[논문]각질형성세포에서 Fisetin의 피부장벽 기능 개선 및 항노화 효능 검증

이경하; 김완일

doi:10.15230/scsk.2020.46.4.391

[국내논문] 각질형성세포에서 Fisetin의 피부장벽 기능 개선 및 항노화 효능 검증
Roles of Fisetin on Skin Barrier Function and Anti-aging in Epidermal Keratinocyte 원문보기

大韓化粧品學會誌 = Journal of the society of cosmetic scientists of Korea, v.46 no.4, 2020년, pp.391 - 401

이경하 (대구한의대학교 화장품공학부) , 김완일 (대구한의대학교 화장품공학부)

초록
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플라보노이드(flavonoid)는 식물 등의 대사체에서 유래한 폴리페놀 계열의 화합물이며, 다양한 인체생리작용을 조절할 수 있는 것으로 알려져 있다. 이중 3,3',3',7-tetrahydroxyflavone (fisetin)은 다양한 과일과 채소에서 발견되며, 최근 노쇠용해(senolytic) 활성을 통해 특정 조직의 기능을 회복시킨다는 것이 알려졌다. 본 연구에서는 인간 표피 각질세포를 대상으로 하여 fisetin의 피부장벽 유전자 발현 조절 및 항노화 효능을 분석하였다. Fisetin은 말단소립 역전사효소(telomerase)의 활성을 증가시켰으며, CDKN1B 유전자의 발현을 감소시켰다. 또한 피부장벽을 구성하는 주요 유전자인 KRT1, FLG, IVL, DSP의 발현을 증가시켰으며, 세라마이드 합성효소의 일종인 CerS3, CerS4 유전자의 발현을 증가시켰다. 이러한 결과는 fisetin의 효능이 노쇠용해에 국한되지 않고 인간 각질세포의 다양한 생리학적 조절에도 관여함을 보여준다. 따라서 fisetin은 화장품 및 의약품 등의 생리활성 조절물질로 활용될 수 있다고 사료된다.

Abstract ▼ AI-Helper

Flavonoids are polyphenolic compounds derived from plants metabolites and are known to be capable of controlling various human physiological functions. Among them, fisetin (3,3', 3', 7-tetrahydroxyflavone) is found in various fruits and vegetables, and it has been recently known to restore the function of certain tissues through senolytic activity. In this study, targeting human epidermal keratinocytes, control of skin barrier genes and antioxidant efficacy of fisetin were analyzed. Fisetin increased the activity of telomerase and decreased the expression of CDKN1B. In addition, it increased the expression of KRT1, FLG, IVL, and DSP, which are main genes that make up the skin barrier. The fisetin also increased the expression of CerS3 and CerS4 genes, which are forms of ceramide synthases. These results show that the efficacy of fisetin is not limited as senolytics but is also involved in various physiological regulation of human keratinocytes. Therefore, we consider that fisetin could be used as an active ingredient in cosmetics and pharmaceuticals.

주제어

표/그림 (4)

그림 Figure 1. (A) Chemical structure of fisetin. (B) HaCaT cells were treated with the indicated concentration of fisetin for 48 h. Cell viability was determined based on the activity of cytoplasmic dehydrogenases. (C) HaCaT cells were treated with 1 μg/mL of fisetin for 48 h. Images were acquired with phase contrast microscopy for morphological analysis.
그림 Figure 2. Fisetin shows anti-aging activity in HaCaT cells. HaCaT cells were treated with 1 μg/mL fisetin for 48 h. (A) Treated cells were harvested and disrupted in non-denatured conditions. Telomerase activity was measured based on the relative amplification of external telomerase substrates. (B) Aging-associated genes were analyzed. CDKN1A: Cyclin Dependent Kinase Inhibitor 1A (p21), CDKN1B: Cyclin Dependent Kinase Inhibitor 1B (p27). (C) human TERT exon junction-specific (or intron-spanning) primers are indicated. G6PD was used as a loading control. Student's t-test revealed statistical significance(*p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.005, ****p < 0.0001, ns: non-significant).
그림 Figure 3. Fisetin upregulates mRNA expression of genes in the skin barrier function. HaCaT cells were treated with 1 μg/mL fisetin for 48 h. Genes associated with skin barrier function were analyzed. EVPL; envoplakin, FLG; filaggrin, KRT1; keratin 1, IVL; involucrin, DSP; desmoplakin, TGM1; transglutaminase 1. G6PD was used as a loading control. Student's t-test revealed statistical significance. ***p < 0.005, ****p < 0.0001, ns: non-significant.
그림 Figure 4. Fisetin upregulates mRNA expression of ceramide synthases. HaCaT cells were treated with 1 μg/mL fisetin for 48 h. CERS3; ceramide synthase 3, CERS4; ceramide synthase 4. G6PD was used as a loading control. Student's t-test revealed statistical significance. ****p < 0.0001.

