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문제 정의
- 9) 따라서 본 연구에서는 한 상급종합병원에서 현재 사용중인 요법인 [MTX]24h가 100 µM 이상이거나 [MTX]48h가 2 µM 이상일 때 leucovorin을 증량하는 것이 MTX 배설지연을 예방하기에 적절한지 확인하고자 하였다.
- 고용량 MTX의 배설지연에 영향을 미친다고 알려져 있는요인으로는 투여 전 낮은 알부민 수치,10) 신기능의 저하, 불충분한 hydration, MTX 투여 기간 중 병용 약물과 같은 여러 요인이 있는데,11) 본 연구에서는 고용량 MTX 요법 중 5g/m2을24시간 투여할 때에도 이러한 위험인자가 영향을 미치는지에대해서도 확인해보고자 하였다. 또한 MTX 투여 시에 배설지연 여부에 따른 부작용 양상을 확인하고, leucovorin 구제요법의 시행방법을 분석하여 효과적인 leucovorin 구제요법을 모색하고자 하였다.
- 을24시간 투여할 때에도 이러한 위험인자가 영향을 미치는지에대해서도 확인해보고자 하였다. 또한 MTX 투여 시에 배설지연 여부에 따른 부작용 양상을 확인하고, leucovorin 구제요법의 시행방법을 분석하여 효과적인 leucovorin 구제요법을 모색하고자 하였다.
- 본 연구에서는 24시간 또는 48시간째의 혈중 MTX 농도를통해 고용량 MTX의 배설지연을 예측하고자 하였다. Fabresse등의 연구에서는 혈중 MTX 농도가 24시간째 65 µM 이상, 48시간째 0.
제안 방법
- 5 g/m2 MTX를 투여 받는 환자들은 적어도 MTX 투여 4시간 전부터 sodium bicarbonate 20 mEq/L 이상이 포함된 수액을 125 mL/h/m2로 투여 받았으며, urine pH가 7.5 이상을 유지하기 위해서 필요 시 추가로 sodium bicarbonate를 정맥투여받았다. MTX는 24시간 동안 투여되었으며, 혈중 MTX 농도는MTX 투여 시작 후 24, 48, 72시간째 또는 혈중 MTX 농도가0.
- 3,4) MTX는 dihydrofolate reductase (DHFR)를 가역적으로 억제함으로써 dihydrofolates (FH2)로부터 핵산 합성에 필수적인tetrahydrofolate (FH4)가 만들어지는 것을 저해하여 항암효과를 나타낸다.5) Leucovorin은 folic acid의 활성 대사체로 leucovorin을 많이 투여하게 되면 MTX가 존재하더라도 FH4가 생성될 수 있어, 고용량 MTX의 배설 지연 예방을 위해 혈중 MTX 농도를 모니터링하며 leucovorin을 투여한다.6) 그러나 혈중농도가 높다고 판단될 때 hydration과 leucovorin 구제요법을 적절하게 증가시키지 못한다면 MTX의 배설 지연과부작용이 증가할 수 있다.
- MTX 배설지연은 72시간째의 혈중 MTX 농도([MTX]72h)가0.2 µM 이상인 경우로 정의하였으며,11) COG AALL0031연구와 COG AALL0434 연구를 비교하고자 [MTX]24h를 100 μM 이상과 미만, 150 μM 이상과 미만으로 나누어 배설지연과의 연관성을 분석하였다.
- MTX 투여 후 다음 항암화학요법 주기 시작 전까지 나타난신독성, 간독성과 혈액독성에 대해 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 기준으로 분석하였다[Table 1]. 신독성, 간독성은 가장 높은 creatinine 수치, AST 수치, ALT 수치로서 creatinine 증가, AST 증가, ALT 증가를 평가하였다.
- MTX 투여 후 첫 leucovorin의 투여시점과 용량(mg/m2), leucovorin 총 투여일수 및 총 투여용량에 대해서도 확인하였다. 또한 다른 연구에서 leucovorin 구제요법의 사용방법에 대한 정보를 수집하여 분석하였다.
