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문제 정의
- 연구한 기존 문헌을 탐색한다. 또한, 해당 주제에 대한 근거의 유형 및 연구 간극(research gap)에 대해 고찰하고자 한다.
- 본 연구는 주제 범위 문헌 고찰이라는 연구 방법을 통해 파킨슨 환자를 제외한 모집단을 대상으로 PRX/ROP 사용과 관련한 ICD 발생 위험에 대해 연구한 현존하는 문헌에 대한 개괄을 제공했다. 주제 범위 문헌 고찰은 특정 영역에 대한 근거의 특성 및 범위, 연구 간극 등을 파악하여 향후 연구 방향을 안내해 주는 역할을 하기 때문에 전통적인 체계적 문헌 고찰을 수행할 지 여부에 대한 배경 정보를 제공하기 위해 종종 사용된다.
- 본 연구에서는 PRX/ROP의 파킨슨병 이외의 적응증 치료를 위해 PRX/ROP를 사용한 환자를 대상으로, PRX/ROP 사용과 관련된 충동 조절 장애의 종류, 발병률, 위험 요인 혹은 위험도 등을 연구한 기존 문헌을 탐색한다. 또한, 해당 주제에 대한 근거의 유형 및 연구 간극(research gap)에 대해 고찰하고자 한다.
제안 방법
- 선정 및 제외 기준에 따라 제목 및 초록을 우선 검토하였고, 이 과정이 불충분할 경우 원문을 살펴보았다. PRX/ROP 사용과 관련된 충동조절장애의 발생 위험도(risk) 혹은 발생율(incidence) 을 평가했거나, PRX/ROP 사용 후 충동조절장애가 발생한 환자의 임상적 특징을 보고한 문헌을 포함시켰다. 단, 연구 대상자가 파킨슨 환자에 제한적이거나 대상 질환이 불분명 한 경우에는 최종 문헌에서 제외했다.
- 이 질문지에는 약물 투여와 약물유해사례 발생 간의 시간적 인과관계, 약물의 투여 중단 혹은 재투여 후에 관찰되는 환자의 반응, 약물 이외의 다른 원인 및 환자의 기저질환이 관여할 개연성 평가, 과거 약제에 대한 유사 반응의 존재 유무, 위약 투여에 대한 반응, 약물 농도 측정 여부, 약물유해사례를 뒷받침할 수 있는 객관적인 검사 유무 등에 대한 항목이 포함되어 있다. 각 질문에 대해 Yes, No, 또는 Do not know로 답하여 −1, 0, +1, 또는 +2의 값을 매긴 후, 10개 질문에 대한 값들을 더한 점수에 따라 인과성을 평가했다. 그 이외 인구 집단 기반 연구(population- based research)의 경우, 기본적인 서지 정보를 비롯하여, 연구대상자 수, 연구 대상 질환, 남성 환자의 비율, 연구 대상자의 평균 나이, PRX/ROP 복용한 환자 수, 충동 조절 장애의 종류, 충동 조절 장애 종류별 발병률, PRX/ROP 복용 유무에 따른 발병률 그리고 기타 위험 요인 등을 추출했다.
- 이들 약물을 복용하지 않은 환자군을 비교군(C-Comparison)으로 두거나 특별한 비교군이 없는 연구도 검색 범위에 포함시켰다. 결과변수는(O-Outcome) 충동 조절 장애의 발생으로 정의했고, 연구 방법은(T-Type) 무작위 대조군 연구(randomized controlled trial), 횡단 연구(cross-sectional study), 코호트 연구(cohort study), 환자-대조군 연구(case-control study), 환자 사례 연구 (case reports) 등 모든 역학적 연구 방법(epidemiological study)을 포함하였다.
- org/)를 이용하여 검색된 문헌을 검토 후 최종 선정했다. 선정 및 제외 기준에 따라 제목 및 초록을 우선 검토하였고, 이 과정이 불충분할 경우 원문을 살펴보았다. PRX/ROP 사용과 관련된 충동조절장애의 발생 위험도(risk) 혹은 발생율(incidence) 을 평가했거나, PRX/ROP 사용 후 충동조절장애가 발생한 환자의 임상적 특징을 보고한 문헌을 포함시켰다.
