[논문]TOPKAT®, Derek®, OECD toolbox를 활용한 화학물질 독성 예측 연구

이진욱; 박선영; 장석원; 이상규; 문상아; 김현지; 김필제; 유승도; 성창호

doi:10.5668/jehs.2019.45.5.457

TOPKAT®, Derek®, OECD toolbox를 활용한 화학물질 독성 예측 연구
Toxicity Prediction using Three Quantitative Structure-activity Relationship (QSAR) Programs (TOPKAT®, Derek®, OECD toolbox) 원문보기

韓國環境保健學會誌 = Journal of environmental health sciences, v.45 no.5, 2019년, pp.457 - 464

이진욱 (국립환경과학원) , 박선영 (국립환경과학원) , 장석원 (국립환경과학원) , 이상규 (국립환경과학원) , 문상아 (국립환경과학원) , 김현지 (국립환경과학원) , 김필제 (국립환경과학원) , 유승도 (국립환경과학원) , 성창호 (국립환경과학원)

Abstract ▼ AI-Helper

Objectives: Quantitative structure-activity relationship (QSAR) is one of the effective alternatives to animal testing, but its credibility in terms of toxicity prediction has been questionable. Thus, this work aims to evaluate its predictive capacity and find ways of improving its credibility. Methods: Using $TOPKAT^{(R)}$, OECD toolbox, and $Derek^{(R)}$, all of which have been applied world-wide in the research, industrial, and regulatory fields, an analysis of prediction credibility markers including accuracy (A), sensitivity (S), specificity (SP), false negative (FN), and false positive (FP) was conducted. Results: The multi-application of QSARs elevated the precision credibility relative to individual applications of QSARs. Moreover, we found that the type of chemical structure affects the credibility of markers significantly. Conclusions: The credibility of individual QSAR is insufficient for both the prediction of chemical toxicity and regulation of hazardous chemicals. Thus, to increase the credibility, multi-QSAR application, and compensation of the prediction deviation by chemical structure are required.

주제어

표/그림 (9)

표 Table 1. The quality criteria for credibility of existing toxicological data
표 Table 2. Chemical classification based on GHS category for acute oral toxicity predicted by TOPKAT^®
그림 Fig. 1. Comparison of QSAR prediction results based on application format. Multi QSAR means simultaneous application of TOPKAT^®, Derek^®, and OECD toolbox.
표 Table 3. The analysis results for skin sensitization using TOPKAT^®, Derek^®, OECD Toolbox
표 Table 4. Globally Harmonized System (GHS) classification based on acute oral toxicity predicted by TOPKAT^®
표 Table 5. TOPKAT^® prediction results for the irritation/corrosion of skin/eyes
표 Table 6. TOPKAT^® prediction results for skin irritation/corrosion according to chemical structure
표 Table 7. TOPKAT^® prediction results for acute eye irritation/corrosion according to chemical structure
표 Table 8. TOPKAT^® prediction results for skin sensitisation according to chemical structure

AI 본문요약
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문제 정의

본 연구는 QSAR의 예측 신뢰성 향상을 위해, 먼저 기존 상용/공용화된 QSAR 모델의 급성 경구독성, 피부 과민성, 피부 자극성/부식성, 눈 자극성/부식성에 대한 예측 신뢰성을 검증하고 이어서, 복수 적용 및 구조 별 차이 분석을 통해 QSAR 신뢰성 향상 방안을 모색하고자 한다. 이를 위해 독성예측에 널리 활용되어온 TOPKAT^® , Derek^®, OECD toolbox를 연구대상 QSAR 프로그램으로 선정하고, 과학원에서 유해화학물질관리법(유해법)에 따라 등록 완료된 화학물질을 대상으로 시험대상 물질을 선정하였다.
본 연구는 기존 화학물질 독성 및 물리화학적 성질 예측에 활용되어온 QSAR 프로그램들의 예측 신뢰성 향상 방안 모색의 일환으로 QSAR 프로그램 복수 적용 연구를 수행하였다. 피부 과민성 시험자료가 있는 412종 화학물질에 대한 3종 QSAR 프로그램의 복수적용 결과 S는 87.
본 연구는 화학물질 독성 예측에 범용적으로 활용 되어온 TOPKAT® , Derek® , OECD toolbox를 연구 대상 QSAR 프로그램으로 선정하고 QSAR의 예측 신뢰도 분석과 신뢰도 향상 방안을 연구하였다.

