Objectives Depletion of ovarian function after menopause in women induces estrogen deficiency leading to increased fat and decreased muscle mass. In this study, we examined the effect of herbal medicines by measuring hormone expression in muscle tissue of estrogen-deficient rats induced by ovariecto...
Objectives Depletion of ovarian function after menopause in women induces estrogen deficiency leading to increased fat and decreased muscle mass. In this study, we examined the effect of herbal medicines by measuring hormone expression in muscle tissue of estrogen-deficient rats induced by ovariectomy. Methods Ovariectomy was performed to induce estrogen deficiency, and mice were given herbal prescription (HP) for 6 weeks. Estrogen-deficient rats were divided into two groups: one group (HPH) which were orally administered HP 200 mg/kg and the other group (HPL) administered HP 40 mg/kg. Weight changes in both groups were measured using polymerase chain reaction (PCR). After extraction of the femoral muscles in mice, the expression of the leptin, lipoprotein lipase (LPL), diacyl glycerol acyltransferase (DGAT)1, peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator (PGC)-1α, NADH dehydrogenase (NDH), farnesyl diphosphate farnesyltransferase (FDFT)1, lanosterol synthase (LSS), phosphatidylethanolamine N-methyltransferase (PEMT), and peroxiredoxin (Prdx6) were measured using PCR. Results HP increased the expression of leptin, LPL, DGAT1, PGC-1α, NDH, FDFT1, LSS, PEMT, and Prdx6. HP affects body fat metabolism and is effective in improving menopausal obesity and obesity complications caused by estrogen deficiency. However, HP does not affect the expression of tumor necrosis factor-α and 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase, and thus will not be effective in obesity-related metabolic diseases. Conclusions HP is thought to inhibit weight gain by regulating hormone expression related to glucose metabolism and lipid metabolism in muscle tissue of estrogen-deficient rats.
Objectives Depletion of ovarian function after menopause in women induces estrogen deficiency leading to increased fat and decreased muscle mass. In this study, we examined the effect of herbal medicines by measuring hormone expression in muscle tissue of estrogen-deficient rats induced by ovariectomy. Methods Ovariectomy was performed to induce estrogen deficiency, and mice were given herbal prescription (HP) for 6 weeks. Estrogen-deficient rats were divided into two groups: one group (HPH) which were orally administered HP 200 mg/kg and the other group (HPL) administered HP 40 mg/kg. Weight changes in both groups were measured using polymerase chain reaction (PCR). After extraction of the femoral muscles in mice, the expression of the leptin, lipoprotein lipase (LPL), diacyl glycerol acyltransferase (DGAT)1, peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator (PGC)-1α, NADH dehydrogenase (NDH), farnesyl diphosphate farnesyltransferase (FDFT)1, lanosterol synthase (LSS), phosphatidylethanolamine N-methyltransferase (PEMT), and peroxiredoxin (Prdx6) were measured using PCR. Results HP increased the expression of leptin, LPL, DGAT1, PGC-1α, NDH, FDFT1, LSS, PEMT, and Prdx6. HP affects body fat metabolism and is effective in improving menopausal obesity and obesity complications caused by estrogen deficiency. However, HP does not affect the expression of tumor necrosis factor-α and 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase, and thus will not be effective in obesity-related metabolic diseases. Conclusions HP is thought to inhibit weight gain by regulating hormone expression related to glucose metabolism and lipid metabolism in muscle tissue of estrogen-deficient rats.
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문제 정의
본 연구는 체지방 감소에 효과가 있는 새로운 약재를 찾기 위한 연구의 일환으로 황기, 당귀, 생지황, 인삼, 산수유, 맥문동의 조합추출물이 비만증을 억제하는가를 확인하였다. 추출은 증류수를 이용하여 100℃로 환류 추출하였으며, 6가지 약재 각 10g 씩 총 60g을 12.
본 연구에서는 HP가 에스트로겐이 결핍된 흰쥐에서 체중 및 근육에서의 유전자 발현에 미치는 영향을 측정하여 비만 및 심혈관계 질환의 주요한 합병증으로 발병하는 고지혈증에서의 HP의 응용가능성을 평가하고자 하였다. 우선 에스트로겐 결핍상태에서 증가하는 체중에 대한 HP의 영향을 측정한 결과 HP 투여 6주 후 OC군은 NC군에 비해서 유의성 있는 체중 증가를 보였으며, HPH군과 HPL군은 OC군에 비해 체중이 감소되었다.
