[논문]간헐적 강직을 주소로 내원한 저칼슘혈증 10세 남아: 부계 단친성 이염색체로 인한 가성부갑상샘기능저하증 1b형 증례

유병민; 김미진; 고정민; 강민재

초록
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가성부갑상샘기능저하증(pseudohypoparathyroidism, PHP)은 부갑상샘호르몬에 대해 표적 기관이 저항성을 가지며, 저칼슘혈증과 고인산혈증을 특징으로 하는 질병이다. PHP의 원인은 자극형 G 단백의 신호전달이 문제인데, α-아형을 인코딩하는 GNAS 유전자와 GNAS 유전자 상부의 각인 이상으로 발생한다. 가족력 없이 발생하는 산발성 PHP 1b형은 GNAS 유전자 상류 다발 지역의 메칠화 이상으로, 그 중 일부는 모계 유전형이 소실되고, 부계 유전형만이 표현된다. 본 논문에서는 간헐적 강직을 주소로 내원한 10.8세 남아에서 발생한 20번 염색체 장완의 부계 단친성 이염색체에 의한 산발성 PHP 1b형의 증례를 고찰해보고자 한다.

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Pseudohypoparathyroidism (PHP) is a disorder characterized by hypocalcemia and hyperphosphatemia due to end organ resistance to parathyroid hormone. PHP is caused by the deficiency of the α-subunit of the stimulatory G protein encoded by the GNAS gene, and this defect arises from genetic or imp...

Pseudohypoparathyroidism (PHP) is a disorder characterized by hypocalcemia and hyperphosphatemia due to end organ resistance to parathyroid hormone. PHP is caused by the deficiency of the α-subunit of the stimulatory G protein encoded by the GNAS gene, and this defect arises from genetic or imprinting disturbances. Sporadic PHP 1b shows two or more methylation defects of upstream of GNAS gene and some of them lead to loss of maternal GNAS imprints, therefore, only paternally derived GNAS gene is expressed. Here, we report a 10 year 9 month old boy presented with intermittent tetany who was finally diagnosed with PHP 1b caused by paternal uniparental disomy of chromosome 20q.

주제어

표/그림 (4)

그림 Fig. 1. T1 weight brain MRI images are shown. Increased signal intensity of both basal ganglia (indicated as white arrow) are found which are compatible with calcification due to peusdohypoparathyroidism.
그림 Fig. 2. Hand x-ray shows no evidence of metacarpal bone shortening.
그림 Fig. 3. Methylation specific-multiple ligation dependent probe amplification result of normal control (A) and patient (B) are shown. Multiple defects of differentially methylated regions are found.
표 Table 1. Biochemical Features and Medication Course of the Case

AI 본문요약
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문제 정의

가족력 없이 발생하는 산발성 PHP 1b형은 GNAS유전자 상류 다발 지역의 메칠화 이상으로, 그 중 일부는 모계 유전형이 소실되고, 부계 유전형만이 표현된다. 본 논문에서는 간헐적 강직을 주소로 내원한 10.8세 남아에서 발생한 20번 염색체 장완의 부계 단친성 이 염색체에 의한 산발성 PHP 1b형의 증례를 고찰해보고자 한다.
본 논문에서는 간헐적 강직을 주소로 소아신경 외래에 처음 내원한 10세 남아의 증례를 보고한다. 간헐적 강직 외에는 특이 병력, 증상, 징후가 없었으나 추후 검사에서 저칼슘혈증 및 산발성 PHP 1b로 진단되었던 증례로, 임상 특징 및 경과를 기존 보고된 산발성 PHP 1b와 비교 고찰해보고자 한다.

