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문제 정의
- 다음으로 선정된 임상 논문의 일반적 특성(저자, 게재 저널, 개재 년도)과 함께 다음과 같은 특징들을 분석하고자 하였다.
- 본 연구는 신경영상기법을 활용한 알츠하이머병에 대한 침 치료 임상 연구의 동향을 알아보기 위해 데이터베이스 검색을 통해 수집한 10개의 논문을 분석하였다. 그 결과 사용한 modality는 fMRI를 모두 이용하였고, 사용한 혈자리는 太衝(LR3), 合谷(LI4), 太谿(KI3) 를 많이 이용하였다.
- Shan(2018)12) 의 연구에서는 AD와 MCI에서 진짜 침치료군이 sham 침 치료군에 비해 좀 더 광범위한 영역의 활성화와 비활성화가 나타났으며, 질병군과 정상군의 비교에서는 AD와 MCI군에서 침치료로 인해 인지기능 연관 영역에 좀 더 국한된(specific) 활성화가 나타났다고 보고하였다. 이를 통해 침치료의 neuronal specificity에 대해 간접적으로 제시하였다.
- 진짜 침 치료는 주로 질병군에서 이미 결손된 부위의 활성화를 증가시키는 양상을 보였으며, DA군은 SA군에 비해서 손상된 측두엽 영역의 기능적 연결성을 더 확실하게 증가시킨다거나4), 질병군에서 sham 침보다 더욱 광범위한 활성화/비활성화 양상을 보인다는 결과가 있었고12), 침치료의 장기적인 효과를 보인 연구에서는 진짜 침 치료군 만이 실제 인지기능 점수의 호전을 보이면서, 인지 기능과 연관된 영역 간의 연결성이 더욱 강화된 결과가 나타났다10). 이를 통해서 본 논문들은 진짜 침이 가짜 침과는 다른 양상으로 뇌의 활성화를 조절(modulation) 함을 보이고자 하였다.
- 다만 임상에서 침치료의 작용 기전에 대한 체계적인 연구가 상대적으로 아직 부족한 실정이다. 이에 앞서 설명한 신경영상 기법이 침치료의 기전을 밝히는데 유용한 도구가 될 수 있으며, 이 논문에서는 현재까지 알츠하이머병 및 경도 인지 장애 환자와 관련된 침치료 임상연구 중에서 신경영상 기법을 이용한 연구들의 현황을 조사 및 고찰해보았다.
- 이에 저자는 본 논문에서 데이터베이스를 이용하여 현재까지 이루어진 신경영상 기법을 활용한 알츠하이머 치매 및 경도인지장애에 대한 침치료 임상논문을 조사 및 고찰하여 향후 침 관련 중개 연구의 기초적인 참고자료로 제시하고자 한다.
제안 방법
- ‘Alzheimer’s disease’, ‘Acupuncture’, ‘PET’으로 검색한 결과 12개 논문이 나왔지만 모두 이전 논문과 중복되거나 선정기준에 맞지 않았다. ‘Mild cognitive impairment’, ‘Acupunture’, ‘neuroimaging’으로 검색 결과 7개 논문이 검색되었으나 중복된 논문 또는 선정기준에 맞지 않았으며, ‘Mild cognitive impairment’, ‘Acupunture’, ‘MRI’ 로 검색하여 2개의 논문을 추가로 포함시켰다. ‘Mild cognitive impairment’, ‘Acupunture’, ‘PET’은 기준에 맞는 논문이 없었고, 그밖에 ‘SPECT’나 ‘DTI’를 검색어로 이용하면 논문 검색이 되지 않았다.
- 10편의 임상연구에서 사용된 경혈점(Acupoints)을 정리해보았다(Table 2). 太衝穴(LR3)이 10편 중 6편의 논문에서 사용이 되었으며, 合谷穴(LI4), 太谿穴(KI3)이 5편에서 사용되었다.
- 2명의 저자(이 및 김)가 독립적으로 검색된 대상 문헌들을 검토하고, 일차적으로 검색된 논문 중에서 다음과 같은 선정 기준에 따라 평가하여 분석할 논문을 최종적으로 선정하였다. 선정 기준은 다음과 같았다.
