OECD QSAR Application Toolbox를 이용한 화학물질의 건강유해성 및 생태독성 예측 Prediction of Human Health and Ecotoxicity of Chemical Substances Using the OECD QSAR Application Toolbox원문보기
Objectives: The OECD QSAR Application Toolbox was developed by the Organisation for Economic Cooperation and Development (OECD) to facilitate the practical use of QSAR approaches in regulatory contexts as well as to reduce the need for additional animal testing. In this study, human health and the e...
Objectives: The OECD QSAR Application Toolbox was developed by the Organisation for Economic Cooperation and Development (OECD) to facilitate the practical use of QSAR approaches in regulatory contexts as well as to reduce the need for additional animal testing. In this study, human health and the ecotoxicity of chemicals were predicted by applying the OECD QSAR Application Toolbox and the results were compared with experimental data in order to evaluate the applicability of this program. Methods: Read-across, trend analysis, and QSAR of OECD QSAR Application Toolbox were used for the prediction of toxicity. Results: The toxicity prediction was conducted on 6,354 chemicals for which toxicity data have been produced on the six endpoints of skin sensitization, skin irritation, eye irritation, mutagenicity, and acute toxicities of fish and Daphnia. From the total of 6,354, we obtained prediction results for 1,621 chemicals (25.5%). Conclusions: The predicted properties of mutagenicity, skin sensitization, and acute aquatic toxicities were reasonably good when compared with experimental data, but other endpoints were not due to the limitation of applicable chemical groups.
Objectives: The OECD QSAR Application Toolbox was developed by the Organisation for Economic Cooperation and Development (OECD) to facilitate the practical use of QSAR approaches in regulatory contexts as well as to reduce the need for additional animal testing. In this study, human health and the ecotoxicity of chemicals were predicted by applying the OECD QSAR Application Toolbox and the results were compared with experimental data in order to evaluate the applicability of this program. Methods: Read-across, trend analysis, and QSAR of OECD QSAR Application Toolbox were used for the prediction of toxicity. Results: The toxicity prediction was conducted on 6,354 chemicals for which toxicity data have been produced on the six endpoints of skin sensitization, skin irritation, eye irritation, mutagenicity, and acute toxicities of fish and Daphnia. From the total of 6,354, we obtained prediction results for 1,621 chemicals (25.5%). Conclusions: The predicted properties of mutagenicity, skin sensitization, and acute aquatic toxicities were reasonably good when compared with experimental data, but other endpoints were not due to the limitation of applicable chemical groups.
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문제 정의
본 연구는 법적 규제를 목적으로 하는 화학물질 평가에 있어서 OECD QSAR Application Toolbox의 활용 범위와 정확성을 검토하고자 변이원성, 피부과민성, 피부자극성, 눈자극성, 어류 및 물벼룩류에 대한 수생태독성이 평가된 일반화학물질 6,354 종을 대상으로 OECD QSAR Application Toolbox를 이용하여 해당 독성을 예측하고 이를 시험값과 비교하였다.
제안 방법
14) 독성값 예측과정은 화학물질 정보입력 → 프로파일링 → 독성항목 지정 → 카테고리 정의 → 데이터갭 채우기 → 분석 순으로 진행되었으며, 이 6단계 작업모듈에 따라 각 독성항목별로 Table 1과 같이 설정하여 예측을 수행하였다.
OECD QSAR Application Toolbox에 내장된 적절한 메커니즘과 데이터베이스를 각 독성항목에 따라 선택하고, 예측하고자 하는 독성항목에 대해 대상물질을 의미 있는 카테고리로 그룹핑하여 유사물질의 독성데이터로부터 대상물질에 대한 독성을 예측하였다. 데이터갭 채우기를 위해 Read-across 방법을 기본적으로 사용하였고, 비교적 실험값이 많은 보고된 생태독성의 경우는 Trend analysis 및 QSAR을 병행 하였다(Table 1).