제안 방법

3). 가족 구성원에 대해 추가 유전자 검사를 시행하지 못하였지만, 증상이나 징후가 전혀 없는 가족력으로 짐작하여 최종적으로 patUPD20에 의한 산발성 PHP 1b형으로 확진하였다.
사지 강직 증상의 신경학적 원인을 배제하기 위해 뇌와 척수 자기공명영상 검사를 시행하였는데, T1 강조영상에서 양측 기저핵에 신호증가가 확인되어 석회 침착이 의심되는 소견이었다(Fig 1). 부갑상샘호르몬 200.
증례 환자에서는 Albright hereditary osteodystrophy (AHO) 표현형의 특징인 둥근 얼굴, 비만, 작은 키, 짧은 목, 단지증(Fig. 2) 등이 전혀 보이지 않아 PHP 1b형 의심 하에 유전자 검사를 시행하였다. GNAS유전자 전체 엑손과 인접한 인트론 부위에서는 돌연변이는 발견되지 않아 정상 염기서열이 확인되었다.
25 µIU/mL으로 모두 정상 범위였다. 첫 혈액 검사에서 저칼슘혈증 확인 직후 정맥으로 칼슘 글루코네이트를 투약하기 시작하였으며, 추적 검사에서 총 칼슘 7.3 mg/ dL 이상으로 유지되고강직 증상 호전되어, 경구 칼슘카보네이트 2 g tid와 칼시트리올 0.25 µg bid을 투약하였다. 칼슘제 투약 이후 퇴원 전 추적 검사한 심전도에서는 교정 QT 간격이 정상화되었다.

대상 데이터

10세 9개월 남아가 내원 1주일 전부터 심해진 간헐적 사지 강직을 주소로 소아신경 외래에 내원하였다. 증상은 특별한 전조 증상 및 유발 상황 없이 발생하였고, 주로 왼쪽 다리에 강직이 많았는데, 강직 증상이 있으면 걸음걸이가 불편한 듯 보였고, 양손이 같이 강직되는 경우도 있었다.
산발성 PHP 1b는 GNAS상류 지역에서의 DMR 자체의 각인 양상이 중요한 원인인데, DMR 네 부위는 XL, NESP55, A/B, 그리고 AS이다. 본 증례의 경우, XL, A/B, AS는 저메틸화 되어 부계의 유전형이 표현되고, NESP55는 과메틸화 되어 모계의 유전형 표현이 소실되는 결과를 보였다(Fig. 3). 20번 염색체에 대한 microsatellite 표지자를 이용하여 patUPD20 에 대한 부모 검사를 통해 확인했다면 가장 정확하겠지만, 본 증례에서 부모의 유전자 검체 획득이 여의치 않았다.
증상은 특별한 전조 증상 및 유발 상황 없이 발생하였고, 주로 왼쪽 다리에 강직이 많았는데, 강직 증상이 있으면 걸음걸이가 불편한 듯 보였고, 양손이 같이 강직되는 경우도 있었다. 첫 강직은 6세 6개월경 심하게 울고 난 후 발생하였고, 당시에 타병원에서 모야모야병 의심 하에 시행한 뇌혈관 자기공명영상 검사 등은 모두 정상이었다. 간헐적 사지 강직은 특히 보행을 시작하려 할 때 발생했으며, 1년에 1-2차례 정도 확연한 사지 강직 증상이 있었다.
강직 증상은 30초에서 1 분 정도 지속되다가 저절로 호전되었고, 증상과 강직 강도는 비슷했으나, 내원 1주일 전부터 거의 매일 발생하여 빈도가 증가했다. 환자는 만삭 제왕절개로 3.76 kg으로 출생하였고, 출생 당시 특별한 문제는 없었다. 삼형제 중 둘째로 부모님, 형제들(각각 2세 차이 나는 형과 남동생) 중 유사 증상이 있는 가족 구성원은 없었다.
칼슘카보네이트 증량에도 효과가 없어, 좀더 철저한 저 인산 식이 및 세벨라머탄산염(렌벨라^®)를 추가 복용 시작하였다. 환자는 현재 13세로 외래에서 칼슘 카보네이트, 칼시트리올, 구연산칼슘/콜레칼시페롤(원더칼^®), 렌벨라®를 복용하면서 정상 성장 및 사춘기 발달을 하며[13세, 키 166.6 cm (85-90 백분위수), 49.9 kg (25-50 백분위수), 사춘기 성성숙도 3단계], 강직 증상 없이 잘 지내고 있다. 13세에 시행한 외래 검사에서는 칼슘 9.