- 각 논문에서 분석하고자 했던 임상 지표들과 분석에 사용한 신경영상적 방법, 그리고 침치료로 인한 결과들을 간명하게 제시하였다(Table 3, Table 4). 우선 Wang(2012)3)의 논문에서는 fMRI의 휴지기 산소준위 의존성(Blood oxygen level dependent, BOLD) 신호를 이용하여 AD와 MCI 군의 뇌 활성화 패턴이 정상군과 다름을 보여주고, 침치료 동안 이전에 손상된 뇌기능과 연관된 부위에서 활성화가 나타나는 것을 확인하였다.
- 각 논문의 저자 및 게재년도, 저널이름, 출판국가, 처치방법, 대조군, 피험자수, 사용한 영상기법 등을 정리하였다(Table 1). 논문 10편은 모두 중국에서 시행된 연구였으며, 사용된 영상기법은 모두 기능적 자기공명영상(fMRI)이었다.
- 기능적 신경영상 기법으로 나눌 수 있다. 구조적 영상에는 Magnetic Resonance Imaging(MRI), Diffusion Tensor Imaging(DTI), 기능적 영상에는 functional MRI(fMRI), Positron Emission Tomography(PET), Single Photon Emission Computed Tomography(SPECT)를 포함하였다.
- 그러한 패턴은 전두엽, 측두엽, 또는 hippcampus, insula, DMN, ACC 등과 같은 인지기능 또는 기억력과 연관된 영역이었다. 그리고 두 번째로는 침자극이 질병군과 정상군에서 질적으로 다른 신경 영상적 반응을 유발하는지를 확인하였다. 그 결과 침자극은 MCI군에서 정상군보다 측두엽과 연관된 연결성을 더욱 증가시키고4), AD군에서 정상군보다 DMN의 연결성을 더욱 유의하게 조절하였으며6), MCI 군에서 정상군보다 인지기능과 연관된 영역의 활성화를 더욱 증가시켰다7).
- 대조군 연구 중에서 sham 침치료를 사용한 연구가 3편9, 10, 12)이었으며, sham 침은 본래 혈 위 기준 10-25mm 근처의 비경혈점(non-acupoint)에 자침하는 것이었고, 다른 device를 활용하지는 않았다. 대조군을 사용한 나머지 1편의 연구4)는 1-2cm 깊이로 자침하는 Deep acupuncture(DA) 군을 실험군으로 하고, 동일 경혈에 1-2mm 깊이로 淺刺하는 (superfical acupuncture) 최소침(minimal acupuncture)을 대조군으로 사용하였다. 모든 논문에서 치료군의 처치법(intervention) 은 단독 침치료(Manual acupuncture)였고, 전침과 같은 device 의 사용은 없었다.
- 또한 침을 맞는 동안과 침을 맞은 후 안정 상태에서 MCI 와 정상군의 ReHo 값의 변화를 통해서 MCI군에서는 침을 맞고 DMN 영역의 하나인 Precuneus와 cingulate cortex의 활성이 증가하였는데, 정상군에서는 전두엽 영역, precentral 영역의 활성이 증가하는 패턴의 차이가 있음을 확인하였다8). 마지막으로는, 진짜 침 치료와 sham 침치료의 활성화 양상의 차이를 조사하였다. 진짜 침 치료는 주로 질병군에서 이미 결손된 부위의 활성화를 증가시키는 양상을 보였으며, DA군은 SA군에 비해서 손상된 측두엽 영역의 기능적 연결성을 더 확실하게 증가시킨다거나4), 질병군에서 sham 침보다 더욱 광범위한 활성화/비활성화 양상을 보인다는 결과가 있었고12), 침치료의 장기적인 효과를 보인 연구에서는 진짜 침 치료군 만이 실제 인지기능 점수의 호전을 보이면서, 인지 기능과 연관된 영역 간의 연결성이 더욱 강화된 결과가 나타났다10).
