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문제 정의
- 본 연구에서는 최근 항산화 및 항염증 등 다양한 효능으로 주목받고 있는 보스웰리아 및 산자나무 추출물을 구강건조증에 의해 유발된 안면부 염증성 통증모델에서 역할을 규명하고자 하였다. 먼저, 보스웰리아 및 산자나무 추출물을 경구 투여하여 나타나는 안면부 통증에 미치는 영향을 확인한 결과, 대조군에 비해 보스웰리아 및 산자나무 추출물 투여군에서 농도의존적으로 통증이 감소하였다.
- 이러한 선행 연구결과를 기초로 하여 구강건조증에 의해 향상된 안면부 통증조절에서 두 가지의 천연물의 효과를 확인하고자 실험을 고안하였고, 4-DAMP를 복강 내로 주입하여 구강건조증을 유발시킨 실험동물을 대상으로 5% formalin을 안면부에 주입하여 향상된 염증성 통증의 변화를 관찰하고, 단독 혹은 병용하여 경구 투여한 보스웰리아와 산자나무가 구강건조증에 의해 향상된 안면부 통증조절에 효과적인지를 확인하고자 하였다.
제안 방법
- 4-DAMP를 복강 투여하여 구강건조증을 유발시킨 흰쥐의 안면부 염증성 통증모델에서 보스웰리아 추출물의 경구 투여에 따른 통증행위 반응의 변화를 살펴보았다. 보스웰리아 투여 시 1차 통증행위 반응은 4-DAMP + 포르말린 주입군, 대조군(4-DAMP + veh + 포르말린 주입군) 그리고 약물 주입군 간의 뚜렷한 차이가 없었으나, 2차 통증행위 반응에서는 포르말린 투여군에 비해 약물 주입군(BW 15 mg/kg, 30mg/kg)에서 통증행위 반응이 농도의존적으로 유의하게 감소되었다(*P<0.
- A)에서 구입하여 사용하였다. 4-DAMP를 생리식염수에 희석하여 사용하였으며 1 mg/kg의 농도로 1 mL의 용량으로 실험동물에 복강(intraperitoneal) 투여하였다. 투여 후 1시간 경과 시점에서 20% urethane (0.
- 또한 두 약물의 병용 효과를 확인하기 위하여 보스웰리아(15 mg)와 산자나무(150 mg) 추출물을 함께 투여하였다. 각각의 약물을 주입한 후 30분 경과한 뒤에 안면부 통증 유발을 위해 5% formalin을 투여하였다.
- 구강건조증이 유발된 실험동물의 안면부 피하에 5% formalin (50 μL)을 31 gauge의 인슐린 주사기를 사용하여 주입하였고, 약물이 투여된 부위를 문지르거나 긁는 행위를 통증 지표로 간주하여 진행하였다.
- , Tibet, China) 역시 150, 300 mg/kg의 농도로 희석하여 동일하게 1 mL의 용량으로 경구투여하였다. 또한 두 약물의 병용 효과를 확인하기 위하여 보스웰리아(15 mg)와 산자나무(150 mg) 추출물을 함께 투여하였다. 각각의 약물을 주입한 후 30분 경과한 뒤에 안면부 통증 유발을 위해 5% formalin을 투여하였다.
- 12시간 주· 야 빛의 순환 주기를 주었으며 23~26℃ 온도를 일정하게 유지하였다. 또한 실험동물용 사료와 물을 자유롭게 공급하였으며 행동적인 억압 등에 의한 스트레스를 최소화시켰고 의식이 있는 실험동물에 관한 통증연구학회의 윤리적 규정을 준수하여 실험하였다.
- 보스웰리아 추출물(보스웰리아 추출물 열매 분말; Bioprex Labs Co., Ltd., Pune Maharashtra, India)은 15, 30 mg/kg의 농도로 희석하여 1 mL의 용량으로 경구에 투여하였다. 산자나무 추출물(비타민나무 추출물 열매 분말; Shanghai Brichtolinternatilnal Co.