우선 에스트로겐 결핍상태에서 증가하는 체중에 대한 HP의 영향을 측정한 결과 HP 투여 6주 후 OC군은 NC군에 비해서 유의성 있는 체중 증가를 보였으며, HPH군과 HPL군은 OC군에 비해 체중이 감소되었다. 이를 바탕으로 에스트로겐 결핍 상태의 근육에서 유전자 발현을 측정하고 HP의 영향을 평가하고자 하였다.
이 중 Lee 등14)이 2018년에 보고한 연구를 제외하고는 3편이 단미제에 대한 연구이다. 이에 본 연구에서는 새로운 시도로 갱년기 여성의 에스트로겐 결핍으로 유발되는 비만에 대해 여러 약물들을 구성하고 약효를 측정하고자 하였다.
제안 방법
HP (인삼, 황기, 생지황, 구기자, 산수유, 맥문동 복합 추출물)가 에스트로겐 결핍성 질환에 미치는 영향을 평가하기 위하여 흰쥐의 난소를 제거하여 에스트로겐 결핍성 비만을 유도하였으며, 약물처리를 통하여 체중변화와 비만 관련 호르몬에 미치는 영향을 평가하였다.
PCR을 마친 후 tube를 꺼낸 다음, 반응액 5 μL를 사용하여 3% agarose gel에서 PCR specificity를 측정하고, ABI PRISM® 7000 Sequence Detection System (Cat. No. 4349157; Applied Biosystems)를 사용하여 real time PCR 결과를 분석하였다.
Polymerase chain reaction (PCR)은 total volume 25μL에 10×PCR buffer, 0.2 mM dNTPs, 2 pmole의 sense 및 antisense primer를 넣은 혼합액에 cDNA와 1.25 unit의 Taq polymerase (Cat. No. M8295; Promega)을 넣어 시행 하였다.
갱년기 장애와 비만에 사용하는 약재로 구성된 약물은 황기, 생지황, 산수유, 맥문동, 인삼, 구기자를 1:1:1:1:1:1 의 비율로 혼합하여 만들었으며 임시 명칭을 herbal prescription (HP)로 하였다. 여성호르몬의 천연 대체물질인 isoflavone을 함유하여 에스트로겐 부족에 효과가 있는 황기15), 맥문동16) 및 혈중 지질에 영향을 주어 항비만 작용을 하는 생지황17), 인삼18), 산수유19), 구기자20)를 사용하였다.
분리한 RNA에 Oligo (dT) primer (Cat.No. C1101; Promega, Madison, WI, USA), reaction buffer (50 mM Tris-HCl, 75 mM KCl, 3 mM MgCl 2, 10 mM DTT, pH 8.3) (Cat.No. M1705; Promega), 1 mM dNTP (Cat.No.U1515; Promega)와 200 unit moloney murine leukemia virus reverse transcriptase (Cat.No. M1705; Promega)를 처리한 후 역전사를 시행하여 cDNA를 합성하였다. Polymerase chain reaction (PCR)은 total volume 25μL에 10×PCR buffer, 0.
사용한 한약 복합제는 새로운 처방으로 구성하였으며 인삼, 황기, 생지황, 구기자, 산수유, 맥문동을 1:1:1:1:1:1의 비율로 혼합하여 만들었다. 황기(Astragali Radix)는 콩과에 속하는 다년생 초본인 황기(Astragalus membranaceus Bunge)의 뿌리를 건조한 것으로 betaine, 엽산,콜린 등의 성분을 함유하고 있고 강심작용, 간장보호 작용 등의 약리작용이 있다21).
실험은 4개 군으로 나누어 시행하였다. 즉, (1) 모의수술 정상군(NC군), (2) 에스트로겐 결핍 유도 실험대조군(OC군), (3) 에스트로겐 결핍 흰쥐에 HP 추출물 200mg/kg씩 경구 투여한 군(HPH군) (4) 에스트로겐 결핍 흰쥐에 HP 추출물 40mg/kg씩 경구 투여한 군(HPL 군)으로 나누었다.
70% EtOH로 수술부위를 소독한 다음 1 cm 정도로 피부, 복근, 복막을 절개한 후 난소를 노출시켜 적출수술을 하고 다시 봉합하였다. 정상군은 복막 절개를 한 후 난소적출은 하지 않고 봉합하는 모의수술(sham operation)을 시행하였다.