제안 방법

2, OECD)는 화학물질이 유도하는 독성 발현의 개념적 경로인 adverse outcome pathway에 근거한 Readacross를 통해 화학물질의 독성을 평가하는 사용자 중심 프로그램이다. ¹⁷⁾ 본 연구에서는 범용적으로 활용되어온 이 들 삼종 프로그램을 활용하여 QSAR 프로그램의 신뢰성 예측을 수행하였다. 각 프로그램을 활용한 화학물질 독성 예측은 각 프로그램의 매뉴얼을 따라서 수행하였다.
예측 신뢰성을 분석하였다. GHS 분류기준에 따라 구체적으로 급성 경구독성 예측의 GHS 분류 카테고리 별 예측 정확도를 확인하였다(Table 5). 연구결과 기존 시험자료 대비 예측 일치율 A는 47.
급성 경구독성에 관한 분석 시 예측 신뢰성 분석 후 Globally Harmonized System (GHS)에 따른 분류를 수행하고, 기존 시험자료 대비 화학물질 분류의 정확도를 검증하였다(Table 2). QSAR 예측신뢰성 향상 방안 모색을 위하여 피부 과민성 시험 자료가 있는 화학물질에 대하여 QSAR 프로그램 단독 분석을 거친 후 복수의 QSAR의 분석을 수행하여 A, S, SP, FP, FN 값을 비교하였다. 또한, QSAR 예측 정확도의 화학물질 구조 별 차이를 연구하기 위하여, 2017년 국립환경과학원 연구사업에서 활용한 63종 구조카테고리를 기반으로 화학물질을 분류 하고 각 구조 별 TOPKAT^® 프로그램의 예측 신뢰성을 분석하였다.
¹⁷⁾ 본 연구에서는 범용적으로 활용되어온 이 들 삼종 프로그램을 활용하여 QSAR 프로그램의 신뢰성 예측을 수행하였다. 각 프로그램을 활용한 화학물질 독성 예측은 각 프로그램의 매뉴얼을 따라서 수행하였다. 프로그램의 복수적용은 모든 프로그램에서 예측 결과가 일치된 화학물질을 대상으로 예측결과와 시험결과를 비교하여 복수적용 신뢰성을 분석하였다.
, OECD toolbox를 연구 대상 QSAR 프로그램으로 선정하고 QSAR의 예측 신뢰도 분석과 신뢰도 향상 방안을 연구하였다. 개별 모델을 활용하여 시험대상 물질의 급성독성을 예측한 후 해당 화학물질 등록 시 제출된 시험자료의 값을 기반으로 독성 예측 결과의 신뢰도를 분석하였다. 피부 과민성에 대한 삼 종 QSAR 프로그램 분석결과 개별 프로그램의 예측 일치 율(A)은 약 60% 이하의 값을 보였고 Derek^® >OECD toolbox> TOPKAT^® 순으로 일치 율이 높았다.
급성 경구독성, 피부 자극성/부식성, 눈 자극성/부식성의 경우 TOPKAT® 만을 활용하여 독성 예측 신뢰도를 분석 하였다.
급성 경구독성, 피부 자극성/부식성, 눈 자극성/부식성의 경우 TOPKAT^® 만을 활용하여 독성 예측 신뢰도를 분석 하였다. 급성 경구독성에 관한 분석 시 예측 신뢰성 분석 후 Globally Harmonized System (GHS)에 따른 분류를 수행하고, 기존 시험자료 대비 화학물질 분류의 정확도를 검증하였다(Table 2). QSAR 예측신뢰성 향상 방안 모색을 위하여 피부 과민성 시험 자료가 있는 화학물질에 대하여 QSAR 프로그램 단독 분석을 거친 후 복수의 QSAR의 분석을 수행하여 A, S, SP, FP, FN 값을 비교하였다.
