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문제 정의
- 본 연구는 최근 3년 간의 어린 소아의 호흡기 바이러스 감염을 분석하여, 가장 많이 검출되는 주요 호흡기 바이러스인 RSV와 hRV의 시기별 유행 분포 및 임상적 특성을 분석 하였다. 나아가 RSV와 hRV 단독 감염과 동시 감염의 임상적 특성을 비교 분석하고자 하였다.
- 본 연구는 국내에서는 최초로 강원 지역의 소아 호흡기 바이러스 감염을 조사하였다. 기존 연구들과 시기와 대상의 차이가 있긴 하지만 RSV와 hRV가 가장 흔한 검출 바이러스이며 RSV 는 주로 겨울에, hRV는 대체로 연중 고르게 분포한다는 점은 본 연구에서도 유사했다.
- 강원 지역은 기후와 인구 밀도에서 한국의 타 지역과 차이를 보임에도 불구하고, 현재까지 강원 지역의 소아 환자를 대상으로 호흡기 감염 바이러스에 대한 역학 자료와 임상 특성에 대한 연구가 없었다. 본 연구는 최근 3년 간의 어린 소아의 호흡기 바이러스 감염을 분석하여, 가장 많이 검출되는 주요 호흡기 바이러스인 RSV와 hRV의 시기별 유행 분포 및 임상적 특성을 분석 하였다. 나아가 RSV와 hRV 단독 감염과 동시 감염의 임상적 특성을 비교 분석하고자 하였다.
제안 방법
- RSV가 단독으로 검출된 사례를 R군으로, hRV가 단독으로 검출된 사례를 H군으로, RSV와 hRV가 동시에 검출된 사례를 RH군으로 하였다.
- TANBead® Smart LabAssist-32 기기를 이용하여 검체 에서 핵산을 추출하여 시약과 혼합 후 원심 분리하였으며, SLAN-96P 기기를 이용하여 역전 사반응 및 일정 횟수의 PCR 반응을 반복하는 유전자 증폭 시험법을 통하여 RSV A, RSV B, hRV 를 포함한 14종의 호흡기 바이러스를 검출하였다.
- 의무기록을 후향적으로 분석하여 인구학적 정보, 과거력, 입원한 날짜, 재원기간, 발열, 호흡 곤란, 진단명, 혈액 검사 결과, 치료(산소치료, 기계환기)에 대한 정보를 수집하여 비교하였다. 과거력은 재태주령, 출생 체중, 기저 질환의 여부를 확인하였다. 기저 질환은 만성 질환과 알레르기 질환으로, 만성 질환은 선천성 심질환, 만성 폐질환, 신경학적 장애를 포함하였다.
- 매해 10월부터 다음해 4월을 주기로 하여, 같은 환아가 다른 주기에 입원한 사례는 별도로 하여 포함하였다. 또한 같은 주기 내 2회 입원한 4명의 환자의 경우 최소 3주 이상 최대 15주까지의 간격으로 재입원하였고, 증상이 연속성없이 회복 후 새로 발생하였으며 두 번의 입원에서 RT-PCR 상 다른 바이러스가 중복없이 검출 되어, 각 사례를 개별적으로 포함하였다.
- 모든 검체는 입원 첫날 혹은 다음날에 AdvanSure™ RV real-time RT-PCR (LG Chem, Seoul, Korea) 키트에 내장된 면봉을 이용하여 무균적으로 비강인두를 도말하여 채취 및 배지에 보관하였으며 즉시 검사실로 수송하였다.
- 본 연구에서는 2014년부터 2017년까지 강원 지역 단일 기관에 급성 호흡기 질환으로 입원한 5세 미만의 환자를 대상으로 시기별 호발 호흡기 바이러스 감염을 분석한 후, 가장 빈도가 높게 검출된 RSV와 hRV 바이러스를 대상으로 검출률이 높은 계절을 중심으로 임상적, 혈액학적 특성과 연령에 따른 차이를 분석하고 비교하였다.
- 본 연구의 장점은 첫째, 인구 밀도가 낮은 국내 동북부에서는 처음으로 소아의 바이러스성 호흡기 감염을 조사한 연구이며, 둘째, 대상 기간 동안 전수의 입원 환자에서 PCR을 시행하여 많은 사례 수를 분석하였다는 점이다. 본 연구의 한계점은 첫째, hRV의 현증 감염 여부를 고려하지 않음으로 특히 동시 감염으로 분류한 증례 중 RSV의 단독 감염이었을 가능성을 배제할 수 없다는 점, 둘째, 입원 환자만을 대상으로 하고 기계환기 요법 사례가 적어 임상적 특성과 중증도를 평가하는데 제한이 있었던 점, 셋째, 군 간 사례 수에 차이가 있었던 점, 넷째, 의무기록을 후향적으로 분석함으로써 일부 정보의 획득이 어려웠던 점이다.
