[논문]베이지안 포아송 모형을 적용한 자기-대조 환자군 연구에서의 약물상호작용 위험도 분석

이은채; 황범석

doi:10.5351/kjas.2020.33.2.203

베이지안 포아송 모형을 적용한 자기-대조 환자군 연구에서의 약물상호작용 위험도 분석
A Bayesian Poisson model for analyzing adverse drug reaction in self-controlled case series studies 원문보기

응용통계연구 = The Korean journal of applied statistics, v.33 no.2, 2020년, pp.203 - 213

이은채 (중앙대학교 응용통계학과) , 황범석 (중앙대학교 응용통계학과)

초록
AI-Helper

자기-대조 환자군(self-controlled case series; SCCS) 연구는 별도의 대조군 없이 환자의 비노출기간을 대조기간으로 설정하여 노출기간에 대한 상대적인 발생 위험도를 측정하는 역학 연구의 한 방법이다. 이 방법은 대조군을 선정할 때 발생하는 편의를 최소화할 수 있는 장점이 있어서 약물 복용 후 이상반응 발생 위험도를 측정하기 위한 방법으로 전통적으로 많이 사용되어왔다. 본 연구는 SCCS 연구를 바탕으로 두 개 이상의 약물을 동시에 사용했을 때 그 부작용의 위험이 어떻게 증가하는지 살펴보고자 한다. 마약성 진통제 유사체인 tramadol과 다빈도 병용 약물 간 약물상호작용에 대해 조건부 포아송 모형을 가정하고 분석하였다. 이때 베이지안 추론법을 사용하여 최대가능도추정량이 지니고 있는 과대적합 문제를 해결하며, 사전분포의 민감도를 측정하기 위해 정규 사전분포와 라플라스 사전분포를 가정하여 모형화하였다.

Abstract ▼ AI-Helper

The self-controlled case series (SCCS) study measures the relative risk of exposure to exposure period by setting the non-exposure period of the patient as the control period without a separate control group. This method minimizes the bias that occurs when selecting a control group and is often used to measure the risk of adverse events after taking a drug. This study used SCCS to examine the increased risk of side effects when two or more drugs are used in combination. A conditional Poisson model is assumed and analyzed for drug interaction between the narcotic analgesic, tramadol and multi-frequency combination drugs. Bayesian inference is used to solve the overfitting problem of MLE and the normal or Laplace prior distributions are used to measure the sensitivity of the prior distribution.

주제어

표/그림 (5)

그림 Figure 2.1. Illustration of self-controlled case series method for individuals with 3 exposures.
그림 Figure 4.1. Flow diagram of patient selection.
그림 Figure 4.2. Venn diagram of patients taking tramadol, SRIs, and BDZ.
표 Table 4.1. Characteristics of patients taking tramadol, SRIs, and BDZ
표 Table 4.2. Multi-drug exposures model results: posterior means and 95% credible intervals of event rate

AI 본문요약
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문제 정의

1절에서 계산된 조건부 사후분포는 특정 분포의 형태를 가지고 있지 않기 때문에 대표적인 MCMC알고리즘인 깁스 샘플러(Gibbs sampler) 방법을 사용할 수가 없다. 따라서 본 논문에서는 사후분포의 불규칙적인 형태에 적용할 수 있는 보다 일반적인 MCMC 방법인 메트로폴리스-해스팅스(MetropolisHastings; M-H) 알고리즘을 적용하려고 한다. 특히 chain의 수렴을 개선하기 위해 분산조정 메트로폴리스(adaptive Metropolis) 알고리즘 (Haario 등, 2005)을 사용하였다.
또한, 정규 사전분포와 라플라스 사전분포의 결과가 크게 차이가 나지 않았기 때문에 본 모형은 사전분포에 크게 민감하지 않다는 결론을 내릴 수 있었다. 따라서 분석 결과로써 정규 사전분포의 경우만을 제시하려고 한다.
본 논문에서는 건강보험심사평가원에서 제공하는 고령환자데이터셋을 이용하여 SCCS 연구를 기반으로 tramadol과 다빈도 병용약물 (SRIs, BDZ)의 병용이 세로토닌 증후군, 낙상, 신부전 및 간질 발작과 같 은 부작용에 미치는 효과와 약물 간 상호작용에 따른 부작용 발생률을 분석하고자 한다. 고령환자와 같이 만성 통증 환자들은 여러 의료기관에서 의약품을 사용하는 경우가 많아서 의도치 않게 잠재적으로 위험한 병용약물을 사용하고 있을 가능성이 크기 때문에 다양한 약물의 상호작용과 부작용에 대해 특별히 주의해야 할 필요가 있다.
약물을 복용 또는 노출되었을 때를 위험기간(risk period), 그렇지 않은 기간을 기준기간(baseline period)으로 설정하면, SCCS 연구에서는 위험기간에서의 부작용 발생률과 기준기간에서의 부작용 발생률을 비교하는 상대발병률(incidence rate ratio; IRR)을 추정하는 것을 목적으로 하고 있다. Figure 2.