- 10편 중 9편의 경우에는 침자극 이후의 즉각적인 효과를 측정하고자 하여, 침치료는 1회성에 그쳤고, 3분 정도의 유침시간을 가졌다. 반면, 나머지 1편의 경우10)에는 비교적 장기적인 침치료 이후의 변화를 측정하고자 하여 4주동안 1주에 5 회, 총 20회의 침치료를 제공하고 baseline과 치료종료 후의 변화를 일차평가변수로 측정하였다.
- gov/pubmed)를 사용하여 체계적인 검색을 시행하였다. 주요 검색어는 ’Alzheimer’s disease’, ’Mild cognitive impairment’, ’Acupuncture’, ’neuroimaging’ 등을 keyword로 조합하여 사용하였으며, 이후 각 신경영상 기법을 구체적으로 검색하기 위해 ‘Neuroimaging’ 대신에 세부적으로 ’PET‘, ’SPECT’, ’MRI’, ’DTI’의 keyword를 이용하여 확인하였고, 또한 검색된 원문의 참고문헌 및 관련된 원문 역시 필요시 수기 검색을 추가 시행하였다.
대상 데이터
- 2020년 3월 18일에 NCBI(National Center for Biotechnology Information)에서 제공하는 대표적인 서지정보 database인 Pubmed(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed)를 사용하여 체계적인 검색을 시행하였다. 주요 검색어는 ’Alzheimer’s disease’, ’Mild cognitive impairment’, ’Acupuncture’, ’neuroimaging’ 등을 keyword로 조합하여 사용하였으며, 이후 각 신경영상 기법을 구체적으로 검색하기 위해 ‘Neuroimaging’ 대신에 세부적으로 ’PET‘, ’SPECT’, ’MRI’, ’DTI’의 keyword를 이용하여 확인하였고, 또한 검색된 원문의 참고문헌 및 관련된 원문 역시 필요시 수기 검색을 추가 시행하였다.
- 2). 太衝穴(LR3)이 10편 중 6편의 논문에서 사용이 되었으며, 合谷穴(LI4), 太谿穴(KI3)이 5편에서 사용되었다. 이외에 四 神聰(EX-HN1), 印堂(EX-HN3), 內關(PC6), 豊隆(ST40)穴이 한 번씩 사용되었다.
- ‘Mild cognitive impairment’, ‘Acupunture’, ‘PET’은 기준에 맞는 논문이 없었고, 그밖에 ‘SPECT’나 ‘DTI’를 검색어로 이용하면 논문 검색이 되지 않았다. 결과적으로 총 10개의 논문을 대상 논문으로 선정하였다(Fig. 1).
- 논문 10편은 모두 중국에서 시행된 연구였으며, 사용된 영상기법은 모두 기능적 자기공명영상(fMRI)이었다. 논문의 게재년도는 2012년에 2편, 2014년에 4편, 2015년에 1편, 2017년에 1편, 2018년에 2 편의 논문이 있었다.
성능/효과
- 10개의 논문을 분석하였다. 그 결과 사용한 modality는 fMRI를 모두 이용하였고, 사용한 혈자리는 太衝(LR3), 合谷(LI4), 太谿(KI3) 를 많이 이용하였다. 신경영상 연구를 통해 알츠하이머 치매 및 경도 인지 장애 환자에서 치매와 연관된 신경학적 기질을 확인할 수 있었다.
- Zheng(2018)11)의 연구에서는 MCI가 아닌 AD군과 정상군에서 ALFF의 값을 계산하여 AD군에서 ALFF가 변화된 영역을 확인하고(일부 측두엽, 전두엽영역, cingulate cortex, hippocampus), 그 영역의 ALFF값이 침치료 전후에 변화함을 보여주었다. 그리고 ALFF가 변화된 영역을 seed로 잡고 영역간의 연결성 변화를 침 치료 전후에 확인하여 우측 hippocampus와 좌측 precentral gyrus 의 연결성이 침치료 후에 증가되었음을 확인하였다. Shan(2018)12) 의 연구에서는 AD와 MCI에서 진짜 침치료군이 sham 침 치료군에 비해 좀 더 광범위한 영역의 활성화와 비활성화가 나타났으며, 질병군과 정상군의 비교에서는 AD와 MCI군에서 침치료로 인해 인지기능 연관 영역에 좀 더 국한된(specific) 활성화가 나타났다고 보고하였다.
