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문제 정의
- 치료 효과를 극대화 할 필요도 있을 것이다. 따라서 본 연구에서는 시스템 생물학 분야에서 종종 약물들의 생물학적 표적을 예측하는데 사용하고 있는 네트워크 약리학 연구방법14, 15)을 사용하여 기존 한약 자원의 특성과 TS의 발생과 관여하는 분자적 타겟을 고려하여 효과적으로 사용 가능한 약재들을 도출하여 향후 음양균형장치 등과의 복합 사용을 통해 TS에 대한 치료 효과를 최대화하기 위한 예비 연구를 수행하여 그 결과를 보고하고자 한다.
- 본 연구에서는 네트워크 약리학 분석법을 활용하여 중의학에서 연구되어 있는 결과들을 활용하여 응용 가능한 한약재와 주요 구성성분 및 이러한 성분들이 작용할 수 있을 것으로 기대되는 타겟 단백질을 선별하여 향후 연구의 기초 자료로 삼고자 하였다.
제안 방법
- TCMSP 데이터베이스를 통해 확인된 구성 성분들과 약재사이의 네트워크 및 STRING 데이터베이스를 통해 확인된 단백질 상호작용은 Cytoscape (version 3.7.1)를 사용하여도 식화하였다.
- Table 3에서 확인된 40개의 타겟 단백질들이 관여할 수 있는 작용 기전을 gene ontology 분석법을 활용하여 bio- logical process, molecular function 및 cellular component 항목으로 나누어 확인하여 false discovery rate (FDR)가 낮은 상위 작용기전들을 Table 4와 같이 타나내었다. 위와 같은 분석을 통해 TS에 가장 유효하게 작용할 것으로 기대되는 성분들인 atropine, veraguensin 및 nuciferin 등은 G pro- tein-coupled receptor signaling pathway에 주요하게 작용할 것으로 예측되었다.
- Table 4에서 확인할 수 있는 atropine, veraguensin 및 nuciferin이 조절할 것으로 예측되는 타겟 단백질 40종이 서로 영향을 끼칠수 있는지와 상호작용을 할 때 중심 역할을 하는 단백질이 무엇인지 확인하기 위하여 STRING 데이터베이스를 활용하여 분석하여 보았다. 그 결과 alpha-1A adrenergic receptor, muscarinic acetylcholine receptor M4, muscarinic acetylcholine receptor M1, (D2) dop- amine receptor, muscarinic acetylcholine receptor M5, delta-type opioid receptor, alpha-1B adrenergic receptor, sodium-dependent dopamine transporter, beta-2 adre- nergic receptor 등 8개의 단백질이 서로 주요하게 상호작용하는 것으로 확인되었다(Fig.
- 본 연구에서 사용된 파라미터들은 TCMSP 데이터베이스에 연구 자료들이 입력되어 있는 각 화합물의 흡수, 분포, 대사 및 배설의 특성을 고려하여 선별할 수 있도록 oral bio- availability (OB), drug likeness (DL), Caco-2 투과성의 3 종 매개 변수를 사용하였는데, OB ≥20%, Caco-2 세포 투과성 ≥0, 그리고 DL ≥0.1의 임계값으로 설정하였으며 이러한 파라미터들은 기존의 연구에서17, 18) 중약 처방의 시스템 약물학 분석에 추천된 수치들을 적용하였다.
- 위에서와 같이 선별된 한약재 중 TS에 유효할 것으로 기대되는 성분들을 많이 함유하는 것으로 분석된 약재들을 도출하고 이 중 임상에서 현재 자주 사용되는 약재들을 선정하여 이에 포함된 주요 유효 성분들의 분자적 타겟 단백질을 분석하였다. 이렇게 도출된 단백질을 STRING 데이터베이스(https://string-db.
- 이렇게 도출된 단백질을 STRING 데이터베이스(https://string-db.org/)를 이용하여 중심 역할을 하는 것으로 예측되는 단백질들을 확인하고 주요 작용 기전을 확인하였다.