가설 설정

본 모형에서는 2.2절에서 언급한대로 두 가지 기본적인 조건을 가정하고 있다: (i) 약물의 복용 여부를조건부로 부작용들의 발생은 서로 독립이다 (ii) 현재의 약물 복용 여부를 조건부로 과거의 부작용 발생이 미래의 약물 복용에 영향을 미치지 않는다. 통상적으로 부작용이 한 번만 발생하기도 하지만 한번 이상 반복적으로 발생하는 환자의 경우도 종종 생기기 때문에 부작용들 사이의 독립성을 확실히 보장할 수가 없다.
(i) 정규 사전분포: 각 모수에 독립적인 정규 사전분포를 가정함으로써 추정치를 0으로 축소시킨다. 이때 사후분포의 평균을 추정치로 사용하게 되면 능형 포아송(ridge Poisson) 회귀모형 추정치와 같은 경우가 된다.
(ii) 라플라스 사전분포: 사후 평균 추정치의 한 부분이 0으로 축소되며 거기에 해당되는 설명변수들은 모형 내에서 효과적으로 선택될 것이다. 이때의 결과는 Lasso 포아송 회귀모형의 결과와 일치 하게 된다.
본 모형에서는 2.2절에서 언급한대로 두 가지 기본적인 조건을 가정하고 있다: (i) 약물의 복용 여부를조건부로 부작용들의 발생은 서로 독립이다 (ii) 현재의 약물 복용 여부를 조건부로 과거의 부작용 발생이 미래의 약물 복용에 영향을 미치지 않는다. 통상적으로 부작용이 한 번만 발생하기도 하지만 한번 이상 반복적으로 발생하는 환자의 경우도 종종 생기기 때문에 부작용들 사이의 독립성을 확실히 보장할 수가 없다.
이때 y_id를 i번째 사람의 d번째 날 (i, d)에 발생하는 부작용의 횟수로, 이진수 변수 x_id는 약물의 사용 여부로 정의한다 (약물을 복용했으면1, 그렇지 않으면 0의 값을 가진다). SCCS 연구는 약물의 부작용이 동질적이지 않은 포아송 과정(non-homogeneous Poisson process)에 따라 발생한다고 가정한다. 즉, i번째 사람은 자신만의 기준 사건 발생률(baseline event rate) e^ϕ_i을 가지고 있고, 이는 시간에 따라 변하지 않는다.
개별 환자에 대해서 같은 약물을 복용한 날들을 하나의 그룹으로 묶어서 표현한다면, i번째 환자는 K_i 개의 서로 다른 약물 복용의 조합을 가지고 있다고 가정할 수 있다. 이때 i번째 환자가 k번째 (k = 1, .
또한 약물의 복용이 기준 부작용 발생률에 eβ 만큼의 승법적인 효과를 가지게 된다고 가정한다.
본 논문에서는 연구대상자가 여러 개의 약물을 병용해서 복용하는 상황을 가정한다. 예를 들어, tramadol과 다빈도 병용약물인 SRIs나 BDZ 중 하나의 약물을 하루라도 복용한 자 중, 한 번이라도 부작용(adverse event; AE)이 발생한 자를 연구 대상으로 한다.