AI 본문요약
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문제 정의

본 연구에서는 천연물에서 유래한 노쇠용해 후보물질중의 하나인 fiestin의 피부세포 효능을 분석하였으며, 이를 화장품이나 의약품의 생리활성물질로 활용할 수 있는 방향에 대해 논하고자 한다. 노쇠용해 효능이 있는 fiestin을 피부에 적용하는 방안에 대한 논의는 최근에 증가하고 있으며, 진피 섬유아세포 등에 관한 효능이 일부 밝혀진 바가 있다[15].
하지만 fisetin의 효능은 노쇠용해에 있을 뿐만 아니라 다양한 종류의 세포에 특이적으로 작용할 수 있음이 밝혀졌고, 2016 년에는 진피섬유아세포에 작용하여 피부건강에 도움을 줄 수 있음이 제시되었다[15]. 본 연구의 목표는 인간 표피 각질세포 모델을 대상으로 하여 fisetin의 효능을 분석하는 것으로, 특히 항노화 및 피부장벽기능에 집중하여 fisetin의 효능범위를 확장하였다. 본 연구는 세포모델에 대한 접근성을 이유로 HaCaT 세포를 사용하였으나, 이는 정상적인 표피 각질세포(normal human epidermal keratinocyte)와 동일한 생리학적반응을 보이지 않을 가능성이 높다.
노쇠용해물질(senolytics)은 노화세포만을 선별적으로 불활성화시키는 소재로 정의되며, 최근 의약품으로서의 가능성이 활발하게 논의되고 있다. 하지만 이러한 소재를 화장품 기능성 원료로 활용하는 움직임은 미진한 편이며, 본 연구의 수행을 통해 이를 보완하고자 한다.

가설 설정

HaCaT cells were treated with 1 μg/mL fisetin for 48 h. (A) Treated cells were harvested and disrupted in non-denatured conditions. Telomerase activity was measured based on the relative amplification of external telomerase substrates.
따라서 이후 모든 실험은 1 μg/mL의 농도에서 진행하였다. 암세포를 대상으로 하는 연구에서 20 ∼ 50 μM fisetin의 처리(5.72 ∼ 14.31 μ g/mL)는 유의미한 독성을 나타냈고 유의미한 독성을 나타냈고[17, 18] IMR90 섬유아세포를 대상으로 하는 연구에서 연구에서 10 μM (2.87 μg/mL) fisetin의 처리가 세포독성에 영향을 주지 않았으므로[7], 1 μg/mL을 피부세포 효능분석에 적합한 농도로 가정하였다.