- Feng(2012)4)의 논문에서는 뇌 네트워크 연결성(connectivity)을 이용하여 MCI 군에서 침치료 이후에, 질병과 관련된 결손 영역과 연관된 기능적 연결성(functional connectivity)의 유의한 변화가 있으며, 기억력 관련 뇌영역 (hippocampus, amygdala, insula)의 증가된 연결성이 침의 치료적 효과와 연관될 수 있음을 제시하였다. 또한 SA(superficial acupuncture)군보다 DA(Deep acupuncture)군에서 기억력과 관련된 영역간의 연결성 강화가 더욱 뚜렷하게 나타나서 자침 깊이에 따른 뇌의 반응성 차이를 보여주었다.
- 그 결과 침자극은 MCI군에서 정상군보다 측두엽과 연관된 연결성을 더욱 증가시키고4), AD군에서 정상군보다 DMN의 연결성을 더욱 유의하게 조절하였으며6), MCI 군에서 정상군보다 인지기능과 연관된 영역의 활성화를 더욱 증가시켰다7). 또한 침을 맞는 동안과 침을 맞은 후 안정 상태에서 MCI 와 정상군의 ReHo 값의 변화를 통해서 MCI군에서는 침을 맞고 DMN 영역의 하나인 Precuneus와 cingulate cortex의 활성이 증가하였는데, 정상군에서는 전두엽 영역, precentral 영역의 활성이 증가하는 패턴의 차이가 있음을 확인하였다8). 마지막으로는, 진짜 침 치료와 sham 침치료의 활성화 양상의 차이를 조사하였다.
- 신경영상 연구를 통해 알츠하이머 치매 및 경도 인지 장애 환자에서 치매와 연관된 신경학적 기질을 확인할 수 있었다. 또한 침치료는 정상군과 환자군에서 질적으로 다른 신 경적 반응을 유도할 수 있는 것으로 나타났다. 진짜 침은 가짜 침 치료와는 다르게 임상증상을 호전시켰고, 기억 또는 인지와 관련된 결손 부위의 활성화를 유도하여 가짜 침치료와는 다른 양상으로 뇌의 활성화를 조절한다는 것을 확인할 수 있었다.
- 대조군을 사용한 나머지 1편의 연구4)는 1-2cm 깊이로 자침하는 Deep acupuncture(DA) 군을 실험군으로 하고, 동일 경혈에 1-2mm 깊이로 淺刺하는 (superfical acupuncture) 최소침(minimal acupuncture)을 대조군으로 사용하였다. 모든 논문에서 치료군의 처치법(intervention) 은 단독 침치료(Manual acupuncture)였고, 전침과 같은 device 의 사용은 없었다. 침치료의 수기법에 대한 언급은 특별한 언급이 없었던 경우, 1분에 60회8, 12) 또는 120회7, 9, 10)로 manipulation 하는 경우가 있었으며, 자침의 깊이는 언급이 없었던 경우, 1.
- 선정된 연구들을 고찰해보면, 우선 fMRI의 BOLD 신호의 1차적인 패턴3, 12)이나, BOLD 신호를 활용한 2차적인 지표(ReHo8), ALFF9, 11), Connectivity4-6, 10, 11))의 패턴을 이용하여 AD와 MCI 군에서 정상군과 다른 활성화 양상을 보임을 확인하였다. 그러한 패턴은 전두엽, 측두엽, 또는 hippcampus, insula, DMN, ACC 등과 같은 인지기능 또는 기억력과 연관된 영역이었다.