제안 방법

4.1절에서 결정된 연구대상자의 데이터를 one-drug exposure 모형과 multi-drug exposures 모형에차례로 적용하였다. 베이지안 접근법으로 분석하기 위해 3.
각 모수들의 trace plot과 Gelman과 Rubin의 ˆR을 사용하여 추정치의 수렴여부를 확인하였다.
건강보험심사평가원에서 제공하는 2016년 고령환자데이터셋(HIRA-APS)을 이용하여 SCCS 연구를바탕으로 분석을 시행하였다. 고령환자데이터셋은 요양급여비용명세서를 진료년월 기준 1년 단위로 표본 추출한 자료로 국내 만 65세 이상 고령환자의 약 20%에 해당하는 100만명 정도의 환자를 포함하고있다.
먼저 tramadol과 다빈도 병용약물인 SRIs, BDZ에 대하여 각각 one-drug exposure model에 적용하여 약물의 부작용 발생 효과를 추정하였다. 그리고 tramadol과 SRIs가 병용되었을 때, tramadol과 BDZ가 병용되었을 때의 효과를 고려하기 위해 각각 multi-drug exposures model에 적용하여 약물의 효과 및 약물상호작용 효과를 추정하였다.
또한 모수의 여러 다양한 값들을 초기값으로 설정해서 MCMC를 실행한 후에 trace plot과 Gelman과 Rubin의 Potential Scale Reduction Factor, ˆR을 사용하여 알고리즘의 수렴 여부를 확인한다.
따라서, 본 논문에서는 과대적합 현상을 해결하기 위해 베이지안 접근법을 사용하려고 한다. 먼저 tramadol과 다빈도 병용약물인 SRIs, BDZ에 대하여 각각 one-drug exposure model에 적용하여 약물의 부작용 발생 효과를 추정하였다. 그리고 tramadol과 SRIs가 병용되었을 때, tramadol과 BDZ가 병용되었을 때의 효과를 고려하기 위해 각각 multi-drug exposures model에 적용하여 약물의 효과 및 약물상호작용 효과를 추정하였다.
라플라스분포의 척도모수 b = 5는 분산값이 50으로 무정보적인 사전분포로써 사용하기에 충분히 크다고 판단하였다. 모수추정방법으로는 3.2절에서 제시한 분산조정 메트로폴리스 알고리즘을 사용하였는데, 50,000번의 반복시행과 25,000번의 제거(burn-in)를 통해 얻은 표본을 바탕으로 추정치를 계산하였다. 각 모수들의 trace plot과 Gelman과 Rubin의 ˆR을 사용하여 추정치의 수렴여부를 확인하였다.
1절에서 결정된 연구대상자의 데이터를 one-drug exposure 모형과 multi-drug exposures 모형에차례로 적용하였다. 베이지안 접근법으로 분석하기 위해 3.1절에서 소개한 정규분포와 라플라스분포를 사전분포로써 각각 고려하였다. 이때 각 계수들에 대해서 무정보적인 사전분포를 가정하기 위해 N (0, 100)인 정규분포와 Laplace(µ = 0, b = 5)인 라플라스분포를 사용하였다.
고령환자데이터셋은 요양급여비용명세서를 진료년월 기준 1년 단위로 표본 추출한 자료로 국내 만 65세 이상 고령환자의 약 20%에 해당하는 100만명 정도의 환자를 포함하고있다. 본 논문에서는 2016년 1월부터 12월까지의 데이터를 Figure 4.1에 나와 있는 방식으로 실제 연구대상자를 추출하여 모형에 적용하였다. 부작용 발생력(event history)이 있는 환자를 제외하기 위해 1월과 2월에 부작용이 발생한 적이 있는 환자는 연구대상자에서 제외하고, 또한 그 기간에 약물을 복용한 적이 있는 환자 역시 연구대상자에서 제외하였다.
본 논문에서는 두 가지의 사전분포를 모형에 각각 적용하여 그 결과를 비교해본다. 이때 모수 β와 γ에 대한 결합사후분포(joint posterior distribution)는 식 (2.
본 연구에서 사용될 사건은 약물의 복용에 의한 부작용으로 다음과 같은 원인에 의한 입원, 응급실의 방문으로 정의한다: F11(아편유사제 사용에 의한 정신 및 행동장애), G25(기타 추체외로 및 운동장애), 뇌전증(epilepsy), 신부전(renal failure), 낙상(fall), 고관절 골절(hip fracture).
이때 각 계수들에 대해서 무정보적인 사전분포를 가정하기 위해 N (0, 100)인 정규분포와 Laplace(µ = 0, b = 5)인 라플라스분포를 사용하였다.
2장에서는 이 연구의 기반이 되는 SCCS 연구 방법에 대해 간략히 설명하고, 약물의 부작용 발생률을 계산하기 위해 조건부 포아송 모형을 소개한다. 이때 하나의 약물에 대한 기본적인 모형을 먼저 소개한 후 두 개 이상의 약물의 동시 복용에 대한 보다 일반적인 모형을 소개한다. 3장에서는 조건부 포아송 모형에 대한 베이지안 추론 방법을 간략히 소개한다.
자기-대조 환자군(self-controlled case series; SCCS) 연구는 비교적 최근에 제안된 새로운 역학 연구방법으로써 개인 간 비교가 아닌 개인 내 비교를 가정하고 있기 때문에 대조군의 설정이 자유롭고 그에따라 통계적인 편의를 줄일 수 있는 장점을 가지고 있다. 이런 SCCS 연구를 기반으로 최근에 사용량이 급격이 증가하고 있는 마약성 진통제인 tramadol이 항우울제나 향정신성 의약품인 SRIs나 BDZ와 동시에 사용되었을 때 어떤 상호작용을 일으키는지를 분석해보았다. 분석 결과 tramadol과 SRIs 사이에는 약물 상호작용이 존재하며, tramadol과 BDZ 사이에도 역시 약물 상호작용이 존재함을 확인할 수 있었다.
특히 chain의 수렴을 개선하기 위해 분산조정 메트로폴리스(adaptive Metropolis) 알고리즘 (Haario 등, 2005)을 사용하였다. 즉, 각 단계에서 샘플들의 경험적(empirical) 분산과 조정계수를 사용하여 제안분포(proposal distribution)의 분산을 조정하였다. 예를 들어, t + 1 시점의 모수 β (t+1) 을 업데이트하기 위해서 제안분포인 정규분포에서 다음과 같이 후보 값(candidate value) β ∗ 를 추출하여 사용한다.