- 이렇게 선별된 한약자원이 모두 생체에서 활성을 나타내는 것은 아니기 때문에 위의 데이터베이스에 입력되어 있는 각 약재들의 성분들의 물리화학적 특성을 확인하고 이러한 개별 성분들의 약동학적 파라미터를 고려하여 임상에서 활성을 나타낼 가능성이 높은 약재를 2차적으로 선별하였다.
- 한약 자원의 시스템 생물학적 분석에 활용할 수 있는 데이터베이스 시스템은 다수 존재하는데 현재 100여 개가 넘는 것으로 보고되었으며, 16) 이 중 약동학적인 특징을 포함하면서 약리학적 효능 연구 결과들을 풍부하게 포함하고 있는 데이터베이스인 Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform (TCMSP) 을 활용하였으며, TCMSP에서 TS의 발병과 치료에 관여하는 것으로 알려진 분자적 타겟을 선별하고, 이러한 타겟에 작용하는 것으로 알려진 한약과 구성 성분을 다시 확인하였다. 이렇게 선별된 한약자원이 모두 생체에서 활성을 나타내는 것은 아니기 때문에 위의 데이터베이스에 입력되어 있는 각 약재들의 성분들의 물리화학적 특성을 확인하고 이러한 개별 성분들의 약동학적 파라미터를 고려하여 임상에서 활성을 나타낼 가능성이 높은 약재를 2차적으로 선별하였다.
대상 데이터
- 100여 개가 넘은 시스템 생물학 데이터베이스 중 중의학에서의 연구 결과들이 상당히 풍부하게 입력되어 있고 구성성분들의 약동학적인 특성들도 함께 활용할 수 있는 중의학 데이터베이스인 TCMSP를 사용하였는데 TS 연구에 활용할 수 있는 타겟 단백질은 D(2) dopamine receptor 하나뿐이었다. 이러한 결과는 TS에 대한 생물학적인 연구가 여전히 부족함을 보여주는 것으로 실험실 수준에서의 연구가 힘들다는 질환의 특성에 기인한 것으로 보인다.
- 중의학 데이터베이스인 TCMSP를 활용하여 TS에 유효하게 활용할 수 있는 약재와 이의 구성 성분들을 확인하였으며, 생체에 투여하였을 경우에도 활성이 나타날 것으로 기대되는 성분들을 선별하였다. 그 결과 양금화, 단삼, 연자심 등 48종의 약재에 포함된 물질들 중 atropine, veraguensin, nuciferin 등 59종의 성분들이 TS의 발생에 관여하는 단백질인 D(2) dopamine receptor에 작용하여 활성을 나타낼 가능성이 높은 것으로 나타났다.
성능/효과
- 48종의 약재 중 양금화, 단삼, 연자심과 같은 약재들이 활성이 예측되는 성분들을 비교적 많이 함유하고 있었으며, 59 종의 물질 중 여러 약재들에 함유되어 있는 성분들로는 atropine, veraguensin, nuciferin 등이 있었다(Fig. 1). 이러한 3종의 물질들과 TS에 관한 임상연구는 거의 전무하다시피한데 이 중 atropine에 대해서는 TS 환자의 교감신경 조절을 통해 심전도에 영향을 미친다는 연구24)가 있을 뿐 이후에는 관련 보고를 접할 수 없었는데, 여러 치료법들이 개발되기는 했지만 심한 부작용으로 인해 사용할 수 없는 경우가 많은 것에25) 기인한 것으로 추측되며, TS를 치료하는데 사용되는 통상적이면서도 중요한 약물에 포함되어 있지 않았다.