- 단, 연구 대상자가 파킨슨 환자에 제한적이거나 대상 질환이 불분명 한 경우에는 최종 문헌에서 제외했다. 총 4명의 연구자가 2명씩 한팀(NJ와 HS, 그리고 TJ와 SS)이 되어 독자적으로 문헌을 검토했고, 문헌을 평가하는 과정 및 결과에 이견이 있는 경우 기존팀에 속한 2명의 연구자를 포함하여 3명 이상의 연구자가 논의를 거쳐 의견을 조정했다.
- 18)를 활용했고, 출판 언어는 영어로 제한했다. 효과적인 검색을 위해 PICOT 각각에 대한 대체적 용어를 통제어 및 자연어로 검색하고 불리언연산자(AND, OR 등)를 사용하는 등 체계적인 검색 전략(Search Strategy)을 세웠다(Appendix 1).
대상 데이터
- 선정 기준과 배제 기준에 따라 검토한 결과, 부적합한 연구 611편을 제외하고 총 104편을 선정하였다. 2차 검토로는 104편 논문의 전문을 2명의 연구자가 각각 읽고 검토했다. 그 결과, 연구 목적이 선정 기준에 부합하지 않는 연구 25편, 파킨슨 환자만 제한적으로 연구 대상자에 포함된 연구 13편, 중복된 논문 12편, 부적합한 연구설계 21편, 적응증이 확실하지 않는 연구 9편을 제외하고 최종 24편을 선정했다.
- 2차 검토로는 104편 논문의 전문을 2명의 연구자가 각각 읽고 검토했다. 그 결과, 연구 목적이 선정 기준에 부합하지 않는 연구 25편, 파킨슨 환자만 제한적으로 연구 대상자에 포함된 연구 13편, 중복된 논문 12편, 부적합한 연구설계 21편, 적응증이 확실하지 않는 연구 9편을 제외하고 최종 24편을 선정했다. 최종 선정된 환자 사례 및 환자 사례군 연구는 미국 (7), 이탈리아(2), 대한민국(1), 캐나다(1), 일본(2), 영국(1), 아르헨티나(1), 스페인 및 이탈리아(1), 호주(1), 스위스(1), 브라질(1)에서 조사되었고, 기타 집단 연구의 경우 독일(2), 미국 (2), 프랑스(1)에서 이루어졌다.
- 문헌 검색을 위해 국외 데이터베이스로 Ovid에서 제공하는 MEDLINE (~2020.05.18)과 EMBASE (~2020.05.18)를 활용했고, 출판 언어는 영어로 제한했다. 효과적인 검색을 위해 PICOT 각각에 대한 대체적 용어를 통제어 및 자연어로 검색하고 불리언연산자(AND, OR 등)를 사용하는 등 체계적인 검색 전략(Search Strategy)을 세웠다(Appendix 1).
- 문헌 고찰 소프트웨어인 Covidence (https://www.covidence. org/)를 이용하여 검색된 문헌을 검토 후 최종 선정했다. 선정 및 제외 기준에 따라 제목 및 초록을 우선 검토하였고, 이 과정이 불충분할 경우 원문을 살펴보았다.
- 본 문헌 고찰에 최종적으로 포함된 논문은 2007부터 2019년도까지 국제적으로 보고된 19개의 환자 사례 및 환자 사례군 연구와 5개의 인구 집단 기반 연구 등 총 24편이었다. 분석 대상 논문의 선택 과정은 Fig.
- 본 문헌 고찰을 통해 선정된 19편의 연구 에서, PRX/ROP 복용 후 충동 조절 장애를 보인 총 36명의 환자 사례를 확인했다 (Table 1). 절반 정도(N=17, 47.
- 을 중심으로 1차 검토를 했다. 선정 기준과 배제 기준에 따라 검토한 결과, 부적합한 연구 611편을 제외하고 총 104편을 선정하였다. 2차 검토로는 104편 논문의 전문을 2명의 연구자가 각각 읽고 검토했다.
- 그 결과, 연구 목적이 선정 기준에 부합하지 않는 연구 25편, 파킨슨 환자만 제한적으로 연구 대상자에 포함된 연구 13편, 중복된 논문 12편, 부적합한 연구설계 21편, 적응증이 확실하지 않는 연구 9편을 제외하고 최종 24편을 선정했다. 최종 선정된 환자 사례 및 환자 사례군 연구는 미국 (7), 이탈리아(2), 대한민국(1), 캐나다(1), 일본(2), 영국(1), 아르헨티나(1), 스페인 및 이탈리아(1), 호주(1), 스위스(1), 브라질(1)에서 조사되었고, 기타 집단 연구의 경우 독일(2), 미국 (2), 프랑스(1)에서 이루어졌다.