- 의무기록을 후향적으로 분석하여 인구학적 정보, 과거력, 입원한 날짜, 재원기간, 발열, 호흡 곤란, 진단명, 혈액 검사 결과, 치료(산소치료, 기계환기)에 대한 정보를 수집하여 비교하였다. 과거력은 재태주령, 출생 체중, 기저 질환의 여부를 확인하였다.
- 이후, 대상 환자의 RSV의 유행시기인 10월부터 4월 사이의 multiplex RT-PCR 결과를 2014년부터 2017년에 걸쳐 재분석하여 RSV와 hRV 단독 감염 혹은 동시 감염이 된 384명을 대상으로 임상 특성을 분석하고 통계적으로 비교하였다. 매해 10월부터 다음해 4월을 주기로 하여, 같은 환아가 다른 주기에 입원한 사례는 별도로 하여 포함하였다.
- 혈액 검사 결과로는 white blood cell count (WBC, ×109 /L), platelet count (PLT, ×109 /L), absolute neutrophil count (ANC, ×109 /L), neutrophil (%), large unstained cell (LUC, %), delta neutrophil index (DNI, %), C-reactive protein (CRP, mg/dL)을 분석하였다. 중증도는 호흡곤란, 재원기간, 산소치료 및 기계호흡 여부로 평가하였다. 호흡곤란 징후는 빈호흡이나 흉곽 함몰과 같은 보조 근육 사용이 관찰된 경우, 혹은 낮은 맥박산소포화도가 확인된 경우를 포함하였다.
- 혈액 검사 결과로는 white blood cell count (WBC, ×109 /L), platelet count (PLT, ×109 /L), absolute neutrophil count (ANC, ×109 /L), neutrophil (%), large unstained cell (LUC, %), delta neutrophil index (DNI, %), C-reactive protein (CRP, mg/dL)을 분석하였다.
대상 데이터
- 기계호흡을 시행한 1례의 경우 크루존 증후군(Cruzon syndrome)을 진단받은 생후 34개월 남환으로, hRV 감염을 동반한 크루프, 폐렴으로 입원한 사례였다. 비강인두도말 검체로 시행한 multiplex RT-PCR 및 독감 신속항원검사, 혈청 Mycoplasma pneumoniae IgM, Widal test, 혈액배양 에서 hRV 외의 다른 균주나 바이러스는 검출되지 않았다.
- 바이러스의 유행 시기 분포 분석을 위한 대상은 2014년 1월부터 2017년 12월까지 호흡기 증상으로 원주세브란스기독병원에 입원하여 비강인두도말 검체로 다중 역전사 실시간 중합효 소연쇄반응(multiplex reverse transcription polymerase chain reaction, multiplex RT-PCR) 검사를 시행하여 바이러스 감염을 확진받은 만 5세 미만의 환자였다.
- 4배 많았다. 조산은 3례(11.1%), 저체중 출생은 3례(11.1%)에서 있었으며, 기저 질환은 3례(11.1%)로 알레르기 질환 1례, 신경학적 질환 1례, 만성 폐질환 1례였다. 형제자매는 19례(70.
- 5%)로 알레르기 질환 12례(신경학적 장애 동반자 1례 포함), 신경학적 장애 3례(알레르기 질환 동반자 1례 포함), 선천성 심질환 2례, 만성 폐질환 1례였다. 형제자매는 58례(58.6%)에서 있었고 보육시설은 33례(34.4%)에서 이용하였다(Table 1).
데이터처리
- 또한 세 군 간 비교 시 성별과 연령을 보정하기 위해 연속형 변수의 경우 선형 회귀분석을, 범주형 변수의 경우 로지스틱 회귀분석을 사용하였다. P-value는 Bonferroni correct을 통해 보정하였고, 0.05 미만인 경우 통계적으로 유의한 것으로 판단하였다.
- 결과는 중앙값(범위), 빈도(%)로 표기하였다. R, H, RH군 간 임상적 특성의 비교를 위해 연속형 변수의 경우 Kruskal-Wallis test 를, 사후검정으로 Dunn procedure를 사용하였다. 범주형 변수의 경우 χ2test 및 Fisher's exact test를 사용하였다.
- 범주형 변수의 경우 χ2test 및 Fisher's exact test를 사용하였다. 또한 세 군 간 비교 시 성별과 연령을 보정하기 위해 연속형 변수의 경우 선형 회귀분석을, 범주형 변수의 경우 로지스틱 회귀분석을 사용하였다. P-value는 Bonferroni correct을 통해 보정하였고, 0.
- 범주형 변수의 경우 χ2test 및 Fisher's exact test를 사용하였다.