- MTX는 24시간 동안 투여되었으며, 혈중 MTX 농도는MTX 투여 시작 후 24, 48, 72시간째 또는 혈중 MTX 농도가0.2 µM 이하가 될 때까지 측정하였으며, 72시간째 혈중 농도가 없는 환자는 72시간째에 가장 근접한 시점의 혈중 MTX 농도로 대체하였다.
- 으로 계산하였다. 간기능은 aspartate amino-transferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), 알부민 수치로 평가하였다. 상호작용 유발 약물은 혈중 MTX의 농도에영향을 줄 수 있는 약물 중 Lexicomp® drug interaction grade C 이상인 약물로 정의하였다.
- 기존 연구를 바탕으로, 나이, 성별, BMI, 기저 신기능과 간기능, 5 g/m2/24 h MTX의 누적 투여 횟수, MTX 투여 전까지hydration을 진행한 총 시간인 prehydration 시간, 상호작용 유발 약물 병용을 대상으로 배설지연과 유의한 연관성을 갖는위험인자를 확인하였다.14)
- 다만, [MTX]24h가100 µM 이상인 경우에는 즉시 leucovorin 100 mg/m2를 투여하고 3시간마다 반복 투여하였다.
- 대상 환자에 대한 혈중 MTX 농도 등의 자료는 전자의무기록을 후향적으로 조사하여 분석되었다. 위험인자 분석 등에서배설지연이 나타나지 않은 정상배설군과 배설지연군을 비교할 때, 연령, BMI와 같은 연속형 변수는 student t-test를 사용하였다.
- 또한 [MTX]48h를 2 μM 이상과 미만, 5 μM 이상과 미만으로 나누어 마찬가지로 배설지연과의연관성을 분석하였다.
- ), leucovorin 총 투여일수 및 총 투여용량에 대해서도 확인하였다. 또한 다른 연구에서 leucovorin 구제요법의 사용방법에 대한 정보를 수집하여 분석하였다.
- 신기능은 blood urea nitrogen (BUN), serum creatinine (SCr), creatinine clearance (CrCl)로 평가하였고 CrCl는Schwartz식15,16)으로 계산하였다. 간기능은 aspartate amino-transferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), 알부민 수치로 평가하였다.
- 0 기준으로 분석하였다[Table 1]. 신독성, 간독성은 가장 높은 creatinine 수치, AST 수치, ALT 수치로서 creatinine 증가, AST 증가, ALT 증가를 평가하였다. 혈액독성은 가장 낮은 수치에 대해 백혈구감소, 호중구 감소, 혈소판 감소와 빈혈로 평가하였다.
- 위험인자는 위와 같이 단변수 분석을 시행하여 p <0.1인 인자에 대해 다중회귀분석을 추가로 시행하도록계획하였다.
- 신독성, 간독성은 가장 높은 creatinine 수치, AST 수치, ALT 수치로서 creatinine 증가, AST 증가, ALT 증가를 평가하였다. 혈액독성은 가장 낮은 수치에 대해 백혈구감소, 호중구 감소, 혈소판 감소와 빈혈로 평가하였다.
대상 데이터
- 2012년 6월부터 2018년 7월까지 5 g/m2/24 h MTX 요법을진행한 만 19세 미만 ALL 또는 NHL 환자는 34명이며 고용량MTX는 115주기 투여되었으나, 이 중 MTX를 감량하거나 투여시간이 변경된 30주기는 제외하였다. 최종적으로 29명의 고용량 MTX 85주기를 대상으로 연구하였으며, 이 중 배설지연군은 23주기, 배설지연이 나타나지 않은 정상배설군은 62주기였다[Fig.
- 2012년 6월부터 2018년 7월까지 MTX 5 g/m2/24 h 투여 받은 만 19세 미만 ALL 또는 NHL 환자의 각 MTX 투여 주기를대상으로 하였으며, MTX를 감량하거나 투여시간을 변경한주기는 연구 대상에서 제외하였다.
