[논문]혼합용매에 대한 니페디핀의 용해도와 반용매 결정화

강미영; 여상도

doi:10.9713/kcer.2020.58.1.92

혼합용매에 대한 니페디핀의 용해도와 반용매 결정화
Solubility of Nifedipine in Mixed Solvents and Antisolvent Crystallization 원문보기

Korean chemical engineering research = 화학공학, v.58 no.1, 2020년, pp.92 - 97

강미영 (다이텍 연구원) , 여상도 (경북대학교 공과대학 화학공학과)

초록
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본 연구에서는 제약성분인 니페디핀이 세 종류의 혼합용매에 녹는 용해도를 측정하였다. 또한 용매(아세톤, DMF, 메틸렌클로라이드)에 녹아 있는 니페디핀을 반용매(물, 헥산, 이산화탄소)를 사용하여 결정화하였고, 생성된 결정입자의 외형, 크기, 용융점 등을 측정하였다. 혼합용매로는 아세톤+물, DMF+물, 메틸렌클로라이드+헥산 혼합물이 사용되었으며, 세 혼합용매에서 모두 반용매의 비율이 증가할수록 니페디핀의 용해도가 감소하였다. 아세톤+물의 경우에는 이 혼합물의 밀도 비이상성 현상에 기인한 용해도 최대값을 나타낸 반면, 나머지 두 혼합용매에서는 이 현상이 나타나지 않았다. 반용매 결정화에 의해 생성된 니페디핀 결정의 외형은 용매와 반용매의 종류에 따라 칼날형, 입자형, 프리즘형 등으로 변화하였으며, 입자의 크기는 원재료에 비해 매우 감소하였다. 니페디핀 원재료 입자의 평균크기는 33 ㎛였으며, 결정화된 입자의 평균크기는 11.6~69.8 ㎛의 범위에 있었다. 결정화된 모든 니페디핀 입자는 동일한 열분석 결과를 보여주었으며, 이 결과는 용매와 반용매의 변화에 의해 영향 받지 않았다.

Abstract ▼ AI-Helper

In this study, the solubilities of a pharmaceutical compound, nifedipine, in three mixed solvents were determined. In addition, the nifedipine, that was dissolved in solvents (acetone, DMF, methylene chloride), was recrystallized using antisolvents (water, hexane, carbon dioxide) The external shape, size, and melting point of the crystallized nifedipine were measured. As the mixed solvents, acetone+water, DMF+water, and methylene chloride+hexane were used, and the solubility of nifedipine decreased with increasing antisolvent concentrations in the mixtures. In case of acetone+water, the solubility maximum was observed due to the density anomaly of the mixture, and this phenomenon was not observed in other systems. The crystallized nifedipine particles exhibited the bladed, equant, and prismatic habits, and the particles size was significantly reduced compared to the raw material. The average particle size of raw nifedipine was 337 ㎛, and the size of crystallized particles was in the range of 11.6~69.8 ㎛. All the crystallized nifedipine particles had the same thermal behavior and this result was not influenced by the change of solvent and antisolvent.

주제어

표/그림 (6)

표 Table 1. Physico-chemical properties of nifedipine
그림 Fig. 1. Experimental apparatus for the antisolvent crystallization.
그림 Fig. 2. Solubility of nifedipine in the three solvent+antisolvent mix-tures.
그림 Fig. 3. SEM photomicrographs of nifedipine particles that crystallized from various solvent+antisolvent mixtures.
그림 Fig. 4. Average particle size of nifedipine that crystallized from various solvent+antisolvent mixtures.
그림 Fig. 5. DSC thermograms of nifedipine that crystallized from various solvent+antisolvent mixtures.