성능/효과

GNAS유전자 전체 엑손과 인접한 인트론 부위에서는 돌연변이는 발견되지 않아 정상 염기서열이 확인되었다. GNAS유전자 인접 부위에서 메틸화 특이 다중결찰의존 프로브증폭(methylation specific-multiple ligation dependent probe amplification, MLPA) 방법으로 결실 및 메칠화 양상 이상 확인 검사 결과 GNAS 유전자의 결실/중복은 없었으나, AS, NESP, XL, GNAS ex1A 네 부위의 메칠화 양상이 모계 소실, 부계 대립유전자만 보이는 patUPD20로 확인되었다(Fig. 3). 가족 구성원에 대해 추가 유전자 검사를 시행하지 못하였지만, 증상이나 징후가 전혀 없는 가족력으로 짐작하여 최종적으로 patUPD20에 의한 산발성 PHP 1b형으로 확진하였다.
2) 등이 전혀 보이지 않아 PHP 1b형 의심 하에 유전자 검사를 시행하였다. GNAS유전자 전체 엑손과 인접한 인트론 부위에서는 돌연변이는 발견되지 않아 정상 염기서열이 확인되었다. GNAS유전자 인접 부위에서 메틸화 특이 다중결찰의존 프로브증폭(methylation specific-multiple ligation dependent probe amplification, MLPA) 방법으로 결실 및 메칠화 양상 이상 확인 검사 결과 GNAS 유전자의 결실/중복은 없었으나, AS, NESP, XL, GNAS ex1A 네 부위의 메칠화 양상이 모계 소실, 부계 대립유전자만 보이는 patUPD20로 확인되었다(Fig.
간헐적 사지 강직은 특히 보행을 시작하려 할 때 발생했으며, 1년에 1-2차례 정도 확연한 사지 강직 증상이 있었다. 강직 증상은 30초에서 1 분 정도 지속되다가 저절로 호전되었고, 증상과 강직 강도는 비슷했으나, 내원 1주일 전부터 거의 매일 발생하여 빈도가 증가했다. 환자는 만삭 제왕절개로 3.
20번 염색체에 대한 microsatellite 표지자를 이용하여 patUPD20 에 대한 부모 검사를 통해 확인했다면 가장 정확하겠지만, 본 증례에서 부모의 유전자 검체 획득이 여의치 않았다. 그러나 가족 구성원 중에는 증상이 전혀 없고, 증례 환자에서 AHO 표현형을 보이지 않고, MLPA 검사에서 다발성 각인 이상에 의한 모계 유전형 소실과 patUPD20 패턴을 보여 산발성 PHP 1b로 확진하였다. GNAS 유전자의 소실로 생기는 PHP 1a와 GNAS 유전자 상류의 XL, NESP55, A/B, 그리고 AS의 메틸화 문제로 생기는 PHP 1b의 경우 다른 표현형을 보이고 구분된 질환 같지만, 또 일부는 임상적으로, 분자 유전학적으로 겹치는 부분이 있을 것으로 추정한다^{13, 14)}.
퇴원 후 칼슘 카보네이트 1500 mg tid으로 감량하고, 증상 없이 혈청 칼슘 8.5-9 mg/dL 정도로 잘 유지되다가, 12세 6개월경 약 순응도가 떨어지면서, 사지 강직 증상 빈도가 증가하였고, 혈액 칼슘 6.9 mg/dL, 인 9.0 mg/dL 이상으로 관련 수치가 상승하였다. 칼슘카보네이트 증량에도 효과가 없어, 좀더 철저한 저 인산 식이 및 세벨라머탄산염(렌벨라^®)를 추가 복용 시작하였다.