건강 유해성은 예측 대상물질의 선정에 따라 총 5,472종의 물질에 대해 각 독성 항목별로 OECD QSAR Application Toolbox에 의한 예측을 실시하였다. 일부 독성항목의 경우에는 동일한 물질에 대해서도 사용된 프로파일러의 종류에 따라 예측 결과를 도출하지 못하는 경우도 있었다.
는 부여되어 있으나 OECD QSAR Application Toolbox의 데이터베이스에 물질 정보가 존재하지 않을 경우, 우선 EPA SRS(EPA Substance Registry System)에 등재된 SMILES 코드로 검색하였고, 만일 검색되지 않을 경우에는 OECD QSAR Application Toolbox의 “화학물질 정보입력” 모듈 중 “Drawing” 기능을 이용하여 해당 물질의 구조식에 따른 SMILES 코드를 도출하였다.
OECD QSAR Application Toolbox에 내장된 적절한 메커니즘과 데이터베이스를 각 독성항목에 따라 선택하고, 예측하고자 하는 독성항목에 대해 대상물질을 의미 있는 카테고리로 그룹핑하여 유사물질의 독성데이터로부터 대상물질에 대한 독성을 예측하였다. 데이터갭 채우기를 위해 Read-across 방법을 기본적으로 사용하였고, 비교적 실험값이 많은 보고된 생태독성의 경우는 Trend analysis 및 QSAR을 병행 하였다(Table 1). 또한, 예측 정확도를 검정하기 위해, 실제 독성평가 결과와 일치 여부로 정확도를 분석하였다.
데이터갭 채우기를 위해 Read-across 방법을 기본적으로 사용하였고, 비교적 실험값이 많은 보고된 생태독성의 경우는 Trend analysis 및 QSAR을 병행 하였다(Table 1). 또한, 예측 정확도를 검정하기 위해, 실제 독성평가 결과와 일치 여부로 정확도를 분석하였다. 생태독성의 경우, 대상물질의 독성을 화학물질의 분류 및 표지에 관한 세계조화시스템(GHS, Globally Harmonized System of Classification and Labeling Chemicals)에 따라 구분 1~4로 카테고리화하고 예측된 독성값이 해당 카테고리의 범위내인지 여부로 예측 정확도를 검정하였다.
또한, 예측 정확도를 검정하기 위해, 실제 독성평가 결과와 일치 여부로 정확도를 분석하였다. 생태독성의 경우, 대상물질의 독성을 화학물질의 분류 및 표지에 관한 세계조화시스템(GHS, Globally Harmonized System of Classification and Labeling Chemicals)에 따라 구분 1~4로 카테고리화하고 예측된 독성값이 해당 카테고리의 범위내인지 여부로 예측 정확도를 검정하였다. GHS 구분은 급·만성독성값, 분해성 그리고 생축적성으로 결정된다 (Table 5 각주).
수생태독성은 예측 대상물질의 선정에 따라 총 882종의 물질에 대해 각 독성 항목별로 OECD QSAR Application Toolbox을 이용하여 예측을 실시하였다. 그 결과 Table 2와 같이 684종의 물질에 대한 예측 결과를 얻을 수 있었고, 독성항목별로 어류 88.
어류 및 물벼룩의 시험값과 예측값을 각각 GHS 분류기준에 의해 분류한 후, 예측시 선택한 화학물질의 관능기에 따른 물질군 별로 예측도를 분석하였다(Table 6).
프로파일링 단계에서 “No binding”이거나, 유사구조물질이 없는 물질 그리고 카테고리 정의단계에서“Nth on target profiles”으로 확인된 물질은 예측 불가로 분류하였다.
화학물질 그룹별 OECD QSAR Application Toolbox의 예측능으로 알아보기위해, 건강영향 항목중 물질수가 가장 많은 변이원성을 대상으로 분석 하였다(Table 4). 예측된 825종의 화학물질 중 카테고리로 구분이 가능한 646종이 대상이 되었다.
