결정화(Crystallization)는 정제 공정 기술 분야 중의 한 가지로 액체 혹은 균일 상의 기체와 같은 유동성 매질로부터 고체상인 결정(Crystal)을 얻는 것을 말한다. 결정화 공정은 단순한 구조의 설비를 이용하여 목표하는 성분의 결정 형태와 크기, 입도 분포를 제어하여 품질을 향상할 수 있는 가장 일반적인 방법 이다. 결정의 입도를 조절하는 방법에는 crushing, grinding, bead beating 등의 기계적인 분쇄방법과 재결정화하는 방법이 있는데, 물리적인 방법을 통한 분쇄는 공정이 간단하고, 대량생산이 용이하다는 장점이 있으나 조절 가능한 입도의 범위가 한정적이고, 고른 분쇄가 어려워 입도의 분포 반경이 넓다. 또한, 열과 충격을 수반하기 때문에 결정 형상이 변형될 가능성이 있을뿐더러 열에 의한 물성 변화가 쉽게 일어나는 제품에 적용하기에는 부적합하다. 반면 결정화 공정은 기술적인 특성상 물성 변화 없이 최종 생산물의 형태와 입도의 분포뿐만 아니라 이성질체까지 조절∙수득할 수 있고, 단순한 조작으로 대량의 제품을 한 번에 생산할 수 있다는 장점이 있다. 결정화는 그 방법에 따라 일반적으로 증발(evaporation), 냉각(cooling), 반용매(antisolvent)의 세 가지 형태로 나누어진다. 증발은 ...
결정화(Crystallization)는 정제 공정 기술 분야 중의 한 가지로 액체 혹은 균일 상의 기체와 같은 유동성 매질로부터 고체상인 결정(Crystal)을 얻는 것을 말한다. 결정화 공정은 단순한 구조의 설비를 이용하여 목표하는 성분의 결정 형태와 크기, 입도 분포를 제어하여 품질을 향상할 수 있는 가장 일반적인 방법 이다. 결정의 입도를 조절하는 방법에는 crushing, grinding, bead beating 등의 기계적인 분쇄방법과 재결정화하는 방법이 있는데, 물리적인 방법을 통한 분쇄는 공정이 간단하고, 대량생산이 용이하다는 장점이 있으나 조절 가능한 입도의 범위가 한정적이고, 고른 분쇄가 어려워 입도의 분포 반경이 넓다. 또한, 열과 충격을 수반하기 때문에 결정 형상이 변형될 가능성이 있을뿐더러 열에 의한 물성 변화가 쉽게 일어나는 제품에 적용하기에는 부적합하다. 반면 결정화 공정은 기술적인 특성상 물성 변화 없이 최종 생산물의 형태와 입도의 분포뿐만 아니라 이성질체까지 조절∙수득할 수 있고, 단순한 조작으로 대량의 제품을 한 번에 생산할 수 있다는 장점이 있다. 결정화는 그 방법에 따라 일반적으로 증발(evaporation), 냉각(cooling), 반용매(antisolvent)의 세 가지 형태로 나누어진다. 증발은 용질의 용해도가 온도의 영향을 거의 받지 않는 암모늄이나 염화나트륨 같은 경우에 용질이 녹아있는 용매를 단순히 증발시킴으로써 과포화를 유도하여 용질을 결정화한다. 냉각은 용액 온도를 낮추어 용질에 대한 용매의 용해도를 낮추는 방법으로 용액의 과포화를 유도하는 방법이다. 이 방법은 주로 용해도가 온도에 비례하는 경우인 벤조산(C6H5COOH), 클로로벤젠(C6H5Cl) 등의 유기 합성물의 생산에 사용된다. 마지막으로 반용매 결정화는 용매와 혼합이 가능하고 용질에 대한 용해도가 거의 없는 반용매라는 제3의 용매를 이용하여 용질을 포함한 용액에 반용매를 혼합하면 용질이 반용매에 대한 불용성으로 석출되는 방식이다. 반용매법은 공정과정에서 가열 또는 냉각 과정이 없어 열에 민감한 물질인 폭약, 고분자, 제약성분 등에 적합하다. 또한, 다른 결정화 방법보다 에너지의 소비가 적으며 고농도의 용액에 적용할 수 있다는 장점이 있다. 반용매로는 주로 액체나 기체, 초임계유체가 사용되고 있으며 용매와 반용매의 선택에 따라 최종 생산물을 조절할 수 있다. 일반적으로 반용매 결정화 기술에서는 용질의 성분이 친수성(hydrophilic)일 때 알코올을 함유한 유기용매를 용매를 반용매로 사용하고, 소수성(hydrophobic)일 경우 물을 사용한다. 특히, 제약산업에서 물은 일반적으로 소수성의 제품이 많은 약제 성분을 용질을 다룰 때 용질에 대한 용해도를 거의 가지지 않고, 높은 극성(polarity)과 큰 유전 상수(dielectric constant)를 가지고 있어 극성이 큰 유기 용매와 쉽게 혼합할 수 있고, 친환경성을 갖추고 있어 처리가 용이하기에 가장 선호하는 반용매이다. 약제 성분의 재결정화는 성분의 입자의 크기와 분포를 조절하는 것으로 입자의 표면적을 조절함으로써 약물 용출 속도 조절을 통한 약물 전달 시스템(drug delivery system, DDS)에 변화를 줄 수 있어 고체상의 약제에 부가가치를 더할 수 있다.[16] 하지만 분자배열이 복잡하고, 분자량이 큰 제약성분들은 결정화 과정에서 물리∙화학적 응집(agglomeration)이 발생하는 경우가 있고, 이 경우 약제의 용출속도에 영향을 미쳐 효능이 저하될 수 있다. 일반적으로 응집 현상을 해결함과 동시에 미세 입자 제조를 위해 핵 형성(nucleation)-결정 성장(particle growth) 과정에서 초음파를 조사하여 응집 방지, 입자 크기 감소, 핵 형성 유도 등의 효과를 얻는 연구 또한 활발히 진행되고 있다. 본 연구에서는 용매와 반용매의 부피 비에 따른 제약성분의 용해도 측정을 통해 반용매 재결정화 기술의 적용 가능 여부를 판단하고, 용매∙반용매의 종류, 제약 용액 농도, 결정화 온도 등 여러 공정변수가 생성된 입자에 미치는 영향을 연구하였고, 실험 과정에서 발생한 초음파의 부작용을 외부 첨가제를 이용한 해소방법을 제시하였다.