등록 완료물질에 대해 제출된 급성 경구독성, 피부 과민성, 피부 자극성/부식성, 눈 자극성/부식성 시험자료가 1개 이상 있는 화학물질을 분류하고, 제출된 등록 시험자료가 우수시험실관리기준(GLP)을 준수하는지 여부와 OECD 시험지침과 같은 국제표준 시험법을 준수하였는지 여부를 평가하여 시험자료의 신뢰성을 평가하였다(Table 1). 구조활성관계 분석이 어려운 복합다성분물질, 반응생성물, 고분자화합물, 이온성물질, 등은 시험대상 물질 군에서 배제하였다.
또한 예측 신뢰도에 화학물질의 구조가 미치는 영향을 파악하고 이에 대한 예측 신뢰도 향상 방안 연구를 위해 63개 화학물질 구조 카테고리 별 예측 신뢰성 변화 양상을 분석하였다(Table 6, 7, 8). TOPKAT^® 의 구조 별 민감도는 피부 자극성/부식성, 눈 자극성/부식성, 피부 과민성에 관하여 각각 평균 86.
또한, QSAR 예측 정확도의 화학물질 구조 별 차이를 연구하기 위하여, 2017년 국립환경과학원 연구사업에서 활용한 63종 구조카테고리를 기반으로 화학물질을 분류 하고 각 구조 별 TOPKAT® 프로그램의 예측 신뢰성을 분석하였다.
이를 위해 독성예측에 널리 활용되어온 TOPKAT^® , Derek^®, OECD toolbox를 연구대상 QSAR 프로그램으로 선정하고, 과학원에서 유해화학물질관리법(유해법)에 따라 등록 완료된 화학물질을 대상으로 시험대상 물질을 선정하였다. 시험대상 물질에 관하여 삼종 QSAR 프로그램의 신뢰성을 분석하고 QSAR 프로그램 복수 적용 등의 방법을 통해, QSAR예측 신뢰성 향상 방안을 모색하였다. 본 연구 결과는 다양한 목적으로 화학물질의 유해성을 검토할 때 QSAR 활용을 위한 과학적 기초자료로서 활용이 예상된다.
시험대상 화학물질 중 급성 경구독성이 있는 406 종의 화학물질 시험자료에 대한 TOPKAT® 예측 신뢰성을 분석하였다.
예측 신뢰성은 기존 독성 시험자료와 QSAR 예측 결과의 일치 정도를 나타낸 일치 수준 지표와 기존 시험자료의 결과와 다르게 예측한 오류 수준 지표로 나누어 분석하였다. 일치 수준 지표는 시험자료와 예측 결과의 일치 정도의 백분율인 예측 일치율 (Accuracy: A (%)), 기존 시험자료의 양성반응(독성 있음)을 양성으로 예측한 정도인 민감도(Sensitivity:S (%)), 시험자료의 음성반응(독성 없음)을 음성으로 예측한 정도인 특이도(Specificity: SP (%))가 있다.
이번 연구는 다양한 분석조건을 설정하고 각 조건에 따른 기존 상용/공영화된 QSAR 프로그램의 예측 신뢰성을 분석하였다. 분석 결과들은 QSAR의 예측 값은 개별 적용의 경우 신뢰성이 낮으며, 화학물질 구조, 프로그램 종류, 복수 조합 여부 등에 따라크게 달라질 수 있음을 나타내었다.
피부 과민성은 3종 QSAR 모델을 활용하여 분석 하였고 각 모델의 예측결과는 QSAR 모델간의 예측력 차이를 비교하는데 활용되었다. 급성 경구독성, 피부 자극성/부식성, 눈 자극성/부식성의 경우 TOPKAT^® 만을 활용하여 독성 예측 신뢰도를 분석 하였다.