제안 방법

25 mM sodium deoxycholate, 10% glycerol, 150 mM NaCl, 5 mM 2-mercaptoethanol, 0, 1 mM AEBSF)에 1,000 cells/μL 농도로 세포를 용해했다. 30 min 이후 1 μL의 반응액을 100 ng/μL ACX(5’-GCGCGGCTTACCCTTACCCTTACCCTAACC-3’), 100 ng/μL NT(5’-ATCGCTTCTCGGCCTTTT-3’)와 반응시킨 후, 다음의 PCR 반응이 수행하였다. 말단소립역전사 효소반응은 25 ℃에서 20분간 수행하였으며, 이후 반응물을 95 ℃에서 10분 간 불활성화 하였다.
특히 유럽에서 발생하는 아토피(atopic dermatitis) 환자의 50%가 FLG 유전자에 돌연변이를 가지고 있을 정도로 중요한 유전자이며, 각화세포(corneocyte)의 모양 및 세포간지질(lamellar bilayer)의 정렬 등에 영향을 주는 것으로 알려져있다[37]. Fisetin의 처리는 FLG 유전자의 발현을 10 배 이상 증가시켰으며, 각화세포의 주요 구성요소인 케라틴 단백질의 주요 유전자 KRT1의 발현 또한 증가시켰다(Figure 3). Ⅳ.
다음으로 세포의 노화를 유도하는 주요 유전자인 CDKNIA, CDKNIB의 발현을 분석하였다(Figure2B). CDKNIA는 p21^Cip1 (p21^Waf1, cyclin-dependent kinase inhibitor 1) 단백질을 암호화하고 있으며, 해당 단백질은 세포주기의 진행을 억제하여 세포의 노화를 유도하는 특성을 가진다[22].
이상의 결과는 fisetin의 처리가 피부장벽을 구성하는 다양한 유전자의 발현에 영향을 미쳐서 피부에 긍정적인 영향을 줄 가능성을 시사한다. 본 연구에서 분석한 FLG, KRT, IVL 등의 유전자는 각질의 구조적 역할을 하는 단백질과 세포와 세포 간의 결합에 관여하는 DSP 및 각질층 형성에 필요한 효소인 TGM1 등을 암호화하고 있다[41-44]. 상기 유전자는 각질층의 연결 및 세포 간의 연결 등에 관여하므로 fisetine 경피수분손실의 방지 및 외부 유해인자 유입 차단 등에 관여할 수 있다.
9 μg/g) 등이 있으며 항산화제와 항암제로의 기능이 널리 알려져 있다[3, 16]. 서론에서 제시한 바와 같이 fisetin의 각질세포에 대한 효능을 분석하기에 앞서, 인간 표피 각질세포주인 HaCaT 세포주에 대한 독성과 유효용량 범위 등을 확인하기 위해 다양한 농도의 fisetin에 의한 세포독성을 분석하였다(Figure 1B). 48 h 동안 처리한 결과 1 μg/mL의 농도 이하에서는 세포에 영향을 주지 않았다.
이를 확인하기 위해 TERT의 다양한 전사변이체(splice variants)의 양적 변화를 분석하였다(Figure 2C). 분석대상은 엑손 2/3의 결합 부위(junction between exon 2 and 3), 7/8의 결합, 6/9의 결합, 15/16의 결합 등이다 이를 기존에 보고된 TERT 선택적 RNA 이어맞추기(alternative RNA splicing)와 대조하면 I2 minus β형의 발현이 증가한 것을 알 수 있다.
이후 100ng의 RNA를 iScript cDNA Synthesis Kit(Bio-Rad, USA)를 이용하여 cDNA 합성하였으며, TaqMan Universal PCR Master Mix (ThermoFisher Scientific, USA)를 이용하여 정량 분석하였다. Real-Time PCR System(QuantStudio 3, ThermoFisher Scientific, USA)을 사용하였으며, 각 대상 유전자의 Probe는 Universal Probe Library(Sigma-Aldrich, USA)를 사용하였다.
말단소립역전사 효소반응은 25 ℃에서 20분간 수행하였으며, 이후 반응물을 95 ℃에서 10분 간 불활성화 하였다. 이후 40회의 PCR 반응을 통해 생성물을 증폭하였다. (95 ℃ - 20 s, 50 ℃ - 30 s, and 72 ℃ - 90 s).
다음으로 CCK-8 용액 (CK04, Dojindo Molecular Technologies, USA)을 10 μL 추가한 후에 3 h 동안 37 ℃에서 반응을 시켰다. 이후 450nm에서의 흡광도(Infinite 200 Pro, Tecan, Switzerland)를 측정하여 세포의 생존율을 결정하였다.
노쇠용해 효능이 있는 fiestin을 피부에 적용하는 방안에 대한 논의는 최근에 증가하고 있으며, 진피 섬유아세포 등에 관한 효능이 일부 밝혀진 바가 있다[15]. 하지만 각질세포를 대상으로 하는 연구는 미진한 편이며, 본 연구에서는 fiestin의 처리에 의한 표피 각질세포의 피부기능 변화 및 노화 관련 유전자 발현의 변화를 분석하였다.

대상 데이터

산화를 막아준다. Fisetine 세포 내 다양한 단백질 및 효소를 표적화하며, 대상은 다음과 같다; TSC1⋅TSC2, mTOR, Wnt, ERK, PI3K, AMPKα⋅β⋅γ, IκBα[3]. Fisetin의 잘 알려진 생체 내(in vivo) 효능으로는 폐암과 전립선암의 성장억제가 있으며[10-12], 탁월한 신경보호효능(neuroprotective effects)이 보고되었다[13, 14].

데이터처리

본 연구를 통해 수집된 결과는 Student’s t-test를 통해 유의성을 검증하였다.(^*p < 0.