실험은 4개 군으로 나누어 시행하였다. 즉, (1) 모의수술 정상군(NC군), (2) 에스트로겐 결핍 유도 실험대조군(OC군), (3) 에스트로겐 결핍 흰쥐에 HP 추출물 200mg/kg씩 경구 투여한 군(HPH군) (4) 에스트로겐 결핍 흰쥐에 HP 추출물 40mg/kg씩 경구 투여한 군(HPL 군)으로 나누었다. 실험에 사용한 동물은 모의수술군과 에스트로겐 결핍 흰쥐 대조군은 10마리, 대용량 및 소용량 투여군은 8마리씩으로 하였다.
실험에 사용한 동물은 모의수술군과 에스트로겐 결핍 흰쥐 대조군은 10마리, 대용량 및 소용량 투여군은 8마리씩으로 하였다. 투여 약물은 동결 건조한 추출을 20mg/mL이 되도록 생리식염수에 녹인 후 1일 1회씩 6주간 투여하였다.
흰쥐에 ketamine (Yuhan, Seoul, Korea)을 1 mL/kg 용량으로 근육 주사하여 전신마취시킨 다음 복부 털을 제거하였다. 70% EtOH로 수술부위를 소독한 다음 1 cm 정도로 피부, 복근, 복막을 절개한 후 난소를 노출시켜 적출수술을 하고 다시 봉합하였다.
흰쥐에서 취한 조직을 phosphate-buffered saline에 넣고 균질화한 다음, 1 mL TRIzol reagent (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA)를 처리하여 총 RNA를 분리하였다. 분리한 RNA 용액에 200μL의 chloroform:isoamylalcohol (24:1)을 넣고 강하게 섞은 후 14,000rpm으로 원심 분리하여 상층액 500μL를 분리하였다.
흰쥐의 난소를 제거하여 에스트로겐 결핍성 비만을 유도하였으며, 약물처리를 통하여 체중변화와 비만 관련 호르몬에 미치는 영향을 평가하였다.
대상 데이터
실험동물은 대한바이오링크(Eumseong, Korea)에서암컷 Sprague Dawley rats를 공급받아 실험실에서 1주일간 적응시킨 후 사용하였다. 사육장은 인공조명설비에 의하여 조명시간을 오전 7:00부터 오후 7:00까지 12시간으로 조절하였으며, 실내온도는 22℃ 내외, 습도는 60% 내외로 유지하였다.
즉, (1) 모의수술 정상군(NC군), (2) 에스트로겐 결핍 유도 실험대조군(OC군), (3) 에스트로겐 결핍 흰쥐에 HP 추출물 200mg/kg씩 경구 투여한 군(HPH군) (4) 에스트로겐 결핍 흰쥐에 HP 추출물 40mg/kg씩 경구 투여한 군(HPL 군)으로 나누었다. 실험에 사용한 동물은 모의수술군과 에스트로겐 결핍 흰쥐 대조군은 10마리, 대용량 및 소용량 투여군은 8마리씩으로 하였다. 투여 약물은 동결 건조한 추출을 20mg/mL이 되도록 생리식염수에 녹인 후 1일 1회씩 6주간 투여하였다.
갱년기 장애와 비만에 사용하는 약재로 구성된 약물은 황기, 생지황, 산수유, 맥문동, 인삼, 구기자를 1:1:1:1:1:1 의 비율로 혼합하여 만들었으며 임시 명칭을 herbal prescription (HP)로 하였다. 여성호르몬의 천연 대체물질인 isoflavone을 함유하여 에스트로겐 부족에 효과가 있는 황기15), 맥문동16) 및 혈중 지질에 영향을 주어 항비만 작용을 하는 생지황17), 인삼18), 산수유19), 구기자20)를 사용하였다.
사육장은 인공조명설비에 의하여 조명시간을 오전 7:00부터 오후 7:00까지 12시간으로 조절하였으며, 실내온도는 22℃ 내외, 습도는 60% 내외로 유지하였다. 정상군 투여 사료는 고형사료 (Samyang, Seoul, Korea)를 사용하였으며, 그 조성은 粗단백 21%, 粗지방 3.5%, 粗셀룰로오즈 5.0%, 무기질 8.0% 등이다. 급수는 일반 상수도를 사용하였고, 사료와 급수는 제한하지 않았다.
데이터처리
각 결과는 mean±standard error of the mean으로 표시하였다.
각 결과는 mean±standard error of the mean으로 표시하였다. 결과에 대한 유의성 검증은 one-way analysis of variance 분석을 이용하였으며, p-value가 0.05 이하인 경우에 유의한 것으로 판단하였다.