- D(2) dopamine receptor에 작용하여 효과를 나타낼 것으로 예측되는 약재는 62종(Table 1), 이러한 약재에 포함되어 있으면서 역시 마찬가지로 D(2) dopamine receptor를 조절하는 것으로 예측되는 구성 성분들은 모두 74종이었는데 (Table 2), 이러한 성분들 모두가 생체에서 활성을 나타낼수 있는 것은 아니다. 위와 같은 TCMSP 데이터베이스에 입력되어 있는 내용들은 생체 연구 결과만을 제시한 것이 아니라 세포 실험 연구 결과도 함께 포함하고 있기 때문에 세포에는 효과를 나타내지만 정작 생체에 투여하였을 경우 흡수가 되지 않거나 구조의 변화가 발생하여 활성을 나타내지 못할수도 있고 TS를 유발하는 뇌의 이상이 발생한 부위에 약물이도 달하지 못할 수도 있다.
- 1에서 atropine, veraguensin 및 nuciferin이 여러 약재에 포함되어 있으므로 TS에 사용할 수 있는 약재 를대표할 수 있는 성분들인 것으로 유추할 수 있다. TCMSP 데이터베이스를 활용하여 위 3개의 성분들이 작용할 것으로 예측되는 단백질들을 선별하여 Table 4의 결과를 얻었는데 atropine, veraguensin 및 nuciferine 각각 18개, 27개 및 27개의 타겟을 가지는 것으로 확인되었으며, 성분들이 작용하는 중복되는 타겟을 제외하면 위 3개의 성분들은 모두 40개의 타겟을 가지는 것으로 나타났다.
- TCMSP에서 TS의 타겟으로는 D(2) dopamine receptor 뿐이었으며, 이 타겟에 작용할 것으로 예상되는 약재는 訶 子, 芥子 등 모두 62종이었으며(Table 1), 62종 약재에 포함되어 있으면서 이 타겟에 작용할 것으로 예상되는 성분들은 모두 74종인 것으로 분석되었다(Table 2).
- 따라서 OB, Caco-2 세포 투과성, DL 등과 같은 파라미터를 적용하여 생체에서 이용률이 높은 성분들을 다시 한번 확인할 필요가 있었다. 그 결과 74종의성분 중 생체에 활성을 나타낼 수 있을 것으로 예상되는 물질은 모두 59종(Table 3)이었으며 48종의 약재에서 이러한 성분들을 함유하고 있었다(Fig. 1).
- 활용하여 분석하여 보았다. 그 결과 alpha-1A adrenergic receptor, muscarinic acetylcholine receptor M4, muscarinic acetylcholine receptor M1, (D2) dop- amine receptor, muscarinic acetylcholine receptor M5, delta-type opioid receptor, alpha-1B adrenergic receptor, sodium-dependent dopamine transporter, beta-2 adre- nergic receptor 등 8개의 단백질이 서로 주요하게 상호작용하는 것으로 확인되었다(Fig. 2). 따라서 향후 TS에 활성이 보이는 치료 수단이 확인이 된다면 가장 잘 알려진 (D2) dopamine receptor 이외에 이에 영향을 줄 수 있는 muscar- inic acetylcholine receptor M4, delta-type opioid re- ceptor, sodium-dependent dopamine transporter 등의 활성도 함께 확인하여 TS의 발생과 치료에 관한 작용 기전을 확인할 필요가 있을 것으로 생각된다.
- 성분들을 선별하였다. 그 결과 양금화, 단삼, 연자심 등 48종의 약재에 포함된 물질들 중 atropine, veraguensin, nuciferin 등 59종의 성분들이 TS의 발생에 관여하는 단백질인 D(2) dopamine receptor에 작용하여 활성을 나타낼 가능성이 높은 것으로 나타났다. 또한 atropine, veraguensin, nuciferin 등 3종의 성분들은 40종의 타겟 단백질을 가지며이 중 muscarinic acetylcholine receptor M4, delta-type opioid receptor, sodium-dependent dopamine transporter 등 3종의 단백질이 D(2) dopamine receptor와 밀접하게 상호 작용 하는 것으로 나타났다.