대상 데이터

1991년부터 2014년까지 과학원에 등록 및 심사가 완료된 화학물질을 대상으로 시험대상 물질을 선정하였다. 이 중 화학물질등록평가법에 따라 화학물질 등록심사 시 폭넓게 검토되는 등록 완료 시험자료(급성 경구독성, 피부 과민성, 피부 자극성/부식성, 눈자극성/부식성)를 보유한 화학물질을 1차로 선정하였다.
선정물질 중 급성 경구독성 자료가 1개 이상 있는 화학물질 406종, 피부 과민성 시험자료가 1개 이상 있는 화학물질 412종, 피부 자극성/부식성 시험자료가 1개 이상 있는 있는 물질 390종, 눈 자극성/부식성 자료가 1개 이상 있는 물질 370종을 각 독성에 대한 QSAR 연구에 활용하였다. 결과로서, 독성 종말점 시험자료가 1개 이상 있고, 시험자료의 신뢰성이 높은 화학물질 1,413종을 시험대상물질로 선정하였다.
선정물질 중 급성 경구독성 자료가 1개 이상 있는 화학물질 406종, 피부 과민성 시험자료가 1개 이상 있는 화학물질 412종, 피부 자극성/부식성 시험자료가 1개 이상 있는 있는 물질 390종, 눈 자극성/부식성 자료가 1개 이상 있는 물질 370종을 각 독성에 대한 QSAR 연구에 활용하였다. 결과로서, 독성 종말점 시험자료가 1개 이상 있고, 시험자료의 신뢰성이 높은 화학물질 1,413종을 시험대상물질로 선정하였다.
구조활성관계 분석이 어려운 복합다성분물질, 반응생성물, 고분자화합물, 이온성물질, 등은 시험대상 물질 군에서 배제하였다. 신뢰도가 동일한 시험결과에 대해서는 독성이 높은 결과 값을 연구대상 시험자료로 선정하였다.¹⁶⁾
1991년부터 2014년까지 과학원에 등록 및 심사가 완료된 화학물질을 대상으로 시험대상 물질을 선정하였다. 이 중 화학물질등록평가법에 따라 화학물질 등록심사 시 폭넓게 검토되는 등록 완료 시험자료(급성 경구독성, 피부 과민성, 피부 자극성/부식성, 눈자극성/부식성)를 보유한 화학물질을 1차로 선정하였다. 이 중 급성 경구독성에 관한 시험자료는 100 kg 이상 1 ton 미만 신규화학물질과 1 ton 이상 10 ton 미만인 기존/신규화학물질을 등록할 때 의무적으로 제출해야 하는 자료이다.
이를 위해 독성예측에 널리 활용되어온 TOPKAT® , Derek® , OECD toolbox를 연구대상 QSAR 프로그램으로 선정하고, 과학원에서 유해화학물질관리법(유해법)에 따라 등록 완료된 화학물질을 대상으로 시험대상 물질을 선정하였다.

데이터처리

각 프로그램을 활용한 화학물질 독성 예측은 각 프로그램의 매뉴얼을 따라서 수행하였다. 프로그램의 복수적용은 모든 프로그램에서 예측 결과가 일치된 화학물질을 대상으로 예측결과와 시험결과를 비교하여 복수적용 신뢰성을 분석하였다.