데이터처리
- 그 이외 인구 집단 기반 연구(population- based research)의 경우, 기본적인 서지 정보를 비롯하여, 연구대상자 수, 연구 대상 질환, 남성 환자의 비율, 연구 대상자의 평균 나이, PRX/ROP 복용한 환자 수, 충동 조절 장애의 종류, 충동 조절 장애 종류별 발병률, PRX/ROP 복용 유무에 따른 발병률 그리고 기타 위험 요인 등을 추출했다. 추가적으로, PRX/ROP 복용 유무에 따라 충동 조절 장애의 발병률 차이의 유의성 여부도 추출했는데, 해당 정보가 없을 경우 Chi-square test (또는 Fisher-exact test)를 이용해 0.05 유의수준으로 평가했다. 추출된 정보는 미리 작성된 서식에 따라 정리했다.
성능/효과
- 보고된 충동 조절 장애의 종류는 다양했으나, 파킨슨 환자에서 보고된 것과 마찬가지로 병적 도박, 강박적 쇼핑, 그리고 성욕 과잉이 상대적으로 빈번했다.22) Naranjo scale로 평가한 결과, PRX/ROP와 ICD 인과관계는 Possible 혹은 Probable 이었다. 다만, 논문에 보고된 내용이 불충분하여, Naranjo scale의 항목 중 50% 이상의 환자 사례에 있어 평가가 불가능한 질문이 다수 있었다.
- Naranjo scale를 사용해서 PPX/ROP 사용과 ICD 발병 사이의 인과관계를 살펴본 결과, 15명의 환자 사례의 경우 Possible (average score=4) 나머지 21명은 Probable (average score=5)로 평가되었다. 23명의 환자에서 PRX/ROP의 사용 중단 시 ICD 증상이 사라지거나 완화되었으며, 5명의 환자에서 PRX/ROP의 용량을 감소시켰을 때 ICD 증상이 완화되었다. 36번 환자의 경우, 약물을 재투여 시 ICD 증상이 다시 나타난 것으로 보고되었다(Appendix 2).
- 3, 9, 10) PRX/ROP 복용 용량이 높을 수록, 사용 기간이 길수록 충동 조절 장애 위험이 높다고 알려졌으며, 환자 관련 위험 인자로는 파킨슨 진단 당시 연령(어릴수록 위험이 높음), 남성 환자, 흡연, 음주, 결혼 유무, 도파민 수용체 다형성(dopamine receptor variants) 등이 있다. 3, 9, 10)
- 2) 특히 파킨슨 환자 중 이러한 충동 조절 장애를 동반하는 경우가 많은데, 그 유병율은 환자집단에 따라 6% 에서 많게는 58%에 이르는 것으로 알려져 있다.3, 4) 충동 조절 장애의 발병율은 파킨슨 환자 중 도파민 효현제인 pramipexole 혹은 ropinirole (PRX/ROP)를 사용한 환자에서 특히 높은 것으로 알려져 있다.5) 파킨슨 환자를 대상으로 한 선행 연구는 이들 약물을 사용할 경우 충동 조절 장애가 발병할 수 있음을 밝혀냈다.
- 6) PRX/ROP 의 도파민 D2, D3 수용체에 대한 높은 친화력이 파킨슨 환자의 충동 조절 장애 발생 병인에 결정적인 역할을 하는 것으로 알려져 있어, 앞서 말한 연관성을 뒷받침하는 이론적 근거가 존재한다.7) 충동 조절 장애는 단일 질환이 아니며 다양한 임상적 증상으로 나타난다.5) 특히, PRX/ROP 사용과 관련된 충동 조절 장애로 병적 도박 (pathological gambling), 성욕 과잉(hypersexuality), 충동적- 강박적 쇼핑(impulsive-compulsive shopping), 폭식(binge- eating) 등이 흔히 보고 되었다.