결정화(Crystallization)는 정제 공정 기술 분야 중의 한 가지로 액체 혹은 균일 상의 기체와 같은 유동성 매질로부터 고체상인 결정(Crystal)을 얻는 것을 말한다. 결정화 공정은 단순한 구조의 설비를 이용하여 목표하는 성분의 결정 형태와 크기, 입도 분포를 제어하여 품질을 향상할 수 있는 가장 일반적인 방법 이다. 결정의 입도를 조절하는 방법에는 crushing, grinding, bead beating 등의 기계적인 분쇄방법과 재결정화하는 방법이 있는데, 물리적인 방법을 통한 분쇄는 공정이 간단하고, 대량생산이 용이하다는 장점이 있으나 조절 가능한 입도의 범위가 한정적이고, 고른 분쇄가 어려워 입도의 분포 반경이 넓다. 또한, 열과 충격을 수반하기 때문에 결정 형상이 변형될 가능성이 있을뿐더러 열에 의한 물성 변화가 쉽게 일어나는 제품에 적용하기에는 부적합하다. 반면 결정화 공정은 기술적인 특성상 물성 변화 없이 최종 생산물의 형태와 입도의 분포뿐만 아니라 이성질체까지 조절∙수득할 수 있고, 단순한 조작으로 대량의 제품을 한 번에 생산할 수 있다는 장점이 있다. 결정화는 그 방법에 따라 일반적으로 증발(evaporation), 냉각(cooling), 반용매(antisolvent)의 세 가지 형태로 나누어진다. 증발은 용질의 용해도가 온도의 영향을 거의 받지 않는 암모늄이나 염화나트륨 같은 경우에 용질이 녹아있는 용매를 단순히 증발시킴으로써 과포화를 유도하여 용질을 결정화한다. 냉각은 용액 온도를 낮추어 용질에 대한 용매의 용해도를 낮추는 방법으로 용액의 과포화를 유도하는 방법이다. 이 방법은 주로 용해도가 온도에 비례하는 경우인 벤조산(C6H5COOH), 클로로벤젠(C6H5Cl) 등의 유기 합성물의 생산에 사용된다. 마지막으로 반용매 결정화는 용매와 혼합이 가능하고 용질에 대한 용해도가 거의 없는 반용매라는 제3의 용매를 이용하여 용질을 포함한 용액에 반용매를 혼합하면 용질이 반용매에 대한 불용성으로 석출되는 방식이다. 반용매법은 공정과정에서 가열 또는 냉각 과정이 없어 열에 민감한 물질인 폭약, 고분자, 제약성분 등에 적합하다. 또한, 다른 결정화 방법보다 에너지의 소비가 적으며 고농도의 용액에 적용할 수 있다는 장점이 있다. 반용매로는 주로 액체나 기체, 초임계유체가 사용되고 있으며 용매와 반용매의 선택에 따라 최종 생산물을 조절할 수 있다. 일반적으로 반용매 결정화 기술에서는 용질의 성분이 친수성(hydrophilic)일 때 알코올을 함유한 유기용매를 용매를 반용매로 사용하고, 소수성(hydrophobic)일 경우 물을 사용한다. 특히, 제약산업에서 물은 일반적으로 소수성의 제품이 많은 약제 성분을 용질을 다룰 때 용질에 대한 용해도를 거의 가지지 않고, 높은 극성(polarity)과 큰 유전 상수(dielectric constant)를 가지고 있어 극성이 큰 유기 용매와 쉽게 혼합할 수 있고, 친환경성을 갖추고 있어 처리가 용이하기에 가장 선호하는 반용매이다. 약제 성분의 재결정화는 성분의 입자의 크기와 분포를 조절하는 것으로 입자의 표면적을 조절함으로써 약물 용출 속도 조절을 통한 약물 전달 시스템(drug delivery system, DDS)에 변화를 줄 수 있어 고체상의 약제에 부가가치를 더할 수 있다.[16] 하지만 분자배열이 복잡하고, 분자량이 큰 제약성분들은 결정화 과정에서 물리∙화학적 응집(agglomeration)이 발생하는 경우가 있고, 이 경우 약제의 용출속도에 영향을 미쳐 효능이 저하될 수 있다. 일반적으로 응집 현상을 해결함과 동시에 미세 입자 제조를 위해 핵 형성(nucleation)-결정 성장(particle growth) 과정에서 초음파를 조사하여 응집 방지, 입자 크기 감소, 핵 형성 유도 등의 효과를 얻는 연구 또한 활발히 진행되고 있다. 본 연구에서는 용매와 반용매의 부피 비에 따른 제약성분의 용해도 측정을 통해 반용매 재결정화 기술의 적용 가능 여부를 판단하고, 용매∙반용매의 종류, 제약 용액 농도, 결정화 온도 등 여러 공정변수가 생성된 입자에 미치는 영향을 연구하였고, 실험 과정에서 발생한 초음파의 부작용을 외부 첨가제를 이용한 해소방법을 제시하였다.
The antisolvent crystallization technique is widely used to crystallize various organic compounds such as explosives, polymers, and pharmaceuticals. Among these, pharmaceutical compounds are most frequently crystallized by antisolvent technique because heating and cooling steps are not involved and ...
The antisolvent crystallization technique is widely used to crystallize various organic compounds such as explosives, polymers, and pharmaceuticals. Among these, pharmaceutical compounds are most frequently crystallized by antisolvent technique because heating and cooling steps are not involved and hence, concerns over thermal degradation of the drug compound can be eliminated. An advantage of antisolvent crystallization is fast supersaturation, which is achieved by the instantaneous mixing of the solution and antisolvent. This feature enables the production of smaller crystals compared to other crystallization techniques. On the other hand, fast