- 단일 약재라 하더라도 이에 함유되어 있는 성분들은 다수이며 이러한 성분들이 체내에서 어떻게 작용하는지 확인하는 것은 쉽지 않으므로 본 연구에서는 atropine, veraguensin 및 nuciferin의 타겟 단백질을 분석하여 보았으며 위 3종의 단일 성분들이 모두 40종의 타겟 단백질을 가지는 것을 알 수 있었다(Table 4).
- 2) 이 중에서 가장잘 알려진 (D2) dopamine receptor와 가장 밀접하게 상호작용하는 단백질은 muscarinic acetylcholine receptor M4, delta-type opioid receptor, sodium-dependent dopamine transporter 등의 3종인 것으로 추측된다. 또한 Table 3에서 확인된 40개의 타겟 단백질들이 관여하는 것으로 예측되는 작용 기전 중 G protein-coupled receptor signaling path- way가 가장 대표적인 기전인 것으로 확인되었다(Table 5).
- 그 결과 양금화, 단삼, 연자심 등 48종의 약재에 포함된 물질들 중 atropine, veraguensin, nuciferin 등 59종의 성분들이 TS의 발생에 관여하는 단백질인 D(2) dopamine receptor에 작용하여 활성을 나타낼 가능성이 높은 것으로 나타났다. 또한 atropine, veraguensin, nuciferin 등 3종의 성분들은 40종의 타겟 단백질을 가지며이 중 muscarinic acetylcholine receptor M4, delta-type opioid receptor, sodium-dependent dopamine transporter 등 3종의 단백질이 D(2) dopamine receptor와 밀접하게 상호 작용 하는 것으로 나타났다. 또한 atropine, veraguensin, nuciferin 등은 G protein-coupled receptor signaling pathway에 작용하여 활성을 나타낼 가능성이 크다는 것도알 수 있었다.
- 또한 atropine, veraguensin, nuciferin 등 3종의 성분들은 40종의 타겟 단백질을 가지며이 중 muscarinic acetylcholine receptor M4, delta-type opioid receptor, sodium-dependent dopamine transporter 등 3종의 단백질이 D(2) dopamine receptor와 밀접하게 상호 작용 하는 것으로 나타났다. 또한 atropine, veraguensin, nuciferin 등은 G protein-coupled receptor signaling pathway에 작용하여 활성을 나타낼 가능성이 크다는 것도알 수 있었다.
- 위에서의 40종의 타겟 단백질 중 어떠한 단백질이 주요 연구 대상이 되어야 하는지는 여전히 알 수 없기 때문에 단백질 상호작용 네트워크를 확인하였으며 그 결과 D(2) dop- amine receptor를 포함하여 모두 8종의 단백질이 주요하게상호 작용 하는 것을 알 수 있었으며(Fig. 2) 이 중에서 가장잘 알려진 (D2) dopamine receptor와 가장 밀접하게 상호작용하는 단백질은 muscarinic acetylcholine receptor M4, delta-type opioid receptor, sodium-dependent dopamine transporter 등의 3종인 것으로 추측된다. 또한 Table 3에서 확인된 40개의 타겟 단백질들이 관여하는 것으로 예측되는 작용 기전 중 G protein-coupled receptor signaling path- way가 가장 대표적인 기전인 것으로 확인되었다(Table 5).
- 1). 위와 같은 TS에 적용 가능성이 높은 물질들과 이를 포함하고 있는 약재들을 도식화한 Fig. 1의 내용들을 설명하자면, 외부의 원형을 이루고 있는 node들은 59종의 구성 성분들을, 가운데의 사각형의 형태를 이루고 있는 node들은 48종의 약재를 나타내며 각각 node들을 이은 직선은 약재를 구성하고 있는 성분들을 연결한 것으로 구성 성분이 많은 약재일수록, 그리고 여러 약재에 포함된 성분일수록 큰 node로 표현하였다. 양금화의 경우 6종의 구성 성분을, 단삼은 5종의 성분을 가짐을 알 수 있고, atropine을 함유하고 있는 약재들로는 양 금화, 지골피, 화산삼, 삼분삼 및 구기자의 5종이 있으며, veraguensine 4종의 약재(삼백초, 석창포, 해풍등, 신이)에, nuciferine 3종의 약재(대조, 하엽, 연자심)에 포함되어 있음을 알 수 있다.