증폭된 PCR 산물을 2% agarose gel에 전기영동하였다. 전기영동 결과로 나온 band를 density 분석 프로그램인 Gel-Pro analyzer 3.1 (Media Cybernetics, Rockville, MD, USA)을 이용하여 RT-PCR을 구하였다. RT-PCR에 사용한 primer는 Table I에 표시하였다.
성능/효과
1. HP는 에스트로겐이 결핍된 흰쥐의 근육에서 PPAR-γ, TNF-α, HMGCR 발현 조절에 유의한 영향을 미치지 못했다.
2 HP는 에스트로겐이 결핍된 흰쥐의 근육에서 leptin, LPL, DGAT1, PGC-1α, NDH, FDFT1, LSS, PEMT, Prdx6 발현 증가에 유의한 영향을 미쳤다.
약물 투여 6주 후의 평균 체중은 NC군 277 g, OC군 371 g, HPH군 352 g, HPL군 338 g으로 측정되었다. OC군은 NC군에 비해서 유의성 있는 체중 증가를 보였으며, HPH군과 HPL군은 OC군에 비해 체중이 감소되었다(Table Ⅱ).
. 실험 결과 HP 는 근육세포에서 DGAT1의 발현을 증가시켰다. 그러나 DGAT1 억제제가 비만치료에 응용되고 있음을 볼 때, 근육에서의 DGAT1 발현 원인에 대해 추가적인 연구가 필요할 것으로 판단된다.
. 실험 결과 OC군에서는 NC군에 비해 LPL 발현이 억제되었으며, HPL군에서 LPL 발현이 증가하였다(Fig. 2).
. 실험 결과 OC군에서는 NC군에 비해 leptin 발현이 억제되었으며, HPL군에서 leptin 발현이 증가하였다. 그러나 HPH군에서는 유의적인 변화가 나타나지 않았다(Fig.
실험 결과, HP는 에스트로겐이 결핍된 흰쥐의 근육에서 PPAR-γ 발현은 감소하였으나, HP 투여 시 별다른 영향을 미치지 못했다.
실험 결과, OC군에서는 NC군에 비해 PPAR-γ 발현이 억제되었으나 HPL군과 HPH군에서는 유의성 있는 결과를 얻지 못했다(Fig. 3).
이 효소를 억제하는 경우 콜레스테롤 합성이 억제될 수 있다고 보고되었으며, HMGCR 활성을 억제하여 고콜레스테롤증을 치료하는 약물들이 개발되었다37). 실험 결과, 에스트로겐이 결핍된 흰쥐의 근육에서 HMGCR 발현이 증가하였으나, HP는 근육의 HMGCR 발현에 영향을 주지 못했다.
실험 결과, 에스트로겐이 결핍된 흰쥐의 근육에서 TNF-α 발현은 대조군에 비해 감소하였으나, HP 투여 시 TNF-α 발현에는 영향이 없었다.
LPL은 근육에서는 지단백의 형태로 온 지방을 지방산과 글리세롤로 분해시켜 유리지방산을 에너지원으로 사용하게 한다. 실험 결과, 저농도 HP는 에스트로겐이 결핍된 흰쥐의 근육에서 LPL 발현을 증가시켰다.
에스트로겐이 결핍된 경우 leptin 수용체가 감소되고 이것은 난소절제 후 혈청 렙틴이 증가함에도 불구하고 에스트로겐의 감소 이후에 비만이 유발되는 원인으로 알려졌다43). 실험 결과, 저농도 HP는 에스트로겐이 결핍된 흰쥐의 근육에서 leptin 발현을 증가시켰다.
약물 투여 6주 후의 평균 체중은 NC군 277 g, OC군 371 g, HPH군 352 g, HPL군 338 g으로 측정되었다. OC군은 NC군에 비해서 유의성 있는 체중 증가를 보였으며, HPH군과 HPL군은 OC군에 비해 체중이 감소되었다(Table Ⅱ).
본 연구에서는 HP가 에스트로겐이 결핍된 흰쥐에서 체중 및 근육에서의 유전자 발현에 미치는 영향을 측정하여 비만 및 심혈관계 질환의 주요한 합병증으로 발병하는 고지혈증에서의 HP의 응용가능성을 평가하고자 하였다. 우선 에스트로겐 결핍상태에서 증가하는 체중에 대한 HP의 영향을 측정한 결과 HP 투여 6주 후 OC군은 NC군에 비해서 유의성 있는 체중 증가를 보였으며, HPH군과 HPL군은 OC군에 비해 체중이 감소되었다. 이를 바탕으로 에스트로겐 결핍 상태의 근육에서 유전자 발현을 측정하고 HP의 영향을 평가하고자 하였다.