이론/모형

시험자료와 예측 결과의 불일치도를 나타낸 오류 수준 지표로는 시험자료의 양성결과를 음성으로 예측한 정도를 나타내는 잘못된 음성(False negative:FN (%)), 시험자료의 음성결과를 양성으로 예측한 정도를 나타내는 잘못된 양성(False positive: FP (%)) 이 있다. A, S, SP, FP 및 FN의 화학물질 규제관리를 위한 수용 가능한 수준(Acceptable level) 판단기준은 국립환경과학원 QSAR 예측신뢰도 향상 방안 연구에서 활용하는 자체 평가 기준을 활용하였다. ⁹⁾

성능/효과

5) 예로서, 화학물질등록평가법은 국내 유통되는 1 ton 이상 기존화학물질 및 100 kg 이상 신규화학물질을 제조·수입하는 자가 국가에 물리화학적 성질과 유해성에 관한 시험자료를 제출 하도록 의무화 하였다.
⁵⁾예로서, 화학물질등록평가법은 국내 유통되는 1 ton 이상 기존화학물질 및 100 kg 이상 신규화학물질을 제조·수입하는 자가 국가에 물리화학적 성질과 유해성에 관한 시험자료를 제출 하도록 의무화 하였다. ⁵⁾그러나, 현재 국내 유통되거나 유통된 적이 있는 화학물질의 수는 약 4만 여종에 이를 것으로 예상됨에도 불구하고, 국내 시험 자료 생산 연구기관의 수 및 국가기관 관리 인력은 법정업무를 수행하기에 부족한 상황이며, 시험자료 생산 비용도 산업체에 큰 부담이 될 것으로 예상된다. ^6,7,8) 이에 따라, 국내 유통 화학물질에 대한 산업체와 관계 당국의 업무 효율을 증대시키기 위한 대체시험법 개발이 필요한 실정이다.
따라서 QSAR 예측 신뢰성 향상을 위해 프로그램 복수적용이 필요함을 확인하였다. QSAR의 예측 정확도는 대상 화학물질의 구조에 따라 크게 상이함으로, QSAR 예측 결과에 대한 화학물질 구조 별 해석이 필요함을 확인하였다. 끝으로, QSAR의 독성 예측결과의 신뢰도를 상승시키기 위해선, Read-across 등 다양한 非동물시험법의 종합적인 해석이 필요함을 확인하였다.
TOPKAT® , Derek® , OECD toolbox의 S값은 각각 61.0, 47.0, 69.0%로 분석되었고, SP 값은 각각 35.0, 65.0, 51.0%로 분석되었다(Fig. 1).
TOPKAT® 의 구조 별 민감도는 피부 자극성/부식성, 눈 자극성/부식성, 피부 과민성에 관하여 각각 평균 86.26% (최소: 50.0%~최대: 100.0%), 78.04% (50.0~100.0%), 28.96% (0~68.4%)로 확인되었다 (Table 6, 7, 8).
TOPKAT® , OECD toolbox, Derek® 를 활용하여 화학물질 독성을 예측한 결과 프로그램의 개별적용 예측 신뢰성 보다 복수 적용 예측 신뢰성이 높았다.
TOPKAT® 은 피부 자극성/부식성과 눈 자극성/부식성에 관하여 평균 약 80% 의 민감도를 나타낸 반면 피부 과민성에 대해서는 약 30% 미만의 민감도를 나타내어 독성에 따른 민감도가 동일 model상에서도 큰 차이가 있음이 확인 되었다.
TOPKAT® 의 특이도는 피부 자극성/부식성 >피부 과민성>눈 자극성/부식성 순서로 높은 수치가 확인되었는데, 민감도에 비해 독성 별 예측 값의 차이가 크지 않았다.
따라서 phenol과 amides 류 화학 물질에 대한 TOPKAT^® 의 규제 목적활용은 어렵다는 것을 확인하였다. 결과로서 동일한 프로그램을 활용하더라도 화학물질의 구조적 차이에 따라 독성 예측 일치율이 0~100.0%까지 차이가 날 수 있다는 것을 확인하였다. 따라서 TOPKAT^® 의 예측 값을 해석할 때 구조 별 신뢰도 차이를 반영한 예측 값 보정이 필요하며 이와 관련한 추가연구가 필요하다고 판단된다.