후속연구

간헐적 강직 외에는 특이 병력, 증상, 징후가 없었으나 추후 검사에서 저칼슘혈증 및 산발성 PHP 1b로 진단되었던 증례로, 임상 특징 및 경과를 기존 보고된 산발성 PHP 1b와 비교 고찰해보고자 한다.
즉 UPD 발생 부위가 긴 경우에는 짧은 경우보다는 PHP가 좀 더 이른 나이에 진단이 되고, 이른 비만/거대증, 거두 증 등의 비정상 성장 양상을 보인다고 보고하였다. 그러나 증례 수가 많지는 않았고, 국내 보고에서는 이러한 성장양상이나 UPD 발생부위에 대한 유전형-표현형 일치도에 대한 자료는 아직 부족하여¹¹⁾, 이에 대해서는 좀 더 규모 있는 연구가 필요하겠다.
본 증례에서도 PHP 1b에서 보일 수 있는 TSH 저항성이나 다른 증상 및 징후에 대해 지속적인 모니터링이 필요할 것이다. 또한 현재까지 증례 환자는 정상 사춘기 발달 및 성장을 보이고 있으나, 향후 patUPD20에서 보일 수 있는 비정상 성장 패턴에 대해서 인지와 대비가 필요할 것으로 사료된다. 마지막으로 증례 환자는 PHP 1b 산발형이지만, 아직 증상이 없는 형과 동생 등 다른 가족 구성원에 대해서도 선별검사를 추천하는 가족 상담이 필요할 것이다.
또한 현재까지 증례 환자는 정상 사춘기 발달 및 성장을 보이고 있으나, 향후 patUPD20에서 보일 수 있는 비정상 성장 패턴에 대해서 인지와 대비가 필요할 것으로 사료된다. 마지막으로 증례 환자는 PHP 1b 산발형이지만, 아직 증상이 없는 형과 동생 등 다른 가족 구성원에 대해서도 선별검사를 추천하는 가족 상담이 필요할 것이다.
GNAS 유전자의 소실로 생기는 PHP 1a와 GNAS 유전자 상류의 XL, NESP55, A/B, 그리고 AS의 메틸화 문제로 생기는 PHP 1b의 경우 다른 표현형을 보이고 구분된 질환 같지만, 또 일부는 임상적으로, 분자 유전학적으로 겹치는 부분이 있을 것으로 추정한다^{13, 14)}. 본 증례에서도 PHP 1b에서 보일 수 있는 TSH 저항성이나 다른 증상 및 징후에 대해 지속적인 모니터링이 필요할 것이다. 또한 현재까지 증례 환자는 정상 사춘기 발달 및 성장을 보이고 있으나, 향후 patUPD20에서 보일 수 있는 비정상 성장 패턴에 대해서 인지와 대비가 필요할 것으로 사료된다.

참고문헌 (14)

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Mantovani G, Bastepe M, Monk D, de Sanctis L, Thiele S, Usardi A, et al. Diagnosis and management of pseudohypoparathyroidism and related disorders: first international Consensus Statement. Nat Rev Endocrinol 2018;14:476-500.

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Fernandez-Rebollo E, Lecumberri B, Gaztambide S, Martinez-Indart L, Perez de Nanclares G, Castano L, et al. Endocrine Profile and Phenotype(Epi)Genotype Correlation in Spanish Patients with Pseudohypoparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:E996-E1006.

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Mantovani G, de Sanctis L, Barbieri AM, Elli FM, Bollati V, Vaira V, et al. Pseudohypoparathyroidism and GNAS Epigenetic Defects: Clinical Evaluation of Albright Hereditary Osteodystrophy and Molecular Analysis in 40 Patients. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:651-8.

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