AI 본문요약
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제안 방법

결정조에는 항온조가 부착되어 있고, 용액주입기에는 주입속도를 조절할 수 밸브가 장착되어 있다. 결정화 실험에 앞서, 용매+반용매로 구성된 혼합용매에 대한 니페디핀의 용해도를 측정하였다. 이 측정을 수행하기 위해 먼저 용매와 반용매를 각각 일정한 비율로 혼합한 혼합용매를 조제하였다.
본 연구에서는 제약성분인 니페디핀이 세 종류의 용매+반용매 혼합물인 아세톤+물, DMF+물, 메틸렌클로라이드+헥산 혼합용매에 녹은 용해도를 측정하였다. 또한 용매(아세톤, DMF, 메틸렌클로라이드)에 녹아 있는 니페디핀을 반용매(물, 헥산, 이산화탄소)를 사용하여 결정화하였고, 생성된 결정입자의 외형, 크기, 용융점 등을 측정하였다. 니페디핀용해도의경우세혼합용매에서모두반용매의 비율이증가할수록그용해도가감소하였고, 온도의증가에따라서는 모든 경우에 용해도가 증가하였다.
반용매 결정화 실험은 니페디핀 용액과 반용매를 혼합함으로써 이루어졌다. 이실험을위하여먼저 0.
혼합용매로는 아세톤+물, DMF (dimethyl formamide)+물, 메틸렌클로라이드+헥산 등이 사용되었고, 용해도를 측정한 다음 이들 혼합용매로부터 니페디핀을결정화하는 실험을 수행하였다. 반용매가 기체인 경우에 생성되는 결정의 형태를 살펴보기 위하여 이산화탄소를 반용매로 사용하는 실험도 추가적으로 실시하였다.
본 연구에서는 반용매로 이산화탄소를 사용하는 실험도 수행하였다. 실험에 사용된 실험장치와 방법은 문헌[8]에 게재된 바와 같다.
본 연구에서는 제약성분인 니페디핀이 세 종류의 용매+반용매 혼합물인 아세톤+물, DMF+물, 메틸렌클로라이드+헥산 혼합용매에 녹은 용해도를 측정하였다. 또한 용매(아세톤, DMF, 메틸렌클로라이드)에 녹아 있는 니페디핀을 반용매(물, 헥산, 이산화탄소)를 사용하여 결정화하였고, 생성된 결정입자의 외형, 크기, 용융점 등을 측정하였다.
본연구에서는 반용매 결정화 기술을 사용하여니페디핀(nifedipine)[7]을 재결정화하였다. 니페디핀은 혈압강하를 목적으로 사용하는 항고혈압 제약성분이다.
니페디핀은 혈압강하를 목적으로 사용하는 항고혈압 제약성분이다. 실험에서는 니페디핀을 재결정화하기에 앞서, 용매와반용매를일정비율로섞은혼합용매에대한니페디핀의 용해도를 측정하였다. 혼합용매로는 아세톤+물, DMF (dimethyl formamide)+물, 메틸렌클로라이드+헥산 등이 사용되었고, 용해도를 측정한 다음 이들 혼합용매로부터 니페디핀을결정화하는 실험을 수행하였다.
실험이 완료되면 결정조에서 이산화탄소와 용매를 제거한 후 니페디핀 입자를 채취하였다. 실험을 통해 얻어진 니페디핀 결정입자는 전자현미경(SEM)과 열분석기(Differential Scanning Calorimeter, DSC)를 사용해 분석하였다.
혼합용매의 조성은 용매의 비율이 100-60 vol%가 되도록 조제하였다. 용해도를 측정하기 위해서, 먼저 알고 있는 질량의 니페디핀을 플라스크에 투입한 다음 혼합용매를 천천히 가하였다. 혼합용매가 가해지는 동안 교반과 함께 니페디핀이 용해 되는지를 관찰하였고 완전히 용해될 때까지 가해진 혼합용매의 양을 기록하였다.
결정화 실험에 앞서, 용매+반용매로 구성된 혼합용매에 대한 니페디핀의 용해도를 측정하였다. 이 측정을 수행하기 위해 먼저 용매와 반용매를 각각 일정한 비율로 혼합한 혼합용매를 조제하였다. 용매로는 아세톤, DMF, 메틸렌클로라이드가 사용되었으며, 반용매로는 물과 헥산이 사용되었다.
혼합용매가 가해지는 동안 교반과 함께 니페디핀이 용해 되는지를 관찰하였고 완전히 용해될 때까지 가해진 혼합용매의 양을 기록하였다. 이 혼합용매의 양과 초기에 투입된 니페디핀의 양을 통해 용해도를 계산하였다.
용해도를 측정하기 위해서, 먼저 알고 있는 질량의 니페디핀을 플라스크에 투입한 다음 혼합용매를 천천히 가하였다. 혼합용매가 가해지는 동안 교반과 함께 니페디핀이 용해 되는지를 관찰하였고 완전히 용해될 때까지 가해진 혼합용매의 양을 기록하였다. 이 혼합용매의 양과 초기에 투입된 니페디핀의 양을 통해 용해도를 계산하였다.
실험에서는 니페디핀을 재결정화하기에 앞서, 용매와반용매를일정비율로섞은혼합용매에대한니페디핀의 용해도를 측정하였다. 혼합용매로는 아세톤+물, DMF (dimethyl formamide)+물, 메틸렌클로라이드+헥산 등이 사용되었고, 용해도를 측정한 다음 이들 혼합용매로부터 니페디핀을결정화하는 실험을 수행하였다. 반용매가 기체인 경우에 생성되는 결정의 형태를 살펴보기 위하여 이산화탄소를 반용매로 사용하는 실험도 추가적으로 실시하였다.