그리고, 370여 종의 눈 자극성/부식성 시험결과가 있는 화학물질에 대한 TOPKAT® 예측 신뢰도 분석결과, A, FP, FN, S, SP는 각각 50.5, 41.6, 7.8, 75.0, 39.4%로 확인되었다(Table 5).
7%로 확인되었다. 기존 시험자료에 따라 GHS 분류 군 3으로 분류된 물질에 대한 FP, A, FN 예측 결과는 각각 12.5, 18.7, 68.8%이었다. 시험자료 상 GHS 분류 군 4로 분류된 34종 물질에 대한 TOPKAT^® 예측 결과, FP, A, FN은 각각 12.
QSAR의 예측 정확도는 대상 화학물질의 구조에 따라 크게 상이함으로, QSAR 예측 결과에 대한 화학물질 구조 별 해석이 필요함을 확인하였다. 끝으로, QSAR의 독성 예측결과의 신뢰도를 상승시키기 위해선, Read-across 등 다양한 非동물시험법의 종합적인 해석이 필요함을 확인하였다.
를 활용하여 화학물질 독성을 예측한 결과 프로그램의 개별적용 예측 신뢰성 보다 복수 적용 예측 신뢰성이 높았다. 따라서 QSAR 예측 신뢰성 향상을 위해 프로그램 복수적용이 필요함을 확인하였다. QSAR의 예측 정확도는 대상 화학물질의 구조에 따라 크게 상이함으로, QSAR 예측 결과에 대한 화학물질 구조 별 해석이 필요함을 확인하였다.
따라서 phenol과 amides 류 화학 물질에 대한 TOPKAT® 의 규제 목적활용은 어렵다는 것을 확인하였다.
민감도의 경우 OECD toolbox>TOPKAT® >Derek® 의 순서로 수치가 높았고, 특이도의 경우는 Derek® >OECD toolbox >TOPKAT® 의 순서로 수치가 높았다.
이번 연구는 다양한 분석조건을 설정하고 각 조건에 따른 기존 상용/공영화된 QSAR 프로그램의 예측 신뢰성을 분석하였다. 분석 결과들은 QSAR의 예측 값은 개별 적용의 경우 신뢰성이 낮으며, 화학물질 구조, 프로그램 종류, 복수 조합 여부 등에 따라크게 달라질 수 있음을 나타내었다. 앞서 말한 바와 같이 각 변수에 대한 심화연구를 통해 신뢰성에 영향을 주는 요인들을 적절히 통제하지 못 한다면 대체시험 법으로서 QSAR의 단독 활용은 한계가 있다고 판단된다.
삼종 QSAR 모델을 활용한 화학물질 독성 예측결과, TOPKAT® 의 등록 시험자료 대비 A 수치는 42.2% 로 나타났고, FP와 FN은 각각 47.3%과 10.4%로 확인되었다.
3%이었다. 시험 자료 상 유해성 분류 없음으로 분류된 물질 320종에 대한 분석결과 FP, A은각각 53.1, 46.9%로 나타났다(Table 4).
시험자료 상 GHS 분류 군 4로 분류된 34종 물질에 대한 TOPKAT® 예측 결과, FP, A, FN은 각각 12.5, 56.2, 31.3%이었다.
시험자료 상 GHS 분류군 1·2로분류된 물질에 대한 TOPKAT® 비교 결과, A은 33.3%, FN은 66.7%로 확인되었다.
GHS 분류기준에 따라 구체적으로 급성 경구독성 예측의 GHS 분류 카테고리 별 예측 정확도를 확인하였다(Table 5). 연구결과 기존 시험자료 대비 예측 일치율 A는 47.1%로 나타났다. 화학물질 규제 목적으로 중요하게 활용되는 FN의경우 8.