- ICD가 발병하기까지 PRX/ROP에 노출된 기간이 짧게는 복용 직후에 발병하기도 했으며 길게는 35개월로 환자마다 큰 차이가 있었다. Naranjo scale를 사용해서 PPX/ROP 사용과 ICD 발병 사이의 인과관계를 살펴본 결과, 15명의 환자 사례의 경우 Possible (average score=4) 나머지 21명은 Probable (average score=5)로 평가되었다. 23명의 환자에서 PRX/ROP의 사용 중단 시 ICD 증상이 사라지거나 완화되었으며, 5명의 환자에서 PRX/ROP의 용량을 감소시켰을 때 ICD 증상이 완화되었다.
- 16-18) PRX/ROP 사용 관련 충동 조절 장애 발생 위험 요인을 밝혀낸 연구는 없었다. 다만, 5편의 연구를 서로 비교해 볼 때, 평균 치료 기간 및 치료 용량이 길수록 ICD 발병률이 높은 경향을 보였다.
- 22) Naranjo scale로 평가한 결과, PRX/ROP와 ICD 인과관계는 Possible 혹은 Probable 이었다. 다만, 논문에 보고된 내용이 불충분하여, Naranjo scale의 항목 중 50% 이상의 환자 사례에 있어 평가가 불가능한 질문이 다수 있었다. 예를 들면, Naranjo scale 평가에서 용량과 부작용 발생 간의 연관성을 묻는 항목(8번 항목)이 있는데, 36개 중 9개23-26)의 사례에서 약물 중단 혹은 용량 감량을 했는지 여부를 판단할 수 있는 정보가 부족했다.
- 본 주제 범위 문헌 고찰 결과 비파킨슨 환자의 PRX/ROP 사용과 관련된 충동 조절 장애 위험 연구가 주로 환자 사례 및 사례군 연구를 중심으로 진행되었으며, 인구 집단 기반 연구의 경우 연구 대상이 RLS 환자에 제한적 이었음을 확인했다. 환자 사례 연구와 인구집단 기반 연구로 나누어 PRX/ROP 사용과 ICD 발생 간의 인과 관계 여부를 파악한 결과 문헌 검토에 포함된 연구들의 방법론 및 연구 범위 등의 제한점으로 인해 결론을 내리기에 무리가 있음을 확인했다.
- 환자 사례 연구와 인구집단 기반 연구로 나누어 PRX/ROP 사용과 ICD 발생 간의 인과 관계 여부를 파악한 결과 문헌 검토에 포함된 연구들의 방법론 및 연구 범위 등의 제한점으로 인해 결론을 내리기에 무리가 있음을 확인했다.
후속연구
- PRX/ROP 사용으로 인한 ICD 발병 위험 가능성이 이론적으로 그리고 경험적으로 뒷받침되고 있는 가운데, 다양한 적응증을 대상으로 한 근거 수준이 높은 연구가 진행될 것을 기대한다.
- PRX/ROP 사용으로 인한 ICD 발병 위험에 대해 국제적으로 발간된 문헌들을 고찰한 결과, 연구 방법, 내용 및 범위가 매우 제한적이어서 파킨슨 이외의 적응증 치료에 PRX/ROP를 복용한 환자들에게 발생한 충동 조절 장애의 역학적 특성을 포괄적으로 이해하고 분석하는데 한계가 있었다. PRX/ROP 사용으로 인한 ICD 발병 위험 가능성이 이론적으로 그리고 경험적으로 뒷받침되고 있는 가운데, 다양한 적응증을 대상으로 한 근거 수준이 높은 연구가 진행될 것을 기대한다.
- 65배 높았다고 보고했는데, 임상현장에서 RLS 환자가 증강현상을 보일 경우 약물 용량을 증량하는 것이 일반적이라는 점을 감안할 때, ICD 발생이 증강 현상과 관련된 것인지 혹은 증강 현상을 보상하기 위해 고용량의 PRX/ROP를 사용했기 때문인지 평가하는데 한계가 있었다. 주의할 점은 5개의 연구 모두 연구 대상자 수가 충분하지 않았고, 충동 조절 장애의 위험 인자를 밝히고자 하도록 설계 혹은 분석된 연구가 아니었기 때문에, 더 큰 환자 수를 확보하여 고용량 혹은 장기간 PRX/ROP 사용이 실제로 RLS 환자의 충동조절장애 위험을 통계적으로 유의하게 높이는지를 알아보는 연구가 추후 필요한 것으로 보인다.
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