대상 데이터

이 측정을 수행하기 위해 먼저 용매와 반용매를 각각 일정한 비율로 혼합한 혼합용매를 조제하였다. 용매로는 아세톤, DMF, 메틸렌클로라이드가 사용되었으며, 반용매로는 물과 헥산이 사용되었다. 그 조합으로는 아세톤+물, DMF+물, 메틸렌클로라이드+헥산으로 구성된 혼합용매를 만들었다.
에서 구입하였고, 반용매로 사용된 헥산도 같은 회사에서 구입하였다. 이산화탄소는 대성가스에서 구입하였다. 실험에서 사용된 상기 물질들은 별도의 정제과정을 거치지않고사용되었다.

데이터처리

4는 원재료와 결정화된 니페디핀의 평균입자 크기를 보여주고 있다. 입자 크기는 Fig. 3의 SEM 사진에 있는 입자의 이미지 크기를 직접 측정하여 그 평균값을 계산함으로써 구하였다. 니페디핀 원재료 입자의 평균크기는 337 µm였으며, 결정화된 입자의 평균크기는 용매+반용매의 조합에 따라 11.

성능/효과

용매와 반용매의 조합이 메틸렌클로라이드+헥산인 경우는 규칙적 입자형(equant)의 외형을 나타내었으며(Fig. 3(D)), 메틸렌클로라이드+이산화탄소인 경우는 일정한 각을 가진 프리즘형(prismatic)의 모양을 보였다(Fig. 3(E)).
결론적으로 Fig. 1은 순수 용매인 아세톤, DMF, 메틸렌클로라이드에 대한 니페디핀의 용해도가 반용매를 첨가함으로써 지속적으로 감소한다는 것을 실험적으로 입증한 결과이다. 따라서 이 결과를 바탕으로 니페디핀 용액과 반용매를 혼합함으로써 니페디핀을 석출하는 반용매 결정화 실험을 수행할 수 있었다.
또한 용매(아세톤, DMF, 메틸렌클로라이드)에 녹아 있는 니페디핀을 반용매(물, 헥산, 이산화탄소)를 사용하여 결정화하였고, 생성된 결정입자의 외형, 크기, 용융점 등을 측정하였다. 니페디핀용해도의경우세혼합용매에서모두반용매의 비율이증가할수록그용해도가감소하였고, 온도의증가에따라서는 모든 경우에 용해도가 증가하였다. 아세톤+물 혼합용매의 경우에는 밀도 비이상성에 기인한 용해도 최대값을 나타낸 반면, 나머지 두 혼합용매에서는 이 현상이 나타나지 않았다.
5에서 니페디핀의 용융점에 해당하는 피크 이외의 다른 피크는 모든 시료에서 보이지 않았다. 따라서 본 연구에서 취급된 원재료를 포함한 모든 결정화된 니페디핀은 동일한 열분석 결과를 보였으며, 용매와 반용매의 변화에 의해 그 열분석 결과는 영향을 받지 않았다.
1은 순수 용매인 아세톤, DMF, 메틸렌클로라이드에 대한 니페디핀의 용해도가 반용매를 첨가함으로써 지속적으로 감소한다는 것을 실험적으로 입증한 결과이다. 따라서 이 결과를 바탕으로 니페디핀 용액과 반용매를 혼합함으로써 니페디핀을 석출하는 반용매 결정화 실험을 수행할 수 있었다.
아세톤+물 혼합용매의 경우에는 밀도 비이상성에 기인한 용해도 최대값을 나타낸 반면, 나머지 두 혼합용매에서는 이 현상이 나타나지 않았다. 반용매 결정화에 의해 생성된 니페디핀 결정의 외형은 용매와 반용매의 종류에 따라 칼날형, 입자형, 프리즘형 등으로 변화하였고, 입자의 크기는 큰 폭으로 감소하였다. 니페디핀 원재료 입자의 평균크기는 337 µm였으며, 결정화된 입자의 평균크기는 11.
결정의 습성은 용액에 존재하는 제약성분의 분자가 기존하는 고체 결정면의 어느 표면으로 전달되어 결합하느냐에 달려 있는데, 이 과정은 용액의 물성이 바뀌면 충분히 변화할 수 있다. 본 연구의 결과는 니페디핀 결정이 성장하는 환경인 용매와 반용매의 변화에 따라 서로 다른 결정습성을 가진다는 것을 보여주고 있다. 이러한 결과는 주어진 제약성분의 입자 외형을 원하는 형태로 만들기 위해, 결정화에 사용되는 혼합용매의 조합을 실험적 방법을 통해 선택할 수 있다는 사실을 말해준다.