이론/모형

SCCS 연구를 바탕으로 한 종류의 약물에 노출이 되었을 때 한 종류의 부작용이 발생하는 경우를 분석하는 모형을 Madigan 등 (2015)의 연구를 토대로 제시한다. 본 논문에서 사용할 건강보험심사평가원 처방전 데이터는 약물의 사용과 부작용의 발생 여부가 일별로 기록되어 있기 때문에 날짜를 나타내는 지수(index)를 d로 나타내서 사용한다.
일반적으로 고차원 데이터를 조건부 maximum likelihood estimation (MLE) 방법을 이용하여 분석할 경우, 과대적합(overfitting) 현상이 발생할 수가 있다 (Cawley와 Talbot, 2010). 따라서, 본 논문에서는 과대적합 현상을 해결하기 위해 베이지안 접근법을 사용하려고 한다. 먼저 tramadol과 다빈도 병용약물인 SRIs, BDZ에 대하여 각각 one-drug exposure model에 적용하여 약물의 부작용 발생 효과를 추정하였다.
1)의 가능도 함수와 두 가지의 사전분포를 결합하여 각각 계산한다. 이를 바탕으로 각 모수에 대한 조건부 사후분포(conditional posterior distribution)를 계산한 후 Markov chain Monte Carlo (MCMC) 방법을 사용하여 모수의 추정치를 구한다.
따라서 본 논문에서는 사후분포의 불규칙적인 형태에 적용할 수 있는 보다 일반적인 MCMC 방법인 메트로폴리스-해스팅스(MetropolisHastings; M-H) 알고리즘을 적용하려고 한다. 특히 chain의 수렴을 개선하기 위해 분산조정 메트로폴리스(adaptive Metropolis) 알고리즘 (Haario 등, 2005)을 사용하였다. 즉, 각 단계에서 샘플들의 경험적(empirical) 분산과 조정계수를 사용하여 제안분포(proposal distribution)의 분산을 조정하였다.