- 상위 작용기전들을 Table 4와 같이 타나내었다. 위와 같은 분석을 통해 TS에 가장 유효하게 작용할 것으로 기대되는 성분들인 atropine, veraguensin 및 nuciferin 등은 G pro- tein-coupled receptor signaling pathway에 주요하게 작용할 것으로 예측되었다.
- 위의 74종 구성 성분들에 대해서는 약동학적인 연구결과들이 TCMSP에 입력되어 있으므로 OB, Caco-2 세포 투과성, DL 등과 같은 파라미터를 고려하여 생체에 활성을 나타낼 것으로 기대되는 물질을 분석한 결과 모두 59종인 것으로 나타났으며(Table 3, Fig. 1), 이러한 성분들을 함유하고 있는 약재들은 모두 48종의 약재인 것으로 확인되었다(Fig. 1). 위와 같은 TS에 적용 가능성이 높은 물질들과 이를 포함하고 있는 약재들을 도식화한 Fig.
후속연구
- 최근에는 비침습적이고 비교적 안전한 치료법인 행동치료와 심리치료가 선호되고 있기는 하지만 시간과 비용이 많이 소요되는 등 환자 및 가족이 접근하기 불편하다는 단점을 가지고 있다.7, 8) 개별 치료 수단들이 뛰어난 효과를 가질 수 있도록 개발하는 과정도 필요하지만 약물치료와 비약물치료를 병행하였을 경우 치료효과가 훨씬 우수하다는 연구결과들이 지속적으로 보고되고 있는 만큼, 9, 10) 향후 기존의 치료법들을 병행하거나 새로운 치료수단들과의 복합적인 처치를 통해 치료 효율을 높이는 연구도 더욱 필요할 것으로 판단된다.
- TS가 이전과는 달리 흔한 질병이라는 인식이 커지고 있으며 치료에 대한 수요도 점차 늘어날 수 있을 것으로 예측되므로 향후 TS에 적용할 수 있는 기본 처방 등에 대한 연구도 필요할 것으로 생각되며 여러 치료 수단의 복합적인 사용을 통해 치료 효과를 극대화 할 필요도 있을 것이다. 따라서 본 연구에서는 시스템 생물학 분야에서 종종 약물들의 생물학적 표적을 예측하는데 사용하고 있는 네트워크 약리학 연구방법14, 15)을 사용하여 기존 한약 자원의 특성과 TS의 발생과 관여하는 분자적 타겟을 고려하여 효과적으로 사용 가능한 약재들을 도출하여 향후 음양균형장치 등과의 복합 사용을 통해 TS에 대한 치료 효과를 최대화하기 위한 예비 연구를 수행하여 그 결과를 보고하고자 한다.
- 수 있을 것으로 판단된다. 그리고 약물 요법과 함께 FCST 음양균형장치와 같은 비침습적인 치료 수단과 함께 활용하여 유의한 치료 효과를 가져올 수 있다면 서양의학에서 상대적으로 활용 빈도가 양약을 사용한 약물 요법을 대체할 수있는 치료법 개발 가능성도 있을 것으로 기대된다.