혼합용매 내에 있는 용매의 농도는 100-60 vol%로 변화시켰고, 용해도는 298~318 K의 온도범위에서 측정되었다. 실험결과, 세 경우 모두 혼합용매 내에 반용매의 비율이 증가할수록 니페디핀의 용해도가 감소하는 경향을 보였다. 용해도에 대한 온도의 영향으로는 모든 실험에서 온도가 증가하면 용해도도 같이 증가하였다.
이 결과로부터 DMF+물과 메틸렌클로라이드+헥산 혼합물의 밀도는 아세톤+물 혼합용매일 때와는 달리 두 순수 용매의 밀도와 선형적인 관계에 있다는 사실을 유추할 수 있다. 온도의 변화는 두 경우 모두 용해도에 큰 영향을 주었으며, Fig. 2(A)와 유사하게 고온으로 갈수록 용해도가 증가하는 경향을 보였다. 그러나 Fig.
이 두 혼합용매의 경우에는 순수용매일 때 용해도가 가장 컸으며, 반용매의 비율이 증가할수록 점차적으로 용해도가 감소하였다. 이 결과로부터 DMF+물과 메틸렌클로라이드+헥산 혼합물의 밀도는 아세톤+물 혼합용매일 때와는 달리 두 순수 용매의 밀도와 선형적인 관계에 있다는 사실을 유추할 수 있다. 온도의 변화는 두 경우 모두 용해도에 큰 영향을 주었으며, Fig.
2(B)와 2(C)에 나타나 있는 DMF+물, 메틸렌클로라이드+헥산 혼합물에 대한 니페디핀의 용해도 곡선에서는 최대값이 관찰되지 않았다. 이 두 혼합용매의 경우에는 순수용매일 때 용해도가 가장 컸으며, 반용매의 비율이 증가할수록 점차적으로 용해도가 감소하였다. 이 결과로부터 DMF+물과 메틸렌클로라이드+헥산 혼합물의 밀도는 아세톤+물 혼합용매일 때와는 달리 두 순수 용매의 밀도와 선형적인 관계에 있다는 사실을 유추할 수 있다.
2(A)는 아세톤+물 혼합용액에 대한 용해도를 나타내고 있는데, 이때는 니페디핀의 용해도가 최대값 이 되는 지점이 존재하였다. 혼합용매 내에 아세톤의 비율이 약 95 vol%가 되는 지점에서 최대 용해도를 보인 다음, 물의 비율이 증가함에 따라 용해도가 지속적으로 감소하였다. 이 경향은 모든 온도에서 일관되게 나타났다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	반용매 결정화 기술이란?	반용매 결정화 기술은 액체 용매에 녹아 있는 용질인 제약성분을 석출시키기 위하여 반용매를 용액과 혼합시키는 것을 말한다. 반용매의 역할은 용액에 첨가됨으로써 용질의 용해도를 감소시키고 과포화를 유발하여 결정의 핵화를 유도하는 것이다.
	반용매 결정화 기술의 주된 원리는?	반용매 결정화 기술의 주된 원리는 용매와 반용매의 혼합에 따른 용질의 용해도 감소이다. 녹아 있던 용질은 용해도 감소로 인해 결정화되어 석출된다.
	반용매 결정화기술이 미립자의 형태로 생산되어야 하는 고체상의 제약성분 결정화에 많이 사용되고 있는 이유는?	따라서 반용매 결정화는 제약성분과 같이 열변성이 우려되는 물질의 결정화에 적합하다. 특히 이 기술은 생성되는 입자의 크기를 감소시키고 그 형상을 크게 변화시킬 수 있기 때문에, 미립자의 형태로 생산되어야 하는 고체상의 제약성분 결정화에 많이 사용되고 있다. 또한 반용매 결정화는 미립자를 생산하기 위해 사용되는 분쇄나 파쇄 등에서 발생할 수 있는 마찰에 의한 변질 우려를 불식시키기 때문에, 생물학적 활성을 유지해야 하는 물질의 미립자화에 적합하다.