성능/효과
- 1,3) 또한 hRV 감염의 중증도와 관련된 인자로는 조산으로 출생한 영아, 알레르기·천식의 과거력, 모의 아토피 천식, A 및 C의 바이러스 아형이 밝혀져 있다.
- 8,16) 호흡기 감염의 원인으로, 5세 및 18 세 미만의 나이가 많은 소아에서는 hRV가 가장 흔하였고 RSV가 그 다음으로,2,5) 2세 및 3세 미만 소아에서는 RSV가 가장 흔하였고 hRV가 그 다음으로 보고되기도 하였다.13,18) 5세 미만을 대상으로 한 본 연구에서는 총 양성 검체 중 hRV가 제일 많이 검출되었고 그 다음으로 RSV가 많았다.
- 9%에서 동시 감염이 보고되었다.23) 본 연구에서는 21.7%가 동시 감염으로, 국내 호흡기 감염 중에는 높은 확률을 보였다. RSV와 hRV의 동시 감염의 경우, 본 연구 에서 7.
- 24) 기존에 6개월 이하의 영아를 대상으로 한 코호트 연구에서는 RSV 감염이 hRV의 감염을 방해한다고 보고하기도 하였는데, 이러한 호흡기 바이러스의 동시 감염에 대한 병인학을 이해하기 위한 추가적인 연구가 필요할 것으로 보인다.25) 본 연구 에서 RSV와 hRV에 동시 감염된 경우 RSV 단독 감염과 임상적으로 유의한 차이를 보이지 않았는데, 이는 RSV와 일부 호흡기 바이러스가 동시 감염된 경우 RSV의 임상적 특징을 따른다는 기존 연구를 뒷받침한다.3,14) 호흡기 바이러스의 동시 감염이 중증도에 있어 차이가 없다는 점은 기존 연구를 뒷받침하나 상반된 결과도 보고되고 있어, 특히 바이러스의 종류에 따라 추가적인 연구가 필요할 것으로 보인다.
- 3,4) hRV 모세기관지염의 경우 RSV보다 호산구 증가증, 아토피 및 천식과 더 밀접한 관련을 보인다고 하였다. 20,21) 발열과의 관련성은 RSV 및 다른 바이러스에 비해 낮지만6,7,14) 90일 이하의 영아를 대상으로 한 연구에서는 다른 바이러스보다 유의하게 발열이 많았다고 보고하기도 하였다.
- 7,13-15) 본 연구에서는 hRV에서 RSV보다 WBC, ANC, neutrophil (%), CRP가 높았으며 RSV는 hRV에 비해 LUC (%)가 높았다. 이는 기존의 연구 결과와 일부 일치한다.
- 20,21) 발열과의 관련성은 RSV 및 다른 바이러스에 비해 낮지만6,7,14) 90일 이하의 영아를 대상으로 한 연구에서는 다른 바이러스보다 유의하게 발열이 많았다고 보고하기도 하였다. 9) 본 연구에서는 hRV에서 RSV보다 알레르기 질환의 과거력이 유의하게 더 많았고, 발열은 더 많았지만 통계학적으로 유의하지는 않았다.
- H군은 R군보다 알레르기 질환의 비율이 유의하게 높았다(12.1% vs. 3.1%, P<0.05).
- 각 군 내에서 조산, 저체중 출생, 기저 질환의 여부에 따른 호흡곤란, 재원기간, 산소치료, 기계환기의 유의한 차이는 없었다.
- 7%를 차지하였다. 검출된 바이러스 종류로는 hRV가 729례(42.1%), RSV가 518례(29.9%)로 가장 흔하였고, RSV A가 317례, RSV B가 201례였다. RSV는 12월을 정점으로, 늦가을부터 초봄에 해당하는 10월부터 4월 사이에 호발하고 5월부터 9월 사이에는 크게 감소하였다.
- 생후 5년이 되기 전까지, 그 중 특히 영아의 호흡기는 하기도의 직경이 좁고 흉곽의 유순도는 크며, 기관 연골의 구성 및 기도 평활근의 긴장도 등의 영향으로 연장아와는 다르게 기도 폐쇄 및 기도 저항의 증가가 쉬운데,22) 이러한 영아기 호흡기의 특성이 호흡곤란 증상 및 산소치료의 요구, 입원 기간의 연장과 관련이 있을 것으로 생각된다. 또한 기존의 연구들과 달리 감염원과 무관하게 남아보다 여아에서 높은 중증도를 보였고, 조산, 저체중 출생, 기저 질환의 유무에 따른 호흡곤란, 재원기간, 산소치료, 기계환기 여부에서도 차이는 없었다. 이는 연구 대상에 외래 환자를 포함 하지 않았으며 기계환기 사례가 많지 않았음에 기인한다 생각된다.