오류 발생 수준 분석결과 FP는 Derek® <TOPKAT® <OECD toolbox 순서로 수치가 낮았고, FN은 TOPKAT® < OECD toolbox<Derek® 순으로 수치가 낮았다.
오류 율을 분석한 결과 FN은 삼종 모두 유사하였으나, FP의경우 Derek® 의 음성자료를 양성자료로 잘 못 예측할 확률이 크게는 2배 정도 낮게 관찰되어, Derek®의 피부 과민성에 대한 예측 신뢰성이 다른 프로그램보다 다소 높은 것을 확인하였다.
오류 발생 수준 분석결과 FP는 Derek^® <TOPKAT^® <OECD toolbox 순서로 수치가 낮았고, FN은 TOPKAT^® < OECD toolbox<Derek^® 순으로 수치가 낮았다. 종합해볼 때 삼종 프로그램 모두 全 지표에서 고르게 높은 예측 신뢰성을 보이는 프로그램은 없었다. 양성을 정확하게 예측하는 능력과 시험자료 대비 일치율에서 Derek^® 의 신뢰성이 높은 반면 음성에 대한 예측 정확성은 OECD toolbox가 높았다.
본 연구는 기존 화학물질 독성 및 물리화학적 성질 예측에 활용되어온 QSAR 프로그램들의 예측 신뢰성 향상 방안 모색의 일환으로 QSAR 프로그램 복수 적용 연구를 수행하였다. 피부 과민성 시험자료가 있는 412종 화학물질에 대한 3종 QSAR 프로그램의 복수적용 결과 S는 87.0%로 개별 적용에 비해 신뢰도가 증가하였다. 화학물질 규제목적의 지표로 주요하게 활용되는 FN의 경우 4%로 감소하여 개별 QSAR예측 값에 비해 예측 신뢰도가 증가함을 확인하였다(Fig.
피부 과민성에 대한 삼 종 QSAR 프로그램 분석결과 개별 프로그램의 예측 일치 율(A)은 약 60% 이하의 값을 보였고 Derek® >OECD toolbox> TOPKAT® 순으로 일치 율이 높았다.
피부 자극성/부식성 시험결과가 있는 390종 화학 물질에 대한 TOPKAT® 예측 신뢰성 검토 결과, A, FP, FN, S, SP는 각각 57.2, 40.3, 2.6, 87.2, 49.7% 로 확인되었다.
피부 자극성/부식성, 눈 자극성/부식성, 피부 과민성에 관하여 TOPKAT® 의 구조 별 FP은 각각 평균 45.3% (22.2~68.8%), 63.6% (35.7~84.6%), 53.5% (26.7~75.0%)로 나타났다.
피부 자극성/부식성, 눈 자극성/부식성, 피부 과민성에 관하여 TOPKAT® 의 구조 별 특이도는 각각 평균 54.28% (31.3~77.8%), 36.4% (15.4~64.3%), 46.7% (25.0~73.3%)로 나타났다(Table 6, 7, 8).
피부 자극성/부식성, 눈 자극성/부식성, 피부 과민성에 관하여 TOPKAT®의 구조 별 FN은 각각 평균 13.74% (0~50.0%), 21.96% (0~50.0%), 51.1% (0~100.0%)로 나타났다 (Table 6, 7, 8).
피부 자극성/부식성에 관하여 Natural organics, Aliphatic amines, Esters, Amides류 화학물질 및 눈자극성/부식성 관련 phenol류 화학물질에 대하여 TOPKAT® 의 예측결과 민감도는 90.0~100.0%로 높게 나타났다.
1%로 나타났다. 화학물질 규제 목적으로 중요하게 활용되는 FN의경우 8.6%의 값을 보여 피부 과민성과 비교하여 낮은 오차율을 나타내었다. 기타 잘못된 양성은 44.
0%로 개별 적용에 비해 신뢰도가 증가하였다. 화학물질 규제목적의 지표로 주요하게 활용되는 FN의 경우 4%로 감소하여 개별 QSAR예측 값에 비해 예측 신뢰도가 증가함을 확인하였다(Fig. 1).