참고문헌 (12)

Tulcidas, A., Nascimento, S., Santos, B., Alvarez, C., Pawlowski, S. and Rocha, F., "Statistical Methodology for Scale-up of an Anti-solvent Crystallization Process in the Pharmaceutical Industry," Sep. Purif. Technol., 213, 56-62(2019).

상세보기
Crisp, J. L., Dann, S. E. and Blatchford, C. G., "Antisolvent Crystallization of Pharmaceutical Excipients from Aqueous Solutions and the Use of Preferred Orientation in Phase Identification by Powder X-ray Diffraction," Europ. J. Pharm. Sci., 42, 568-577(2011).

상세보기
Kim, H.-J. and Yeo, S.-D., "Liquid Antisolvent Crystallization of Griseofulvin from Organic Solutions," Chem. Eng. Res. Des., 97, 68-76(2015).

상세보기
Esfandiari, N., "Production of Micro and Nano Particles of Pharmaceutical by Supercritical Carbon Dioxide," J. Supercrit. Fluids. 100, 129-141(2015).

상세보기
Rossmann, M., Braeuer, A. and Schluecker, E., "Supercritical Antisolvent Micronization of PVP and Ibuprofen Sodium towards Tailored Solid Dispersions," J. Supercrit. Fluids, 89, 16-27(2014).

상세보기
Caputo, G., Adami, R. and Reverchon, E., "Supercritical Fluid Crystallization of Adipic Acid using Urea as Habit Modifier," Cryst. Growth Des., 8, 2707-2715(2008).

상세보기
Knez, Z., Skerget, M., Sencar-Bozic, P. and Rizner, A., "Solubility of Nifedipine and Nitrendipine in Supercritical $CO_2$ ," J. Chem. Eng. Data, 40, 216-220(1995).

상세보기
Kim, S.-H., Kim, H.-J. and Yeo, S.-D., "Crystallization of Silibinin from Organic Solutions using Supercritical and Aqueous Solvents," J. Supercrit. Fluids, 85, 102-109(2014).

상세보기
Granberg, R. A., Bloch, D. G. and Rasmuson, A. C., "Crystallization of Paracetamol in Acetone-Water Mixtures," J. Crystal Growth, 198, 1287-1293(1999).
Kim, H.-J. and Yeo, S-D., "Liquid Antisolvent Crystallization of Griseofulvin from Organic Solutions," Chem. Eng. Res. Des., 97, 68-76(2015).

상세보기
Budavari, S., O'Neil, M., Smith, A., Heckelman, P. and Kinneary, J., The Merck Index, Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ (1996).
Ford, J. L. and Timmins, P., Pharmaceutical Thermal Analysis, Ellis Horwood Lit., Chichester, West Sussex(1989).

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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