- 위와 같은 TCMSP 데이터베이스에 입력되어 있는 내용들은 생체 연구 결과만을 제시한 것이 아니라 세포 실험 연구 결과도 함께 포함하고 있기 때문에 세포에는 효과를 나타내지만 정작 생체에 투여하였을 경우 흡수가 되지 않거나 구조의 변화가 발생하여 활성을 나타내지 못할수도 있고 TS를 유발하는 뇌의 이상이 발생한 부위에 약물이도 달하지 못할 수도 있다. 따라서 OB, Caco-2 세포 투과성, DL 등과 같은 파라미터를 적용하여 생체에서 이용률이 높은 성분들을 다시 한번 확인할 필요가 있었다. 그 결과 74종의성분 중 생체에 활성을 나타낼 수 있을 것으로 예상되는 물질은 모두 59종(Table 3)이었으며 48종의 약재에서 이러한 성분들을 함유하고 있었다(Fig.
- 2). 따라서 향후 TS에 활성이 보이는 치료 수단이 확인이 된다면 가장 잘 알려진 (D2) dopamine receptor 이외에 이에 영향을 줄 수 있는 muscar- inic acetylcholine receptor M4, delta-type opioid re- ceptor, sodium-dependent dopamine transporter 등의 활성도 함께 확인하여 TS의 발생과 치료에 관한 작용 기전을 확인할 필요가 있을 것으로 생각된다.
- 기전을 밝힐 필요가 있다. 우울증과 같은 질환들은 약물치료뿐만 아니라 심리적인 치료를 필요로 하는데 이러한 질환들에 사회심리적인 상담치료들을 약물치료와 함께 사용하여 치료 효과를 극대화한 연구도 있으며, 9, 10) 명상과 같은 자가요법들이 유전자의 발현을 조절하고21) 신체 활동이 뇌세포의 성장과 상호작용에 영향을 주는 단백질의 발현을 조절하여 뇌의 기능을 건강하게 유지하는 것으로 보고22)되는 등 뇌와 관련된 질환을 개선하는 다양한 치료수단의 개발과 구체적인 작용 기전에 관한 연구들이 필요하다.
- 최근 FCST 이론에 기반한 음양균형장치를 적용하여 유의한 연구가 보고되어13) 있기는 하지만 작용 기전을 밝히기 어려운 임상 연구에 해당하므로 향후 한의학에서의 약물 요법을 적용하고 증상이 개선된다면 동물 연구 등을 통해 구체적 작용 기전을 밝힐 필요가 있다. 우울증과 같은 질환들은 약물치료뿐만 아니라 심리적인 치료를 필요로 하는데 이러한 질환들에 사회심리적인 상담치료들을 약물치료와 함께 사용하여 치료 효과를 극대화한 연구도 있으며, 9, 10) 명상과 같은 자가요법들이 유전자의 발현을 조절하고21) 신체 활동이 뇌세포의 성장과 상호작용에 영향을 주는 단백질의 발현을 조절하여 뇌의 기능을 건강하게 유지하는 것으로 보고22)되는 등 뇌와 관련된 질환을 개선하는 다양한 치료수단의 개발과 구체적인 작용 기전에 관한 연구들이 필요하다.
- 향후 한의학에서의 치료 도구들을 활용하여 TS 연구를 수행하는 과정에서 타겟 단백질의 변화를 관찰할 때 그 대상이 D(2) dopamine receptor 하나뿐이라면 TS의 생리병리적인 특징을 전반적으로 관찰하지 못할 수도 있는데 본 연구를 통해 D(2) dopamine receptor와 밀접하게 상호 작용하는 단백질들도 도출할 수 있음을 확인하였고, 치료 도구가 약물 요법이라면 이러한 요법에 활용되는 약재의 구성 성분을 확인하고 타겟 단백질을 사전에 예측하여 짜임새 있는 연구를 수행할 수 있을 것으로 판단된다. 그리고 약물 요법과 함께 FCST 음양균형장치와 같은 비침습적인 치료 수단과 함께 활용하여 유의한 치료 효과를 가져올 수 있다면 서양의학에서 상대적으로 활용 빈도가 양약을 사용한 약물 요법을 대체할 수있는 치료법 개발 가능성도 있을 것으로 기대된다.
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