이론/모형

이후 100ng의 RNA를 iScript cDNA Synthesis Kit(Bio-Rad, USA)를 이용하여 cDNA 합성하였으며, TaqMan Universal PCR Master Mix (ThermoFisher Scientific, USA)를 이용하여 정량 분석하였다. Real-Time PCR System(QuantStudio 3, ThermoFisher Scientific, USA)을 사용하였으며, 각 대상 유전자의 Probe는 Universal Probe Library(Sigma-Aldrich, USA)를 사용하였다.

성능/효과

한편 활발히 분열 중인 각질세포에서도 말단소립 역전사효소의 발현이 관찰되며, 이는 특히 표피줄기세포(epidermal stem cell)의 노화 조절에 중요한 역할을 담당한다[20, 21]. Fisetin의 항노화 효능을 알아보기 위해, HaCaT 세포주에 화합물을 48 h 처리 후 말단소립 역전사효소의 활성을 분석한 결과 25%의 활성 증가를 확인할 수 있었다(Figure 2A).
이를 확인하기 위해 TERT의 다양한 전사변이체(splice variants)의 양적 변화를 분석하였다(Figure 2C). 분석대상은 엑손 2/3의 결합 부위(junction between exon 2 and 3), 7/8의 결합, 6/9의 결합, 15/16의 결합 등이다 이를 기존에 보고된 TERT 선택적 RNA 이어맞추기(alternative RNA splicing)와 대조하면 I2 minus β형의 발현이 증가한 것을 알 수 있다. [31].
Fisetine 1 μg/mL의 의 농도에서 HaCaT세포의 생존에 거의 영향을 주지 않았으나 세포 내에 많은 변화를 유발하였다. 우선 표피줄기세포 및 각질세포 등의 복제노화를 조절하는 말단소립 역전사효소의 활성을 증가시켰으며, 이는 TERT 유전자의 전사활성증가로 인한 것이 아니라 이미 생성된 효소의 활성이 증가한 것으로 예상된다. 또한, 세포의 노화를 유도하는 CDKNIB 유전자의 발현감소를 확인하였는데 이를 통해 fisetin이 각질세포에서 항노화 효능을 가질 것으로 예상한다.
한편 periplakin과 함께 세포간결합 및 각화세포 구성에 결정적인 역할을 하는 envoplakin을 암호화하는 EVPL 유전자의 발현에는 차이가 없었다. 이상의 결과는 fisetin의 처리가 피부장벽을 구성하는 다양한 유전자의 발현에 영향을 미쳐서 피부에 긍정적인 영향을 줄 가능성을 시사한다. 본 연구에서 분석한 FLG, KRT, IVL 등의 유전자는 각질의 구조적 역할을 하는 단백질과 세포와 세포 간의 결합에 관여하는 DSP 및 각질층 형성에 필요한 효소인 TGM1 등을 암호화하고 있다[41-44].
엑손 6과 9의 접합부위는 말단소립 역전사효소의 대표적인 우성음성체(dominant negative form)인 minus β형에 존재한다. 해당 결과를 종합하면 fisetin의 처리는 TERT의 전사를 8배 가까이 증가시키지만, 효소활성을 가지는 mRNA를 유의미하게 생산하지는 않는다. 따라서 fisetine 전사단계에서의 조절이 아닌 이미 생성된 말단소립 역전사효소의 활성을 증가시키며, 주요 노화조절 인자인 CDKNIB의 발현을 저해하므로 항노화물질로 사용될 가능성이 있다.

후속연구

본 연구는 세포모델에 대한 접근성을 이유로 HaCaT 세포를 사용하였으나, 이는 정상적인 표피 각질세포(normal human epidermal keratinocyte)와 동일한 생리학적반응을 보이지 않을 가능성이 높다. 따라서 이점이 본 연구의 중대한 한계점이며 후속연구를 통해 실제 인체에서 유래한 정상세포(normal diploid keratinocyte)의 반응을 분석하여야 한다. Fisetine 1 μg/mL의 의 농도에서 HaCaT세포의 생존에 거의 영향을 주지 않았으나 세포 내에 많은 변화를 유발하였다.
또한, fisetin의 처리는 표피의 세라마이드 합성에 관여하는 주요 유전자인 CerS3 및 CerS4의 발현 증가에도 관여하였다. 이상의 결과는 천연물에서 유래한 생리활성물질인 fisetin이 인간 표피 각질세포에 작용하여 항노화 및 피부장벽 기능에 관여하는 다양한 유전자의 활성을 조절할 수 있으며, 따라서 화장품과 의약품 등에 활용될 수 있음을 시사한다.

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표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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