supersaturation may cause the unbalanced growth of an individual crystal that can result in the rapid growth of a particular face of a single crystal. Therefore, crystals with an acicular habit are frequently obtained from antisolvent crystallization. In this study, a model drug compound, Ibuprofen(IBU) was recrystallized from two different solvents (acetone and Ethanol) and antisolvents (water and hydrogen peroxide). IBU was dissolved in organic solvents and the solutions were mixed with antisolvents leading to particle precipitation. The habit of the precipitated crystals was modified by changing the process conditions, such as the temperature, presence of ultrasonic waves, and concentration of solute. Properties of morphology, particle size, and thermal properties of the IBU crystals obtained from antisolvent experiments were compared. Also, an external additive was used to solve the agglomeration phenomenon, which is the chronic problem of crystallization. A significant reduction in particle size and completely disentangled the agglomeration were achieved.
The antisolvent crystallization technique is widely used to crystallize various organic compounds such as explosives, polymers, and pharmaceuticals. Among these, pharmaceutical compounds are most frequently crystallized by antisolvent technique because heating and cooling steps are not involved and hence, concerns over thermal degradation of the drug compound can be eliminated. An advantage of antisolvent crystallization is fast supersaturation, which is achieved by the instantaneous mixing of the solution and antisolvent. This feature enables the production of smaller crystals compared to other crystallization techniques. On the other hand, fast supersaturation may cause the unbalanced growth of an individual crystal that can result in the rapid growth of a particular face of a single crystal. Therefore, crystals with an acicular habit are frequently obtained from antisolvent crystallization. In this study, a model drug compound, Ibuprofen(IBU) was recrystallized from two different solvents (acetone and Ethanol) and antisolvents (water and hydrogen peroxide). IBU was dissolved in organic solvents and the solutions were mixed with antisolvents leading to particle precipitation. The habit of the precipitated crystals was modified by changing the process conditions, such as the temperature, presence of ultrasonic waves, and concentration of solute. Properties of morphology, particle size, and thermal properties of the IBU crystals obtained from antisolvent experiments were compared. Also, an external additive was used to solve the agglomeration phenomenon, which is the chronic problem of crystallization. A significant reduction in particle size and completely disentangled the agglomeration were achieved.
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