- 그 결과 사용한 modality는 fMRI를 모두 이용하였고, 사용한 혈자리는 太衝(LR3), 合谷(LI4), 太谿(KI3) 를 많이 이용하였다. 신경영상 연구를 통해 알츠하이머 치매 및 경도 인지 장애 환자에서 치매와 연관된 신경학적 기질을 확인할 수 있었다. 또한 침치료는 정상군과 환자군에서 질적으로 다른 신 경적 반응을 유도할 수 있는 것으로 나타났다.
- 또한 침치료는 정상군과 환자군에서 질적으로 다른 신 경적 반응을 유도할 수 있는 것으로 나타났다. 진짜 침은 가짜 침 치료와는 다르게 임상증상을 호전시켰고, 기억 또는 인지와 관련된 결손 부위의 활성화를 유도하여 가짜 침치료와는 다른 양상으로 뇌의 활성화를 조절한다는 것을 확인할 수 있었다. 향후 좀 더 많은 피험자와 대규모 RCT, 다양한 침치료 방식 및 신경영상 기법을 이용하여 알츠하이머병에 대한 침치료의 효과를 규명하기를 기대한다.
- 최종적으로 선정된 10편의 논문에서 사용된 혈자리를 보면, 단독으로 사용된 穴位로서는 太谿(KI3)가, 혈자리의 조합으로서는 太 衝(LR3), 合谷(LI4)이 많이 사용되었다. 太谿는 足少陰腎經의 原穴 로서 한의학적으로 腦 또는 骨髓와 腎의 관련성에서 기인한 것으로 생각된다.
- 침치료의 횟수나 침치료의 기간과 같은 연구 설계는 논문의 목적에 따라 구분될 수 있었는데, 크게는 침자극 이후의 즉각적인 반응(immeidate response)을 측정하고자 하는 경우와 장기적인 침 치료의 효과(long-term effect)를 측정하고자 하는 경우로 구분 가능하다고 보았다(Table 3). 10편 중 9편의 경우에는 침자극 이후의 즉각적인 효과를 측정하고자 하여, 침치료는 1회성에 그쳤고, 3분 정도의 유침시간을 가졌다.
- 포함된 연구들에서 활용된 신경영상기법은 fMRI만 사용이 되었음을 확인할 수 있었다. 연구들 중의 대부분이 장기적인 침 치료의 효과보다는 침자극 이후의 즉시적인 효과를 보고자 하였는데, 그런 경우 구조적 영상보다는 기능적 영상이 더 적합하고, fMRI가 신경 세포의 즉시적인 활성화 양상을 분석하기에 적합하며, 시공간적 해상도(temporal and spatial resolution) 또한 양호하기에 침 관련 임상 연구에 많이 사용된 것으로 보인다.
후속연구
- 이런 상황에서 기존의 임상증상에 따른 분류만을 고수한다면, 선정된 피험자들 안에 알츠하이머 치매 외에도 병리적으로 이질적인 치매군이 포함될 수 있다(mixed type, 혈관성 치매, 루이소체 치매 등). 그러므로 한의학 분야에서도 장기적으로 이런 병리학적 구분을 연구에 적용하여야 순수한 의미의 알츠하이머병을 대상으로 선정하여 좀 더 일관된 결과를 얻고 결과를 해석하는데 도움이 될 것이다.
- 연구들 중의 대부분이 장기적인 침 치료의 효과보다는 침자극 이후의 즉시적인 효과를 보고자 하였는데, 그런 경우 구조적 영상보다는 기능적 영상이 더 적합하고, fMRI가 신경 세포의 즉시적인 활성화 양상을 분석하기에 적합하며, 시공간적 해상도(temporal and spatial resolution) 또한 양호하기에 침 관련 임상 연구에 많이 사용된 것으로 보인다. 다만 향후 좀더 장기적인 침치료의 효과를 신경영상학적 관점에서 연구한다면 FDG-PET 등 다양한 modality를 활용할 필요가 있다.
