들의 발현이 억제되었음을 확인하였다.
기존 연구에서는 염증 발현 후 한약을 투여하여 치료여부를 확인하였다면, 본 연구는 염증 발현 전에 한약을 투여하여 염증 발현의 조절 여부를 확인하였다는 측면에서 한의학의 예방의학적 측면에 중점을 둔 연구이다. 본 연구 결과, Th2 분화에 관여하는 IL-4, STAT6와 CD40 반응이 감소되었으며, 비만세포 탈과립으로 인해 야기되는 여러 염증성 매개물들의 억제가 확인되었다. 이러한 면역학적 변화들은 최종적으로 비점막의 조직 손상완화에 영향을 주었다.
STAT6는 이러한 신호를 전달하는 중심 전사조절인자로 IL-4가 T세포를 Th2세포로 분화시키는 과정뿐 아니라, B 세포의 IgE 발현에도 관여하여 Th2 매개 염증반응에 있어 필수적인 인자이다¹⁸⁾. 본 연구결과는, 염증발현이 가중되는 비만한 상태에서도 황련-감초 하태독법이 Th2 분화를 조절함으로써 알레르기성 비염의 발현을 억제하는 효능이 있음을 보여준다.
비강 내 비만세포 활성에 관여하는 FcɛRI 양성반응은 ARE에 비해 CGT에서 53% 유의성 있게 감소하였다. 비강 내 소양감에 관여하는 substance P 양성반응은 CGT에서 ARE에 비해 55% 유의성 있게 감소하였다.
비강 내 소양감에 관여하는 substance P 양성반응은 CGT에서 ARE에 비해 55% 유의성 있게 감소하였다. 비점막내 부종을 유도하는 MMP-9 양성반응은 CGT에서 ARE에 비해 41% 유의성 있게 감소하였다 (Fig. 4).
MMP-9은 호산구 및 대식세포 등 여러 염증세포들로부터 분비되며 기저막의 주요성분인 교원질을 분해함으로써 염증 반응시 염증세포들의 이동을 촉진하여 비점막 과민성을 유발한다²⁴⁾. 실험결과 susbstance P, MMP-9 양성반응이 CGT에서 ARE에 비해 유의미한 수준으로 감소하는 결과가 확인되었다. 비만세포는 Th2 cytokine에 의해 활성화되기도 하지만, 활성화된 비만세포가 Th2 cytokine생성을 증가시켜 염증반응이 증폭되므로, Th2 반응 및 비만세포 활성 억제는 염증반응 제어에 있어 기본이 된다²¹⁾.
비만세포는 Th2 cytokine에 의해 활성화되기도 하지만, 활성화된 비만세포가 Th2 cytokine생성을 증가시켜 염증반응이 증폭되므로, Th2 반응 및 비만세포 활성 억제는 염증반응 제어에 있어 기본이 된다²¹⁾. 연구 결과는 황련-감초 하태독법이 Th2 분화를 통한 비만세포의 탈과립화를 억제함으로써, 여러 과립 매개 염증성 매개물들의 분비를 억제하는 효과가 있음을 의미한다.
염증효소 전사인자인 NF-κB p65 양성반응은 CGT에서 ARE에 비해 48% 유의성 있게 감소하였다. 염증 효소인 iNOS 양성반응 또한 CGT에서 ARE에 비해 39% 유의성 있게 감소하였다. 염증효소인 COX-2 양성반응은 ARE에 비해 CGT에서 52% 유의성 있게 감소하였다 (Fig.
염증효소 전사인자인 NF-κB p65 양성반응은 CGT에서 ARE에 비해 48% 유의성 있게 감소하였다.
이상의 결과로 황련-감초 하태독법이 비만으로 염증이 가중되는 면역 환경에서도 Th2 편향으로 인한 염증 반응을 제어함으로써 알레르기성 비염의 발현을 제어하였음을 확인할 수 있었다. 향후 후속연구를 통해 소아에서 야기될 수 있는 다양한 염증촉발인자에서 하태독법의 효능을 추가로 검증하고, 염증조절의 분자적 기전과 안정성 및 유효성 검증이 필요할 것으로 생각된다.
이와 같이 알레르기 발현의 위험요인을 유도한 상황에서도 CGT에서 ARE에 비해 NF-κB, iNOS, COX-2 양성반응이 유의미하게 감소함을 확인할 수 있었다.

후속연구

이에 우리는 보다 염증발현의 가능성을 높이는 비만한 상황을 유발하여, 이러한 상황에서도 알레르기성 비염의 발현이 억제되는지 확인하고자 하였다. 또한, 실제 임상현장에서도 알레르기성비염과 비만을 함께 가지고 있는 소아 환자들을 많이 접할 수 있으므로, 비만한 생쥐에서 알레르기성 비염 발현의 조절여부를 확인하는 것은 하태독법을 임상에서 활용할 수 있는 근거마련에 도움이 될 것으로 보인다.
이상의 결과로 황련-감초 하태독법이 비만으로 염증이 가중되는 면역 환경에서도 Th2 편향으로 인한 염증 반응을 제어함으로써 알레르기성 비염의 발현을 제어하였음을 확인할 수 있었다. 향후 후속연구를 통해 소아에서 야기될 수 있는 다양한 염증촉발인자에서 하태독법의 효능을 추가로 검증하고, 염증조절의 분자적 기전과 안정성 및 유효성 검증이 필요할 것으로 생각된다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	소아청소년시기의 비만이 위험한 이유는?	9%에 비해 크게 증가한 결과를 보인다1). 특히, 소아청소년시기의 비만은 심혈관계, 내분비계의 다양한 합병증을 야기할 뿐 아니라2), 성인기 비만으로 이어져 고혈압, 인슐린 저항성, 이상혈당증, 지방간 등 심각한 문제로 이어질 수 있으므로 소아기 건강관리에 있어 중요한 문제로 인식할 필요가 있다3).
	하태독법이란?	하태독법은 출생 직후 시행할 수 있는 예방적 치료법으로써, 황련, 감초, 두시 등의 한약재 추출물을 천에 적셔 출생 직후 신생아의 입 안을 닦아주거나 소량 먹여 태독 (胎毒)을 제거하는 방법이다. 급유방 (及幼方) 에서는 “아이의 질병은 복잡하고 다양하지만, 그 중 대부분은 태중 (胎中)에서 받은 열독 (熱毒)이다.
	하태독법의 장점은?	급유방 (及幼方) 에서는 “아이의 질병은 복잡하고 다양하지만, 그 중 대부분은 태중 (胎中)에서 받은 열독 (熱毒)이다." 라고 언급하고 있어, 이른 시기에 태독을 제거하는 것은 소아에서 유병률이 높은 각종 질환들을 예방할 수 있는 효과적인 방법으로 생각된다10).

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Segain JP, Raingeard de la Bletiere D, Bourreille A, Leray V, Gervois N, Rosales C, Ferrier L, Bonnet C, Blottiere HM, Galmiche JP. Butyrate inhibits inflammatory responses through NFkappaB inhibition: implications for Crohn's disease. Gut. 2000;47(3):397-403.

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Jeong MJ. A Study regarding current usage of Ha-Taedok method in korean pediatrician. J Pediatr Korean Med. 2014;28(2):88-102.

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Kim MY, KiM PH, Jeong MJ. A research on mothers' satisfaction with Ha-Taedok treatment to their children. J Pediatr Korean Med. 2017;31(4):39-48.

저자의 다른 논문 :

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표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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