- /24 h MTX 요법을진행한 만 19세 미만 ALL 또는 NHL 환자는 34명이며 고용량MTX는 115주기 투여되었으나, 이 중 MTX를 감량하거나 투여시간이 변경된 30주기는 제외하였다. 최종적으로 29명의 고용량 MTX 85주기를 대상으로 연구하였으며, 이 중 배설지연군은 23주기, 배설지연이 나타나지 않은 정상배설군은 62주기였다[Fig. 1].
데이터처리
- 17) 모든 분석에서 p <0.05일 때 통계적으로 유의하다고 평가하였으며 자료 분석과 통계는 Microsoft Office Excel 2010과 IBM SPSS statistics ver. 24.0 (IBM Co. Armonk. NY. USA) 프로그램을 이용하였다.
- 성별, 진단명과 같은 범주형 변수를 비교하거나 24시간째, 48시간째 혈중 MTX 농도를 범주화하여 배설지연과의 연관성을 확인할 때에는 chi-square test 또는 Fisher’s exact test를 사용하였다.
- 대상 환자에 대한 혈중 MTX 농도 등의 자료는 전자의무기록을 후향적으로 조사하여 분석되었다. 위험인자 분석 등에서배설지연이 나타나지 않은 정상배설군과 배설지연군을 비교할 때, 연령, BMI와 같은 연속형 변수는 student t-test를 사용하였다. 성별, 진단명과 같은 범주형 변수를 비교하거나 24시간째, 48시간째 혈중 MTX 농도를 범주화하여 배설지연과의 연관성을 확인할 때에는 chi-square test 또는 Fisher’s exact test를 사용하였다.
성능/효과
- 2 µM 이상인 경우로 정의하였다.11) 본 연구에서 이 기준으로 정상배설군과 배설지연군을 나누어 발생한 부작용을 확인하였을 때에도 혈액독성 및 중증의 신독성, 간독성 측면에서 차이가 없는 것으로 나타났다. 또한 혈중 MTX 농도를 0.
- 11) 본 연구에서는 MTX 투여 24시간째 혈중 농도가100 µM 이상인 경우에 100 µM 미만일 때보다 배설지연군의비율이 유의하게 높게 나타났으므로(p = 0.015) 현재 적용하고 있는 24시간째 혈중농도가 100 µM 이상인 기준이 배설지연을 예측하기에 적절하다고 볼 수 있다.
- 22) 그러나 glucarpidase가 도입되지 않아 MTX 구제요법으로 오직 leucovorin이라는약물만 사용할 수 있는 현재 국내 의료상황에서는 glucarpidase의 사용기준인 [MTX]48h ≥ 5 µM 보다 좀 더 보수적인 기준인 [MTX]48h ≥ 2 µM일 때 leucovorin을 증량하는 것이 더 적절할수 있다고 사료된다.
- 7%)로 배설지연군에서 더많은 경향을 보였으며, 3등급 이상의 중증의 creatinine 증가는 나타나지 않았다. 3등급 이상의 AST 증가는 정상배설군에서10주기(16.1%), 배설지연군에서 7주기(30.4%)이었으며(p = 0.220), 3등급 이상의 ALT 증가는 정상배설군에서 7주기(11.3%), 배설지연군에서 3주기(13.0%)로 배설지연군에서 더높은 경향을 보였다(p = 1.000). 3등급 이상의 백혈구 감소(p = 0.
- 000). 3등급 이상의 백혈구 감소(p = 0.181), 호중구 감소(p = 0.714), 혈소판 감소(p =0.757),빈혈(p =0.220)은 모두 배설지연군에서 더 높은 경향을 보였다[Table 4].
- 5 μM 이상과 미만으로나누었을 때에는 5 μM 이상에서 배설지연이 100% (3주기), 5 μM 미만에서 26.9% (18주기)로 나타나 5 μM 이상에서 배설지연이 많음을 확인할 수 있었다(p = 0.024, Fig. 3).