성능/효과

(i) 약물의 복용 여부가 주어졌을 때, 부작용들은 서로 조건부 독립을 만족한다.
(ii) 현재의 약물 복용 여부가 주어졌을 때, 과거의 부작용은 미래의 약물 복용과 조건부 독립을 만족한다.
MCMC 알고리즘을 통해 추출된 각 모수의 표본값들의 trace plot 확인 결과 수렴에 큰 문제가 없음을 보여주었고, Gelman과 Rubin의 # 값 역시 반복수(iteration)가 증가함에 따라 1에 가까운 값에 수렴하고 있었기 때문에 모든 모수들의 수렴에 큰 문제가 없음을 확인할 수 있었다. 또한, 정규 사전분포와 라플라스 사전분포의 결과가 크게 차이가 나지 않았기 때문에 본 모형은 사전분포에 크게 민감하지 않다는 결론을 내릴 수 있었다.
51)). SRIs와 BDZ에 대해서는 각각 1.63배, 1.84배로 약간 더 낮지만 여전히 유의한 정도의 효과를 보여주었다.
Tramadol, SRIs, BDZ 세 약물을 각각 독립적으로 분석한 one-drug exposure 모형의 결과에 따르면, tramadol에 대한 β 추정값은 0.84로 tramadol을 복용한 기간에서의 부작용 발생률은 복용하지 않은 기간에서의 부작용 발생률보다 약 2.31(= exp(0.84))배 더 높게 나왔다 (C.I. = (2.14, 2.51)).
97배 높게 나타났다. Tramadol과 SRIs 두 약물을 고려한 모형에서의 결과는 하나의 약물만 고려한모형에서의 결과보다 약간 높은 추정값을 보이고 있는 것을 확인할 수 있다. 또한,tramadol과 SRIs의상호작용의 효과는 4.
분석 결과 tramadol과 SRIs 사이에는 약물 상호작용이 존재하며, tramadol과 BDZ 사이에도 역시 약물 상호작용이 존재함을 확인할 수 있었다. Tramadol과 SRIs, BDZ를 병용할 경우 뇌전증, 신부전, 낙상, 고관절 골절 등의 부작용 위험이크게 증가함을 알 수 있었다. 또한 분석 방법으로 사용한 베이지안 조건부 포아송 모형에서 사전분포의 민감도를 고려하기 위해 가정한 두 가지 서로 다른 사전분포 (정규 사전분포, 라플라스 사전분포)는 추정치의 결과에서 큰 차이를 보여주지 않았다.
2에서는 multi-drug exposures 모형의 결과로써 tramadol과 다빈도 병용약물인 SRIs, BDZ의동시 사용에 따른 부작용 발생의 상호작용에 대한 효과를 보여주고 있다. Tramadol만을 단독으로 복용한 기간에서의 부작용 발생률은 아무것도 복용하지 않은 기간에서의 부작용 발생률보다 약 2.46배 높고, SRIs만을 단독으로 복용한 기간에서의 부작용 발생률은 그렇지 않은 경우의 부작용 발생률보다 약1.97배 높게 나타났다. Tramadol과 SRIs 두 약물을 고려한 모형에서의 결과는 하나의 약물만 고려한모형에서의 결과보다 약간 높은 추정값을 보이고 있는 것을 확인할 수 있다.