- 하지만 포함된 논문들이 대부분 침자극의 즉시적효과와 관련된 것이어서 임상지표의 전후 비교데이터가 없었다. 두 번째로, 단순 침자극 이외에도 전침(Electro-acupuncture)이나 실제 임상적 측면을 반영한 침법(침치료의 조합이나 다른 침법)을 활용한 신경영상분야 임상연구가 필요할 것으로 사료된다. 특히 우리나라에서는 百會, 四神聰, 大椎, 風池와 같은 두면부 혈자리와 心 腎과의 연관성을 고려하여 膻中, 關員, 神門 등의 혈자리, 痰과의 연관성으로 太白, 足三里, 豊隆 등의 혈자리를 많이 활용하는데 현재까지 대부분 중국에서 수행된 임상연구에서 활용한 방법과는 어느 정도 괴리가 있을 것으로 생각된다.
- 전침이나 침 치료 방식에 따른 뇌의 활성화 패턴에도 특정한 차이가 있을 것이며(Acupoint specificity), 그런 차이가 임상적 효과의 차이를 만들어내는 요소 중 하나일 수 있다. 세 번째로, 대부분 한 군당 10명 내외의 적은 피험자로 이루어진 연구였기에 충분한 수의 피험자를 구성해야 하며, RCT 연구의 개수가 적으므로 향후 대규모의 RCT 연구가 필요할 것으로 생각된다. 마지막으로는 알츠하이머 치매 연구에서 연구 대상의 선정 문제이다.
- 주로 환자의 증상과 뇌상태의 상관관계(correlation)에 대한 정보만을 알 수 있기 때문에, 침치료가 알츠하이머의 병리(AD pathogenesis)에 주는 직접적인 인과관계(causality)를 규명하기 위해서는 실험연구가 필요하며, 신경영상의 특성상 의미 있는 신호 (signal)와 잡음(noise)을 질적으로 잘 구분해야 신뢰할 수 있는 결과를 도출할 수 있을 것이다. 또한 분석된 연구들의 통계학적인 유의미성(significance)를 보면 신경영상 연구는 다중비교의 문제 (Multiple comparision)를 엄격하게 correction하는 것이 필요한데 본 연구의 일부 결과에서 통계적인 유의성의 엄격성에서 아쉬운 측면이 있었다.
- 향후 신경영상 기법을 이용하여 알츠하이머 치매에 대한 침 치료 또는 한의학적 치료의 효과를 규명하기 위해서는 우선 지금까지 이루어진 연구에 대한 현황 조사 및 고찰이 필요할 것으로 생각된다. 이에 저자는 본 논문에서 데이터베이스를 이용하여 현재까지 이루어진 신경영상 기법을 활용한 알츠하이머 치매 및 경도인지장애에 대한 침치료 임상논문을 조사 및 고찰하여 향후 침 관련 중개 연구의 기초적인 참고자료로 제시하고자 한다.
- 또한 調神益智 시키는 침법으로서 四 神聰, 印堂, 內關 등을 포함한 여러가지 혈자리의 조합이 사용되었다. 향후 우리나라에서도 사암침법이나, 체침의 혈자리 조합을 활용한 연구도 활용할 수 있을 것이다.
- 진짜 침은 가짜 침 치료와는 다르게 임상증상을 호전시켰고, 기억 또는 인지와 관련된 결손 부위의 활성화를 유도하여 가짜 침치료와는 다른 양상으로 뇌의 활성화를 조절한다는 것을 확인할 수 있었다. 향후 좀 더 많은 피험자와 대규모 RCT, 다양한 침치료 방식 및 신경영상 기법을 이용하여 알츠하이머병에 대한 침치료의 효과를 규명하기를 기대한다.
- 향후 좀 더 체계적인 연구를 위해서 몇 가지 개선점들을 생각해보자면, 우선 침치료로 인한 뇌의 활성화 조절이 좀 더 의미 있기 위해서는, 침치료를 통해 임상적인 증상의 개선이 이루어짐을 보여주고, 그러한 임상적 증상의 개선과 상관성이 있는 영역의 영상 적 패턴을 규명하는 것이 침치료의 작용 기전을 밝히는데 중요할 것으로 생각된다. 하지만 포함된 논문들이 대부분 침자극의 즉시적효과와 관련된 것이어서 임상지표의 전후 비교데이터가 없었다.
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