이상의 결과, HP는 에스트로겐이 결핍된 흰쥐에서 증가하는 체중을 감소시켰으며, 지질대사에 관여하는 근육세포의 유전자 발현에 영향을 미쳐 비만 관련 호르몬을 조절하는 것으로 판단되었다. 따라서 인삼, 황기, 생지황, 구기자, 산수유, 맥문동으로 구성된 HP는 에스트로겐 결핍으로 인한 비만과 합병증에 응용될 수 있을 것으로 판단되며 향후 단미제 뿐만 아니라 복합제제 등의 연구에 참고가 될 수 있을 것으로 생각된다.
이상의 결과를 종합하면, HP는 비만 조절 호르몬인 leptin, LPL, DGAT1, PGC-1α, NDH, FDFT1, LSS, PEMT, Prdx6 발현을 증가시키는데 유의한 결과를 보였으며 이는 체내 지방대사에 직간접적인 영향을 주어 에스트로겐 결핍으로 인해 발생하는 갱년기 비만과 비만 합병증을 개선하는 효과를 나타낼 수 있을 것으로 판단하였다.
56 g의 추출물을 얻었다. 추출물을 여과한 다음 동결 건조하여 실험에 사용할 때까지 냉장고에 보관하였으며, 인삼, 황기, 생지황, 구기자, 산수유, 맥문동 복합추출물은 HP라 명명하였다.
본 연구는 체지방 감소에 효과가 있는 새로운 약재를 찾기 위한 연구의 일환으로 황기, 당귀, 생지황, 인삼, 산수유, 맥문동의 조합추출물이 비만증을 억제하는가를 확인하였다. 추출은 증류수를 이용하여 100℃로 환류 추출하였으며, 6가지 약재 각 10g 씩 총 60g을 12.6%의 수율로, 최종 7.56 g의 추출물을 얻었다. 추출물을 여과한 다음 동결 건조하여 실험에 사용할 때까지 냉장고에 보관하였으며, 인삼, 황기, 생지황, 구기자, 산수유, 맥문동 복합추출물은 HP라 명명하였다.
후속연구
실험 결과 HP 는 근육세포에서 DGAT1의 발현을 증가시켰다. 그러나 DGAT1 억제제가 비만치료에 응용되고 있음을 볼 때, 근육에서의 DGAT1 발현 원인에 대해 추가적인 연구가 필요할 것으로 판단된다.
따라서 인삼, 황기, 생지황, 구기자, 산수유, 맥문동으로 구성된 HP는 에스트로겐 결핍으로 인한 비만과 합병증에 응용될 수 있을 것으로 판단되며 향후 단미제 뿐만 아니라 복합제제 등의 연구에 참고가 될 수 있을 것으로 생각된다. 그러나 각 약재들에 대한 에스트로겐 결핍성 비만에 대한 단독실험이 진행되지 않았다는 점과 각 약재의 처방 구성을 임의로 1:1:1:1:1:1로 하였다는 점, 반복 실험의 부재 등 많은 부분에 한계가 있는 연구이며 추후 정밀한 실험 설계 및 발전된 연구가 필요할 것으로 생각된다.
이상의 결과, HP는 에스트로겐이 결핍된 흰쥐에서 증가하는 체중을 감소시켰으며, 지질대사에 관여하는 근육세포의 유전자 발현에 영향을 미쳐 비만 관련 호르몬을 조절하는 것으로 판단되었다. 따라서 인삼, 황기, 생지황, 구기자, 산수유, 맥문동으로 구성된 HP는 에스트로겐 결핍으로 인한 비만과 합병증에 응용될 수 있을 것으로 판단되며 향후 단미제 뿐만 아니라 복합제제 등의 연구에 참고가 될 수 있을 것으로 생각된다. 그러나 각 약재들에 대한 에스트로겐 결핍성 비만에 대한 단독실험이 진행되지 않았다는 점과 각 약재의 처방 구성을 임의로 1:1:1:1:1:1로 하였다는 점, 반복 실험의 부재 등 많은 부분에 한계가 있는 연구이며 추후 정밀한 실험 설계 및 발전된 연구가 필요할 것으로 생각된다.
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