후속연구

따라서 TOPKAT® 의 예측 값을 해석할 때 구조 별 신뢰도 차이를 반영한 예측 값 보정이 필요하며 이와 관련한 추가연구가 필요하다고 판단된다.
상기한 결과는 QSAR 결과 값을 활용할 때 독성 종말점의 종류 및 분석지표를 고려해야 함을 의미한다. 또한, 본 연구에서의 프로그램 민감도 비교는 피부 과민성에 국한되어 있으므로 다른 독성 종말점에 대한 프로그램간 예측 신뢰성 차이를 추가 분석하여 각 프로그램의 차이를 보다 명확하게 규명할 필요성이 있다고 판단된다.
시험대상 물질에 관하여 삼종 QSAR 프로그램의 신뢰성을 분석하고 QSAR 프로그램 복수 적용 등의 방법을 통해, QSAR예측 신뢰성 향상 방안을 모색하였다. 본 연구 결과는 다양한 목적으로 화학물질의 유해성을 검토할 때 QSAR 활용을 위한 과학적 기초자료로서 활용이 예상된다.
분석 결과들은 QSAR의 예측 값은 개별 적용의 경우 신뢰성이 낮으며, 화학물질 구조, 프로그램 종류, 복수 조합 여부 등에 따라크게 달라질 수 있음을 나타내었다. 앞서 말한 바와 같이 각 변수에 대한 심화연구를 통해 신뢰성에 영향을 주는 요인들을 적절히 통제하지 못 한다면 대체시험 법으로서 QSAR의 단독 활용은 한계가 있다고 판단된다. 실제로 OECD는 대체시험법의 신뢰성을 향상시키기 위해 in vivo, in vitro 연구결과는 물론 QSAR, read-across, 독성반응경로(AOP: adverse outcome pathway)의 종합적인 적용을 수행하는 Integrated Approaches to Testing and Assessment (IATA)을 연구하고 있다 ⁸⁾ .

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	화학물질의 성질과 유해성에 관한 대체시험법 개발이 필요한 이유는 무엇인가?	5) 예로서, 화학물질등록평가법은 국내 유통되는 1 ton 이상 기존화학물질 및 100 kg 이상 신규화학물질을 제조·수입하는 자가 국가에 물리화학적 성질과 유해성에 관한 시험자료를 제출 하도록 의무화 하였다. 5)그러나, 현재 국내 유통되거나 유통된 적이 있는 화학물질의 수는 약 4만 여종에 이를 것으로 예상됨에도 불구하고, 국내 시험 자료 생산 연구기관의 수 및 국가기관 관리 인력은 법정업무를 수행하기에 부족한 상황이며, 시험자료 생산 비용도 산업체에 큰 부담이 될 것으로 예상된다. 6,7,8) 이에 따라, 국내 유통 화학물질에 대한 산업체와 관계 당국의 업무 효율을 증대시키기 위한 대체시험법 개발이 필요한 실정이다.
	QSAR 모델은 무엇인가?	Structure-activity relationship (SAR)/Quantitative structure-activity relationship (구조-활성관계: QSAR)모델은 화학물질의 물리화학적 성질 및 생물학적 활성을 구조에 기반하여 예측하는 수학적 모델의 일종 이다. QSAR는 화학물질의 특성 예측 시 기존 동물 실험 및 물리화학 실험에 비해 비용과 소요시간이 적게 들고, 동물희생을 줄일 수 있는 장점이 있어 효과적인 대체시험법으로 여겨지고 있다.
	QSAR의 장점은 무엇인가?	Structure-activity relationship (SAR)/Quantitative structure-activity relationship (구조-활성관계: QSAR)모델은 화학물질의 물리화학적 성질 및 생물학적 활성을 구조에 기반하여 예측하는 수학적 모델의 일종 이다. QSAR는 화학물질의 특성 예측 시 기존 동물 실험 및 물리화학 실험에 비해 비용과 소요시간이 적게 들고, 동물희생을 줄일 수 있는 장점이 있어 효과적인 대체시험법으로 여겨지고 있다. 9,10,11,12,13) 그러나, 여러 연구결과들이 QSAR 예측의 신뢰성이 높지 않다고 보고하고 있어 QSAR의 활용에 우려가 제기되고 있다.

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저자의 다른 논문 :

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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