- , Pune Maharashtra, India)은 15, 30 mg/kg의 농도로 희석하여 1 mL의 용량으로 경구에 투여하였다. 산자나무 추출물(비타민나무 추출물 열매 분말; Shanghai Brichtolinternatilnal Co., Ltd., Tibet, China) 역시 150, 300 mg/kg의 농도로 희석하여 동일하게 1 mL의 용량으로 경구투여하였다. 또한 두 약물의 병용 효과를 확인하기 위하여 보스웰리아(15 mg)와 산자나무(150 mg) 추출물을 함께 투여하였다.
- 구강건조증이 유발된 실험동물의 안면부 피하에 5% formalin (50 μL)을 31 gauge의 인슐린 주사기를 사용하여 주입하였고, 약물이 투여된 부위를 문지르거나 긁는 행위를 통증 지표로 간주하여 진행하였다. 주입 직후부터 총 45분간 5분단위로 행위반응을 관찰하였으며, 통증행위 반응은 포르말린 주입으로 유발되는 말초감작 1차 통증행위 반응(0~10분, first phase)과 중추감작 2차 통증행위 반응(11~45분, second phase)으로 구분하여 평가하였으며(Lee et al., 2014), 실험이 진행되는 동안은 물과 사료 섭취를 제한하였다.
대상 데이터
- 구강건조증을 유발하기 위하여 사용된 4-DAMP는 시그마 알드리치사(Sigma-Aldrich Co., St. Luis, U.S.A)에서 구입하여 사용하였다. 4-DAMP를 생리식염수에 희석하여 사용하였으며 1 mg/kg의 농도로 1 mL의 용량으로 실험동물에 복강(intraperitoneal) 투여하였다.
- 본 실험은 Sprague-Dawley계의 200~230 g의 생후 6~7주령의 수컷 흰 쥐를 사용하였으며 효창사이언스(대구)에서 공급받아 동의대학교 동물실험윤리위원회의 승인(R2018-011)을 받아 진행하였다. 12시간 주· 야 빛의 순환 주기를 주었으며 23~26℃ 온도를 일정하게 유지하였다.
데이터처리
- 결과는 유의수준을 0.05를 기준으로 하여 평균±표준오차(standard error of the mean)로 표시하였다.
- 실험결과는 IBM SPSS Statistic ver. 22.0 (IBM Co., Armonk, NY, USA)을 이용하여 least significant difference 사후분석법을 적용한 일원배치 분산분석을 하였고, Sigmaplot 2001 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA)을 이용하여 그래프를 나타내었다.
성능/효과
- 이러한 결과를 통해 구강건조증으로 인하여 향상된 안면부 염증성 통증조절에 보스웰리아가 효과가 있음을 확인할 수 있었다.
- Fig. 5와 Fig. 6은 4-DAMP를 복강 투여하여 구강건조증을 유발시킨 안면부 염증성 통증모델에서 저농도의 보스웰리아와 산자나무 추출물의 병용 투여에 의한 통증행위 반응의 변화를 관찰한 결과 각각의 약물을 주입하고 관찰한 통증경감의 효과에 비해 두 약물을 병용 투여했을 경우에 훨씬 효과적인 통증경감효과를 확인할 수 있었다(Fig 4, 5).
- 본 연구에서는 최근 항산화 및 항염증 등 다양한 효능으로 주목받고 있는 보스웰리아 및 산자나무 추출물을 구강건조증에 의해 유발된 안면부 염증성 통증모델에서 역할을 규명하고자 하였다. 먼저, 보스웰리아 및 산자나무 추출물을 경구 투여하여 나타나는 안면부 통증에 미치는 영향을 확인한 결과, 대조군에 비해 보스웰리아 및 산자나무 추출물 투여군에서 농도의존적으로 통증이 감소하였다. 이러한 결과는 최근 보고되고 있는 천연물에 의한 안면부 통증조절 연구결과들과 유사한 것으로, 포르말린으로 유도한 흰 쥐의 안면부 통증모델에서 커피생콩 추출물을 30, 60 mg/mL의 농도로 투여하였을 때 농도의존적으로 통증행위 반응이 유의하게 감소된다는 것을 보고하였고(Lee et al.