- 본 연구에서 중증도가 높은 환자는 연령이 유의하게 어렸으며, 영아(12개월 미만)는 RSV에서 호흡곤란, 산소투여가 많았고 hRV에서 재원기간이 길었다. 생후 5년이 되기 전까지, 그 중 특히 영아의 호흡기는 하기도의 직경이 좁고 흉곽의 유순도는 크며, 기관 연골의 구성 및 기도 평활근의 긴장도 등의 영향으로 연장아와는 다르게 기도 폐쇄 및 기도 저항의 증가가 쉬운데,22) 이러한 영아기 호흡기의 특성이 호흡곤란 증상 및 산소치료의 요구, 입원 기간의 연장과 관련이 있을 것으로 생각된다.
- 연령별 비교에서 하기도 감염, 호흡곤란, 발열, 산소치료 및 기계환기는 12개월 전후로 차이가 없으나 12개월 미만에서 12개월 이상보다 재원기간이 더 길었다(5일 vs. 4일, P<0.05) (Table 4).
- 3%까지 보고되는 국내 타 지역과 비교하면 높다. 전체 바이러스 중 RSV 검출률은 타 연구와 비슷한 29.9%인반면, hRV 검출률은 광주 지역에 이어 두 번째로 높은 42.1%로서 타 지역에 비해 높았다.6-12,23)
- 혈액 검사 결과 H군에서 기타 군에 비해 ANC가, R군에 비해 WBC, CRP가 높았고, R군과 RH 군은 H군에 비해 LUC (%)가 높았으며 이는 모두 통계적으로 유의하였다(P<0.05) (Table 3).
- 비강인두도말 검체로 시행한 multiplex RT-PCR 및 독감 신속항원검사, 혈청 Mycoplasma pneumoniae IgM, Widal test, 혈액배양 에서 hRV 외의 다른 균주나 바이러스는 검출되지 않았다. 환아는 1일간 중환자실 입원 및 기계환기 시행, 이후 2일간 산소 치료를 시행하고 후유증 없이 5일만에 퇴원하였다.
후속연구
- 6%에 비하여는 상대적으로 낮은 빈도였다.24) 기존에 6개월 이하의 영아를 대상으로 한 코호트 연구에서는 RSV 감염이 hRV의 감염을 방해한다고 보고하기도 하였는데, 이러한 호흡기 바이러스의 동시 감염에 대한 병인학을 이해하기 위한 추가적인 연구가 필요할 것으로 보인다.25) 본 연구 에서 RSV와 hRV에 동시 감염된 경우 RSV 단독 감염과 임상적으로 유의한 차이를 보이지 않았는데, 이는 RSV와 일부 호흡기 바이러스가 동시 감염된 경우 RSV의 임상적 특징을 따른다는 기존 연구를 뒷받침한다.
- 25) 본 연구 에서 RSV와 hRV에 동시 감염된 경우 RSV 단독 감염과 임상적으로 유의한 차이를 보이지 않았는데, 이는 RSV와 일부 호흡기 바이러스가 동시 감염된 경우 RSV의 임상적 특징을 따른다는 기존 연구를 뒷받침한다.3,14) 호흡기 바이러스의 동시 감염이 중증도에 있어 차이가 없다는 점은 기존 연구를 뒷받침하나 상반된 결과도 보고되고 있어, 특히 바이러스의 종류에 따라 추가적인 연구가 필요할 것으로 보인다.1,5,17,26) 또한 RSV의 아형 중 RSV A 와 RSV B의 동시 감염은 1례에 불과하여 드물게 보고되는 기존 연구를 뒷받침한다.
- 본 연구의 장점은 첫째, 인구 밀도가 낮은 국내 동북부에서는 처음으로 소아의 바이러스성 호흡기 감염을 조사한 연구이며, 둘째, 대상 기간 동안 전수의 입원 환자에서 PCR을 시행하여 많은 사례 수를 분석하였다는 점이다. 본 연구의 한계점은 첫째, hRV의 현증 감염 여부를 고려하지 않음으로 특히 동시 감염으로 분류한 증례 중 RSV의 단독 감염이었을 가능성을 배제할 수 없다는 점, 둘째, 입원 환자만을 대상으로 하고 기계환기 요법 사례가 적어 임상적 특성과 중증도를 평가하는데 제한이 있었던 점, 셋째, 군 간 사례 수에 차이가 있었던 점, 넷째, 의무기록을 후향적으로 분석함으로써 일부 정보의 획득이 어려웠던 점이다.
- 어린 연령에서 특히 중증도가 높고 뚜렷한 하기도 증상을 보이는 RSV 감염은 hRV와는 차별 되는 임상 증상 및 유행시기를 보였다. 유행 시기의 호흡기 바이러스 종류에 따른 취약한 연령군과 주로 발현되는 임상 양상 및 예후를 이해하는 것은 추후 질환 관리와 치료에 도움이 될 것으로 생각된다.
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