본 연구가 비암성통증조절을 위해 사용되는 tramadol에 관한 연구이기 때문에 암 진단 환자 역시 제외하였다. 결론적으로 tramadol을 처방 받은 연구대상자는 4,847명, SRIs를 처방 받은 연구대상자는 1,067명, BDZ를 처방 받은 연구대상자는 3,223명이다. Figure 4.
Tramadol과 SRIs, BDZ를 병용할 경우 뇌전증, 신부전, 낙상, 고관절 골절 등의 부작용 위험이크게 증가함을 알 수 있었다. 또한 분석 방법으로 사용한 베이지안 조건부 포아송 모형에서 사전분포의 민감도를 고려하기 위해 가정한 두 가지 서로 다른 사전분포 (정규 사전분포, 라플라스 사전분포)는 추정치의 결과에서 큰 차이를 보여주지 않았다. 이러한 분석 결과를 통해 만성 통증 환자들은 여러 의료기관을 통해 의도치 않게 tramadol과 다빈도 병용약물들을 병용하게 되어 부작용 위험이 증가할 수 있고 특히 고령 환자의 경우는 부작용에 더 민감하기 때문에 약물의 상호작용이 있는 약물들의 병용에 주의해 야 한다는 사실을 알게 되었다.
값 역시 반복수(iteration)가 증가함에 따라 1에 가까운 값에 수렴하고 있었기 때문에 모든 모수들의 수렴에 큰 문제가 없음을 확인할 수 있었다. 또한, 정규 사전분포와 라플라스 사전분포의 결과가 크게 차이가 나지 않았기 때문에 본 모형은 사전분포에 크게 민감하지 않다는 결론을 내릴 수 있었다. 따라서 분석 결과로써 정규 사전분포의 경우만을 제시하려고 한다.
또한,tramadol과 SRIs의상호작용의 효과는 4.85로 tramadol과 SRIs를 병용할 경우 부작용 위험은 tramadol 단독 복용 시의 부작용 위험보다 약 9.6배(= 4.85 × 1.97) 더 높게 나타났다.
이런 SCCS 연구를 기반으로 최근에 사용량이 급격이 증가하고 있는 마약성 진통제인 tramadol이 항우울제나 향정신성 의약품인 SRIs나 BDZ와 동시에 사용되었을 때 어떤 상호작용을 일으키는지를 분석해보았다. 분석 결과 tramadol과 SRIs 사이에는 약물 상호작용이 존재하며, tramadol과 BDZ 사이에도 역시 약물 상호작용이 존재함을 확인할 수 있었다. Tramadol과 SRIs, BDZ를 병용할 경우 뇌전증, 신부전, 낙상, 고관절 골절 등의 부작용 위험이크게 증가함을 알 수 있었다.
또한 분석 방법으로 사용한 베이지안 조건부 포아송 모형에서 사전분포의 민감도를 고려하기 위해 가정한 두 가지 서로 다른 사전분포 (정규 사전분포, 라플라스 사전분포)는 추정치의 결과에서 큰 차이를 보여주지 않았다. 이러한 분석 결과를 통해 만성 통증 환자들은 여러 의료기관을 통해 의도치 않게 tramadol과 다빈도 병용약물들을 병용하게 되어 부작용 위험이 증가할 수 있고 특히 고령 환자의 경우는 부작용에 더 민감하기 때문에 약물의 상호작용이 있는 약물들의 병용에 주의해 야 한다는 사실을 알게 되었다.