- 보스웰리아 투여 시 1차 통증행위 반응은 4-DAMP + 포르말린 주입군, 대조군(4-DAMP + veh + 포르말린 주입군) 그리고 약물 주입군 간의 뚜렷한 차이가 없었으나, 2차 통증행위 반응에서는 포르말린 투여군에 비해 약물 주입군(BW 15 mg/kg, 30mg/kg)에서 통증행위 반응이 농도의존적으로 유의하게 감소되었다(*P<0.05) (Fig. 1).
- , 2014)도 이러한 보스웰리아의 통증조절제로써의 가능성을 입증하는 것으로 보여진다. 본 실험에서도 보스웰리아의 주입은 구강건조증에 의해 유발된 안면부 염증성 통증경감에 효과적인 것을 확인하였고, 이러한 결과를 바탕으로 보스웰리아가 염증질환이나 통증의 발생 및 조절에 효과적인 약물로 적용될 수 있음을 시사한다. 이와 마찬가지로, 산자나무 추출물 역시 염증 및 통증조절에 효과적이라는 것을 입증한 다양한 연구결과들이 보고되었다.
- 산자나무 추출물에 의한 통증경감효과는 보스웰리아와 마찬가지로 투여된 산자나무의 농도에 의존적으로 통증행위 반응의 감소를 확인할 수 있었다.
- 1). 시간의 경과에 따른 통증행위 반응의 변화는 BW 15 mg/kg 투여 시에는 약물 주입 25분 경과 시점에서 가장 효과적으로 통증행위 반응이 감소되었고, BW 30 mg/kg 투여군에서는 2차 통증행위 반응 대부분의 시점에 효과적이었다(Fig. 2). 이러한 결과를 통해 구강건조증으로 인하여 향상된 안면부 염증성 통증조절에 보스웰리아가 효과가 있음을 확인할 수 있었다.
- 이러한 결과를 통해 각각의 보스웰리아와 산자나무 추출물의 투여는 구강건조증으로 인하여 발생된 안면부 염증성 통증조절에 효과적이며, 저농도로 두 가지 물질을 병용 투여하였을 때 통증조절효과가 더 우수함을 알 수 있었다.
- 4). 이러한 결과를 통해 산자나무도 보스웰리아와 마찬가지로 구강건조증으로 인하여 향상된 안면부 염증성 통증조절에 효과적임을 알 수 있었다.
- 일부 연구에서는 유효한 화학약제와 천연물의 병용을 시도하여 좋은 연구결과를 보여주기도 하는데, 최근에 미역순나무의 주요 성분인 트립톨리드(triptolide)와 nitric oxide (NO)의 합성 억제제인 Nnitro-L-arginine Methyl Ester의 병용 투여가 흰 쥐의 측두하악관절 통증조절에 효과적이라는 것이 확인되었다(Kim and Lee, 2015). 이러한 결과와 유사하게, 본 연구에서도 두 가지 천연물의 병용 투여에 의해 안면부 염증성 통증이 효과적으로 감소되는 것을 확인하였다. 물론 향 후 천연물의 작용기전에 관한 구체적인 연구가 추가되어야 하며, 지속적인 투여를 위해서는 안정적인 적용범위를 확보하는 것이 필수적이라고 생각된다.
- 이상의 다양한 연구결과를 통해 두 천연물질은 공통적으로 항산화 및 항염증 작용을 나타낸다는 것을 알 수 있다. 이러한 연구결과와 마찬가지로, 최근 본 연구의 선행 연구를 통하여 보스웰리아를 경구 투여한 뒤 5% formalin을 실험동물의 안면부 피하 및 측두하악관절 내로 주입한 실험에서 안면부 및 측두하악관절 염증성 통증 행위 반응 감소에 보스웰리아 투여가 효과적임을 입증하였고(Lee et al., 2017), 동일한 실험모델에서 산자나무 추출물을 경구 투여한 경우에도 유사한 통증경감효과를 확인할 수 있었다(Kim et al., 2017).
- 3). 이러한 통증행위 반응을 시간의 경과에 따른 변화로 확인하였을 때, SB 150 mg/kg 투여 시에는 포르말린 주입 25분이후에 통증경감효과가 관찰된 반면에, SB 300 mg/kg 투여군에서는 2차 행위반응의 대부분의 시점에서 유의한 통증경감효과를 확인하였다(Fig. 4). 이러한 결과를 통해 산자나무도 보스웰리아와 마찬가지로 구강건조증으로 인하여 향상된 안면부 염증성 통증조절에 효과적임을 알 수 있었다.