대상 데이터
국립환경과학원에서 확보하고 있는 산업용 화학물질 총 6,354종에 대해 6가지 항목의 독성평가를 수행하여 생산한 독성값을 사용하였다 (Table 2). 독성 평가 항목은 변이원성,15) 피부자극성,16) 눈자극성,17)피부과민성,18) 급성어독성,19) 및 급성물벼룩독성20)이며, OECD 시험지침에 준하여 수행되었다.
화학물질 그룹별 OECD QSAR Application Toolbox의 예측능으로 알아보기위해, 건강영향 항목중 물질수가 가장 많은 변이원성을 대상으로 분석 하였다(Table 4). 예측된 825종의 화학물질 중 카테고리로 구분이 가능한 646종이 대상이 되었다. 그 결과 azo compounds(46.
이론/모형
국립환경과학원에서 확보하고 있는 산업용 화학물질 총 6,354종에 대해 6가지 항목의 독성평가를 수행하여 생산한 독성값을 사용하였다 (Table 2). 독성 평가 항목은 변이원성,15) 피부자극성,16) 눈자극성,17)피부과민성,18) 급성어독성,19) 및 급성물벼룩독성20)이며, OECD 시험지침에 준하여 수행되었다.
성능/효과
5%)의 순이었다. OECD QSAR Application Toolbox에 내장된 데이터가 충분한 변이원성과 피부 과민성의 경우 비교적 신뢰할 만한 결과를 얻을 수 있었다. 예측결과를 법적으로 활용하는데 있어서 실측값에 근접하게 예측하는 것 외에도 실측값보다 보수적으로 예측하는 것도 의미가 있다.
1%) 순으로 나타났다. 가양성와 일치율의 합산값이 높은 물질군을 살펴보면 어류의 경우 acrylates(90%), phenols(84.6%), esters(80.6%), polyphenols(77.8%), 물벼룩의 경우 neutral organics (88%), amides(82.4%), phenols(80.6%), polyphenols (80%) 순으로 높게 나타났다.
각 독성 항목별 대상물질에 대한 예측결과(Table 3), 변이원성(64.2%)이 시험값과 가장 높은 일치율을 보였으며, 피부자극성(50.0%)과 피부과민성(45.2%이 그 다음으로 높았다. 시험값이 음성인 결과를 양성으로 판정한 가양성의 경우는 피부과민성(49.
수생태독성은 예측 대상물질의 선정에 따라 총 882종의 물질에 대해 각 독성 항목별로 OECD QSAR Application Toolbox을 이용하여 예측을 실시하였다. 그 결과 Table 2와 같이 684종의 물질에 대한 예측 결과를 얻을 수 있었고, 독성항목별로 어류 88.2%, 물벼룩류 64.5%인 것으로 나타났다.
일부 독성항목의 경우에는 동일한 물질에 대해서도 사용된 프로파일러의 종류에 따라 예측 결과를 도출하지 못하는 경우도 있었다. 그 결과 Table 2와 같이 940종의 물질에 대한 예측 결과를 얻을 수있었고, 각각의 독성항목별로 최대 26.2%에서 최소 0.3%의 예측값을 얻을 수 있었다. 독성항목별로는 변이원성(26.
예측된 825종의 화학물질 중 카테고리로 구분이 가능한 646종이 대상이 되었다. 그 결과 azo compounds(46.4%), quinones(37.5%), amines (31.6%), halocarbons(31.5%), epoxides(28.6%)를 제외한 대부분의 물질군에서 50% 이상의 높은 일치율이 나타났다. 또한, 상기의 물질군을 대상으로 가양성과 일치율의 비율 합계가 82.
독성 시험 자료가 확보된 6,354종(건강유해성 5,472종과 수생태독성 882종)의 화학물질을 대상으로 건강유해성 및 수생태독성의 6가지 항목에 대하여 독성 예측을 수행하여 건강유해성 940종과 수생생태 독성 684종의 물질에 대하여 결과를 도출할 수 있 었다(Table 2).
6%)를 제외한 대부분의 물질군에서 50% 이상의 높은 일치율이 나타났다. 또한, 상기의 물질군을 대상으로 가양성과 일치율의 비율 합계가 82.6~100%의 범위 내인 것으로 나타났다. Aromatic amine의 경우 기존 연구와 유사한 예측 일치율을 보였다.