- 본 연구에서는 배설지연군에서 leucovorin을 유의하게 더오랫동안 투여하였으며, 총량도 더 많은 경향을 보였는데, 이로 인해 신독성 등 부작용 발생률이 높지 않았다고 사료된다.고용량 MTX 투여 후 혈중 MTX 농도가 높았던 소아 및 성인환자만을 후향적으로 분석했던 Flombaum의 연구에서는MTX 투여 후 전체 환자의 SCr 중앙값이 2배 상승하였으나, 0.4 g/일 이상의 고용량 leucovorin사용과 적절한 지지요법으로 신기능은 모두 회복되어, 고용량의 leucovorin이 MTX로 인한 신독성 감소에 효과적임을 증명하였다.24) Cohen도 2.
- 또한 혈중 MTX 농도를 0.15 µM 또는 0.1 µM일 때까지 모니터링하여 배설지연의 기준으로 할 경우 0.2 µM에 비해 부작용 발생률이 감소한다는 근거가 확실치 않으며, 환자의 재원기간이 불필요하게 증가할 수있다고 사료된다.
- 모든 등급의 creatinine 증가는 정상배설군에서 7주기(11.3%), 배설지연군에서 5주기(21.7%)로 배설지연군에서 더많은 경향을 보였으며, 3등급 이상의 중증의 creatinine 증가는 나타나지 않았다.
- 2 µM에 비해 부작용 발생률이 감소한다는 근거가 확실치 않으며, 환자의 재원기간이 불필요하게 증가할 수있다고 사료된다. 본 연구에서 72시간째 혈중 농도가 없는 경우는 대부분 농도가 빠르게 감소하여 조기 퇴원이 가능한 환자였으며, 이는 가장 근접한 시점인 60시간째 혈중 농도로 대체하였다.
- 본 연구에서는 배설지연군에서 leucovorin을 유의하게 더오랫동안 투여하였으며, 총량도 더 많은 경향을 보였는데, 이로 인해 신독성 등 부작용 발생률이 높지 않았다고 사료된다.고용량 MTX 투여 후 혈중 MTX 농도가 높았던 소아 및 성인환자만을 후향적으로 분석했던 Flombaum의 연구에서는MTX 투여 후 전체 환자의 SCr 중앙값이 2배 상승하였으나, 0.
- 이번 연구를 통해 MTX 투여 후 24시간째의 혈중농도가100 μM 이상인 경우 배설지연이 나타날 가능성이 높다는 것을 확인하였다. MTX의 배설지연은 골수억제와 같은 독성 증가로 이어질 수 있으므로 24시간째 혈중농도가 100 μM 이상인 경우leucovorin 구제요법을 적극적으로 적용하여 배설지연을 예방하는 것이 중요하다.
- 총 85주기 중 ALL은 77주기로 이 중 정상배설군이 59주기(76.6%), 배설지연군이 18주기(23.4%)였으며, NHL은 8주기로 이 중 정상배설군이 3주기(37.5%), 배설지연군이 5주기(62.5%)로 NHL 환자가 고용량 MTX를 투여 받은 주기에서배설지연군의 비율이 유의하게 높았으며(p = 0.018, Table 2), NHL 환자는 모두 T-cell lymphoblastic lymphoma였다.
후속연구
- MTX의 배설지연은 골수억제와 같은 독성 증가로 이어질 수 있으므로 24시간째 혈중농도가 100 μM 이상인 경우leucovorin 구제요법을 적극적으로 적용하여 배설지연을 예방하는 것이 중요하다. 적절한 leucovorin 구제요법을찾기 위해 추후 leucovorin 투여로 인한 혈중 MTX 농도 감소가 치료효과에 미치는 영향에 대한 연구가 필요할 것으로 사료된다.
- 그러나 대상 환자수가 많지 않았으며, MTX 치료효과에 대한 분석을 진행하지 않았다는 한계점이존재한다. 혈중 MTX 농도가 기준치보다 높을 때 leucovorin을 조기에 투여하거나 증량함으로써 배설지연을 예방할 수 있겠으나, 혈중 MTX 농도가 빨리 감소되므로 ALL 또는 NHL의 치료효과에 악영향을 미치는지에 대한 우려가 있을 수 있으므로, 이에 대한 추가적인 연구가 필요할 것으로 사료된다.
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