- , 2005). 이를 결과들과 마찬가지로 본 연구에서도 산자나무 추출물이 구강건조증에 의해 향상된 안면부 염증성 통증을 유의하게 조절함을 밝혔고, 이러한 결과는 산자나무의 통증 및 염증조절제로서의 가능성을 보여주는 것으로 생각된다.
- , 2017). 이상의 다양한 연구결과를 통해 두 천연물질은 공통적으로 항산화 및 항염증 작용을 나타낸다는 것을 알 수 있다. 이러한 연구결과와 마찬가지로, 최근 본 연구의 선행 연구를 통하여 보스웰리아를 경구 투여한 뒤 5% formalin을 실험동물의 안면부 피하 및 측두하악관절 내로 주입한 실험에서 안면부 및 측두하악관절 염증성 통증 행위 반응 감소에 보스웰리아 투여가 효과적임을 입증하였고(Lee et al.
- 이상의 연구결과를 종합해보면, 보스웰리아와 산자나무 추출물은 구강건조증으로 인하여 향상된 안면부 염증성 통증을 유의하게 감소시켰으며, 두 약물의 저농도 병용투여 시에는 각각의 단독 투여에 비해 더욱 효과적으로 통증조절효과를 나타내었다. 이러한 결과들을 통해 안면부 염증성 통증조절을 위한 약물로써 보스웰리아 및 산자나무 추출물이 치료제로 제시될 수 있으며, 약물의 병용투여에 의한 상호작용은 약리학적 가치를 더욱 증가시킬 수 있을 것으로 사료된다.
- 4-DAMP를 생리식염수에 희석하여 사용하였으며 1 mg/kg의 농도로 1 mL의 용량으로 실험동물에 복강(intraperitoneal) 투여하였다. 투여 후 1시간 경과 시점에서 20% urethane (0.5 mL/kg)을 복강 투여하여 안정위 상태로 마취시킨 다음 면구(cotton ball)를 구강 내 악하선의 분비 도관부에 위치시키고 면구의 타액 흡수 전 후의 무게 차이를 분비된 타액량으로 간주하여 30분간 측정한 결과 타액 분비량이 현저하게 감소된 것을 확인하여 구강건조증이 유발되었음을 확인하였다.
- 포르말린 주입 후 1차 통증행위 반응에서는 약물 주입군 간의 유의한 차이가 없었으나, 2차 통증행위 반응에서는 포르말린 주입군에 비해 약물 주입군(SB 150 mg/kg, 300 mg/kg) 모두 통증행위 반응이 유의하게 감소되었다(*P<0.05) (Fig. 3).
후속연구
- 따라서, 타액의 유출량, 점도 및 pH 등의 조절을 위해 다양한 연구가 이루어져야 할 것이고, 지속적인 효과를 나타내기 위해 장기간 사용함에 있어서 비교적 부작용이 적은 천연물이 연구대상이 되어야 한다고 생각된다.
- 이러한 결과와 유사하게, 본 연구에서도 두 가지 천연물의 병용 투여에 의해 안면부 염증성 통증이 효과적으로 감소되는 것을 확인하였다. 물론 향 후 천연물의 작용기전에 관한 구체적인 연구가 추가되어야 하며, 지속적인 투여를 위해서는 안정적인 적용범위를 확보하는 것이 필수적이라고 생각된다.
- 이상의 연구결과를 종합해보면, 보스웰리아와 산자나무 추출물은 구강건조증으로 인하여 향상된 안면부 염증성 통증을 유의하게 감소시켰으며, 두 약물의 저농도 병용투여 시에는 각각의 단독 투여에 비해 더욱 효과적으로 통증조절효과를 나타내었다. 이러한 결과들을 통해 안면부 염증성 통증조절을 위한 약물로써 보스웰리아 및 산자나무 추출물이 치료제로 제시될 수 있으며, 약물의 병용투여에 의한 상호작용은 약리학적 가치를 더욱 증가시킬 수 있을 것으로 사료된다.
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