본 연구를 통해 다음과 같은 결론을 도출하였다. 먼저, 건강유해성 중 변이원성과 피부과민성에 대해서는 OECD QSAR Application Toolbox의 예측능이 상대적으로 높게 나타났다. 그러나 피부자극성 및 눈자극성에 대해서는 예측능이 현저히 낮아, 이들 독성항목에 대해서는 추가적인 QSAR 개발이 필요하다.
5%가 시험값과 일치하였다. 시험값과 예측값에 의한 분류결과가 일치하지 않는 가양성과 가음성의 경우, 각 구분별로 42.5~70.9%, 0.0~33.3%인 것으로 나타났다. 가 양성의 평균값은 물벼룩이 어류보다 다소 높았고, 가음성은 어류에서 조금 더 높은 것으로 나타났다.
2%이 그 다음으로 높았다. 시험값이 음성인 결과를 양성으로 판정한 가양성의 경우는 피부과민성(49.3%), 피부자극성(34.3%), 변이원성(28.8%) 그리고 시험값이 양성인 결과를 음성으로 판정한 가음성은 눈자극성(25.0%), 피부자극성(20.0%), 변이원성(6.9%), 피부 과민성(5.5%)의 순이었다. OECD QSAR Application Toolbox에 내장된 데이터가 충분한 변이원성과 피부 과민성의 경우 비교적 신뢰할 만한 결과를 얻을 수 있었다.
전체 물질군 중에서 해당 물질수가 최소 5개 이상이면서 예측결과의 일치율이 높은 물질 군을 살펴보면, 어류의 경우 phenols(79.5%), neutral organics(54.8%), aliphatic amines(47.5%), anilines (46.4%), esters(44.4%), polyphenols(44.4%), 물벼룩의 경우 esters(69.6%), aliphatic amines(66.7%), neutral organics(66.0%), phenols(58.1%), polyphenols (50.0%), amides(47.1%) 순으로 나타났다.
후속연구
먼저, 건강유해성 중 변이원성과 피부과민성에 대해서는 OECD QSAR Application Toolbox의 예측능이 상대적으로 높게 나타났다. 그러나 피부자극성 및 눈자극성에 대해서는 예측능이 현저히 낮아, 이들 독성항목에 대해서는 추가적인 QSAR 개발이 필요하다. 다음으로 수생태독성은 GHS 분류를 기초로 예측능을 검토한 결과, 급성어독성 및 급성물벼룩독성에 대해서 예측능이 모두 높게 나타났지만, 법적 유독물 지정기준에 해당하는 구분1에서의 예측능 향상이 필요하다.
2%로 높은 예측률이라 할 수 있다. 다만, 현재 유해화학물질관리법 유독물 지정기준 중수생태독성에 대한 cut off 값인 구분 1에 해당하는 예측능 향상이 필요할 것이며, 보완적으로는 OECD 에서 권장하는 대로 복수의 QSAR 방법을 활용하며 예측능을 향상시키는 방법도 고려되어야 한다.
그러나 피부자극성 및 눈자극성에 대해서는 예측능이 현저히 낮아, 이들 독성항목에 대해서는 추가적인 QSAR 개발이 필요하다. 다음으로 수생태독성은 GHS 분류를 기초로 예측능을 검토한 결과, 급성어독성 및 급성물벼룩독성에 대해서 예측능이 모두 높게 나타났지만, 법적 유독물 지정기준에 해당하는 구분1에서의 예측능 향상이 필요하다. 또한, 일부 화학물질 물질군에 대해서 높은 예측능이 확인되었지만, 예측능이 낮은 물질군도 있어, 현재로써는 OECD QSAR Application Toolbox를 활용하여 평가하는데 신중을 기해야 할것으로 보인다.