후속연구

또한, 본 논문에서는 임상적으로 다소 짧은 기간의 데이터 (1년 치)를 사용하여 분석하였는데 이때 연구대상자를 추출할 때 부작용 발생력과 약물 복용력을 단 2개월 (1월과 2월)만 고려하여 그 효과를 충분히 제거하지 못했을 수도 있다. 따라서 분석 데이터의 기간을 확장하여 부작용 발생력과 약물 복용력 등을 더욱 보수적으로 반영할 필요가 있을 것이다. 여기에 나이 또는 기타 다른 약물의 사용을 공변량으로 사용한다면 모형의 의미가 더욱 풍부해질 수 있을 것이다.
여기에 나이 또는 기타 다른 약물의 사용을 공변량으로 사용한다면 모형의 의미가 더욱 풍부해질 수 있을 것이다. 또한, 부작용의 발생이 자주 일어나는 것은 아니므로 발생 여부를 반응변수로 하여 로지스틱 회귀모형을 시행하여 포아송 모형의 결과와 비교해보는 것도 의미있는 추가 분석이 될 것이다. 마지막으로약물의 종류를 여러 개로 하는 multi-drug exposures 모형에 여러 개의 다른 부작용의 종류를 고려하는multi-drug/multi-event 모형으로 일반화하는 것 또한 향후 연구과제가 될 수 있을 것이다.
또한, 부작용의 발생이 자주 일어나는 것은 아니므로 발생 여부를 반응변수로 하여 로지스틱 회귀모형을 시행하여 포아송 모형의 결과와 비교해보는 것도 의미있는 추가 분석이 될 것이다. 마지막으로약물의 종류를 여러 개로 하는 multi-drug exposures 모형에 여러 개의 다른 부작용의 종류를 고려하는multi-drug/multi-event 모형으로 일반화하는 것 또한 향후 연구과제가 될 수 있을 것이다.
여기에 나이 또는 기타 다른 약물의 사용을 공변량으로 사용한다면 모형의 의미가 더욱 풍부해질 수 있을 것이다.
이러한 단점을 보완하기 위해 부작용들 사이의 연관성을 고려한 SCCS모형 (Farrington과 Hocine, 2010; Farrington 등, 2011; Simpson, 2012)을 본 데이터에 적용해 보는 것은 좋은 후속 연구가 될 수 있을 것이다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	Tramadol의 부작용은 무엇인가?	하지만, tramadol의 사용량이급증함에 따라 그에 따른 부작용의 발생 위험 또한 증가하고 있는 추세이다. Tramadol의 흔한 부작용으로는 메스꺼움, 현기증, 소화 불량, 복통, 구토, 졸음 및 두통이 있고, 중대한 부작용으로 중독 및 경련, 발작, 세로토닌 증후군과 자살 위험, 의존성, 습관성, 내성의 우려가 있는 것으로 보고되고 있다. (Scheck, 2016).
	자기-대조 환자군 연구는 무엇인가?	자기-대조 환자군(self-controlled case series; SCCS) 연구는 별도의 대조군 없이 환자의 비노출기간을 대조기간으로 설정하여 노출기간에 대한 상대적인 발생 위험도를 측정하는 역학 연구의 한 방법이다. 이 방법은 대조군을 선정할 때 발생하는 편의를 최소화할 수 있는 장점이 있어서 약물 복용 후 이상반응 발생 위험도를 측정하기 위한 방법으로 전통적으로 많이 사용되어왔다.
	SCCS 연구의 장점은?	SCCS 연구는 별도의 대조군 없이 각 환자의 처리에 대한 비노출기간을 대조기간으로 설정하여 노출기간에 대한 상대적인 발생 위험도를 측정하는 연구형태이다. 개인 간 비교가 이루어지는 기존의 역학연구와는 달리 개인 내 비교이기 때문에, 대조군 설정이 어려운 경우 대안이 될 수 있으며, 대조군 선정 시 발생하는 편의를 최소화할 수 있는 장점이 있다. SCCS 연구는 코호트 연구를 기반으로 하며, 사건의 발생 전후가 모두 분석에 포함되는 전향연구이자 후향연구의 성격을 지닌다.

참고문헌 (17)

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Spoelhof, B., Farrokh, S., and Rivera-Lara, L. (2017). Drug interactions in neurocritical care, Neurocritical Care, 27, 287-296.

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Whitaker, H.J., Farrington, C.P., Spiessens, B., and Musonda, P. (2006). Tutorial in biostatistics: The self-controlled case series method. Statistics in Medicine, 25, 1768-1798.

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표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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