다음으로 수생태독성은 GHS 분류를 기초로 예측능을 검토한 결과, 급성어독성 및 급성물벼룩독성에 대해서 예측능이 모두 높게 나타났지만, 법적 유독물 지정기준에 해당하는 구분1에서의 예측능 향상이 필요하다. 또한, 일부 화학물질 물질군에 대해서 높은 예측능이 확인되었지만, 예측능이 낮은 물질군도 있어, 현재로써는 OECD QSAR Application Toolbox를 활용하여 평가하는데 신중을 기해야 할것으로 보인다. 지금까지 내려진 결론으로 미루어 볼때, OECD QSAR Application Toolbox의 적용 범위를 확대하기 위해서는 예측능이 낮은 물질군에 대한 세부 카테고리와 QSAR 개발이 필요한 것으로 판단된다.
9% 정확도)와 유사하였다. 위 결과로 미루어 볼 때, 상기 물질군에 대해서는 OECD QSAR Application Toolbox의 예측 결과가 양호한 성적인 것으로 나타났으나, 예측율이 낮은 물질군에 대해서는 관련 데이터 또는 메카니즘이 보강되어야 하며, 궁극적으로는 이들 물질군에 대해서는 해당 applicability domain에 대한 QSAR 개발이 필요할 것으로 판단된다.
마지막으로, 비시험적 방법을 이용하여 화학물질을 관리해야 한다는 큰 흐름에 따라, 많은 시간, 노력 그리고 비용을 투자하여 OECD QSAR Application Toolbox를 개발되었으나, 그 활용성을 검정한 연구 보고의 사례가 적을 뿐만 아니라, 수십 에서 수백 종의 화학물질로 검정되어 확고한 결론을 짓기에는 부족한 실정이다. 이러한 측면에서 볼 때, 6,300여 종의 화학물질을 대상으로 도출된 본 연구의 결과는 OECD QSAR Application Toolbox의 활용성을 심도있게 검정한 사례가 될 것이며, 향후 이 프로그램의 개선에 기여가 될 것으로 여겨진다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
OECD QSAR Application Toolbox 개발목적은?
OECD에서는 법적 규제 목적으로 정부, 산업체 및 기타 실무자가 화학물질의 유해성 평가를 위한 독성및 수생태독성의 누락된 데이터를 예측하는데 QSAR 을 활용할 수 있도록 하기 위해서 OECD QSAR Application Toolbox를 개발하였다.14) OECD QSAR Application Toolbox는 다양한 법적 규제에서 일반 적으로 쓰이는 평가항목에 대한 예측과 더불어 예측된 데이터의 해석에 대한 지침을 함께 제공한다.
OECD QSAR Application Toolbox의 독성값 예측과정은?
0이다.14) 독성값 예측과정은 화학물질 정보입력 → 프로파일링 → 독성항목 지정 → 카테고리 정의 → 데이터갭 채우기 → 분석 순으로 진행되었으며, 이 6단계 작업모듈에 따라 각 독성항목별로 Table 1과 같이 설정하여 예측을 수행하였다.
QSAR은 무엇인가?
현재 QSAR, Read-across 및 Categorization은 화학물질 관리를 위해 가장 보편적으로 사용되고 있다.2,5-12) QSAR은 물질의 구조와 생리활성간의 정량적 상관관계를 나타내는 방법으로서, 유사한 화합물은 서로 유사한 물성 또는 독성을 갖는다는 전제하에 해당 화학물질의 범주를 이해하고 가장 투명하고 적절한 분자표현자(molecular descriptor)와 관찰점(endpoint) 을 이용하여 활성인 물질과 비활성인 물질을 가려내기 위해 사용되고 있는 모델이다. 여기서 말하는 분자표현자는 분자를 설명하는 인자로서 분자량, 수용해도, 옥탄올-물 분배계수와 같은 물리화학적 성질뿐 아니라, 2차원 또는 3차원적인 구조적 인자, 전기적, 자기적인 특성, 양자학적인 인자, 열역학적 인자 등의 화학물질의 특정 구조와 상호 연관관계를 나타내는 수치로써 화학물질의 구조적인 특징을 나타낸다고 볼 수 있다.
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